1 拼音
xīn yào yòng fǔ liào fēi lín chuáng ān quán xìng píng jià zhǐ dǎo yuán zé
《新藥用輔料非臨牀安全性評價指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。
2 一、概述
本指導原則爲支持新藥用輔料能夠作爲藥品或生物製品組分使用需要提供安全性數據提供指南。本指導原則不具有法律強制性，而是闡述了國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）當前對新藥用輔料開發的一些考慮，但文中引用的特定條例或者法規要求除外。
在本指導原則中，“新藥用輔料”是指擬添加到治療用或診斷用藥物中的任何無活性成分，需要注意的是：1）儘管它們可能會改善藥物輸送，如增強藥用成分的吸收或者控制釋放，但在擬定使用劑量下預期不會產生藥理作用；2）根據現有的安全性數據，尚不能充分評估用擬定的劑量水平、暴露持續時間或者給藥方式使用時對人體的風險。輔料包括填充劑、增容劑、稀釋劑、潤溼劑、溶劑、乳化劑、防腐劑、矯味劑、吸收促進劑、緩釋基質和着色劑等。在本指導原則中，“輔料”也包括在藥品和生物製品中使用的大分子物質，如白蛋白，或者氨基酸和糖類等物質，但不包括工藝或者產品相關的雜質（例如降解產物、浸出液、殘留溶劑）或者外來污染物。
在藥物中使用輔料由來已久，伴隨藥品的產生而產生。歷史使用經驗表明，不是所有的輔料都是惰性物質，一些輔料具有潛在的毒性，一些已經用於已上市產品中的輔料也可能會對患者造成嚴重的毒性反應。
3 二、需要提供安全性數據的範圍
對擬用於藥物中的新輔料進行風險-獲益評估，建立這些物質可容許的安全限度非常重要，這個過程需要評價整個安全性數據庫，應高效、合理地進行輔料的安全性評價設計和考慮。1）申辦人可以在評估新藥或生物製品安全性的同時開展新輔料開發，可在安全性試驗中增加輔料給藥組，以提高輔料的開發效率。2）一些輔料現有的人體安全性數據可以替代某些非臨牀安全性數據，而對於以往已經有與擬定用途的暴露環境相關人用資料的輔料，也可不需要進行完整組合的毒理學評價，如將會考慮曾用於以前獲得批准產品的情況，或者作爲食品添加劑使用的情況（GRAS，Generally recognized as safe）。3）在某些情況下（例如相似的給藥途徑、暴露水平、患者羣體和暴露持續時間），以往的使用經驗可以充分提示一種輔料的合理性。然而，有必要將與該輔料相關的安全性數據更新完善至符合當前的標準（例如提交附加的遺傳毒性數據）。4）需要注意的是，一種輔料收錄於藥典等相關文件中，並不意味着這種物質可以安全地使用。5）如果確定現有的數據不能完全支持預期的使用，則應提供附加的安全性數據。6）對於被大量吸收或者生物轉化的輔料，可能需要提供藥代動力學研究數據。7）有些情況下，也可能需要進行藥物-輔料相互作用研究。8）新輔料的預期使用（如用於兒科患者）可能會影響對毒理學數據的要求，也要引起注意。
每一種輔料都有其獨特性，對於輔料的特定組合和擬定用途，一些科學合理的理由可以支持免除本指導原則中列出的某些非臨牀研究項目。比如，對於用於挽救生命藥物的輔料的安全性評價可以簡化（相對於用於低死亡率適應症藥物中輔料的評價），或者在獲得批准後再完成。再如，對於一種新的大分子聚合物輔料，與先前評價過的輔料的差異僅在於分子量（鏈長度），二者在物理狀態、藥代動力學和未反應的單體水平以及其他雜質方面具有充分的相似性，則可以用簡化的方式提供較少的安全性評價數據。對於這樣的輔料，按個案具體問題具體分析的原則進行。
4 三、支持新藥用輔料上市所需的安全性研究策略
對於新藥用輔料進行非臨牀安全性評價，與藥物的非臨牀安全性評價的考慮點相似，如藥物的擬用療程、人體安全擔憂因素等，且非臨牀安全性評價的試驗週期、檢測指標等也類似；但是，鑑於通常藥用輔料的用量相對藥物活性成分本身大，並且用藥途徑廣泛等原因，對非臨牀安全性評價的要求可能會比藥物更爲嚴格，如：遺傳毒性、安全藥理學試驗、局部用藥安全性等。因此，本策略中對於非臨牀安全性評價說明方式不同於以往的藥物非臨牀安全性研究技術指導原則，在說明上採取了具體問題具體分析的策略，以利於本指導原則的使用。以下是針對未獲得人體充分暴露資料的輔料進行安全性評價時的研究策略，建議所有的關鍵性安全性試驗按照現行技術要求和GLP來進行。
4.1 （一） 安全藥理學
建議所有的新藥用輔料採用標準試驗組合（參見SFDA《化學藥物一般藥理學研究技術指導原則》）評估藥理學作用。這些試驗可以結合毒理學研究完成，或作爲獨立的安全藥理學試驗來進行。應在輔料安全性評價的早期獲得這些數據，因爲如果發現輔料具有藥理學活性，則該信息會影響隨後的開發。
4.2 （二） 擬短期使用的輔料
對用於擬定每個治療階段的臨牀使用天數限定爲少於或等於14天且用藥頻率較低的藥物中的新輔料，建議至少進行以下的非臨牀安全性評價：
l 在一種齧齒類和一種非齧齒類動物中、以臨牀擬用途徑進行急性毒性試驗（參見SFDA《化學藥物急性毒性試驗技術指導原則》），但不一定需要測定輔料的LD50。在某些情況下，可以從新輔料的安全性評價中省略急性毒性試驗。比如，如果進行了重複給藥毒性試驗，其中高劑量是限定劑量（即2g/kg或者飲食的2%），並且在該劑量下毒性很小或未觀察到毒性，則可以認爲已經充分評估了其急性毒性。
l 按照臨牀相關的給藥途徑，以與非臨牀安全性評價中相同的動物種屬來研究輔料的吸收、分佈、代謝和排泄（參見SFDA《化學藥物非臨牀藥代動力學研究技術指導原則》）。
· 按照SFDA《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》中所討論的標準試驗組合來評價輔料的遺傳毒性。
· 按照臨牀擬用途徑，以一種齧齒類和一種非齧齒類動物，進行1個月的重複給藥毒性試驗（參見SFDA《化藥藥物長期毒性研究技術指導原則》）。試驗中應包括全面的臨牀病理學、組織病理學和毒代動力學分析。
· 按照SFDA《藥物生殖毒性研究技術指導原則》中所討論的方法來評價輔料的生殖毒性，包括：
4.3 （三） 擬中期使用的輔料
對於擬定每個治療階段的臨牀使用時間超過2周但是少於或者等於3個月的藥物的新輔料，建議至少進行以下非臨牀安全性評價：
l 本指導原則三部分（一）和（二）中除1個月毒性試驗以外的所有試驗。注意：如果在短期研究中觀察到毒性或者明顯的生物學活性，則1個月毒性試驗對確定3個月試驗的劑量是有用的。
l 在一種齧齒類和一種非齧齒類動物中、以適當的給藥途徑進行3個月的重複給藥毒性試驗。試驗中應包括全面的臨牀病理學、組織病理學和毒代動力學分析。
l 根據已經完成的試驗中發現的問題，可能需要進行附加研究（如涉及腸胃外給藥的試驗）。
4.4 （四） 擬長期使用的輔料
對於擬定臨牀使用時間超過3個月（爲單一治療階段，或者治療慢性或複發性疾病的多療程治療）的藥物中新輔料，建議至少進行以下非臨牀安全性評價：
· 本指導原則第三部分（一）、（二）和（三）的所有研究。注意，1個月和3個月毒性試驗不是必需的，但是可以提供有用的劑量選擇數據。
· 在一種齧齒類動物中，以合適的給藥途徑進行6個月重複給藥毒性試驗。重要的是，試驗中包括全面的臨牀病理學、組織病理學和毒代動力學分析。建議對於低毒性輔料的試驗採用限定劑量作爲最大劑量。
· 在非齧齒類哺乳動物中，以合適的途徑進行長期毒性試驗非常重要。如果在亞慢性試驗中未觀察到毒性和藥理作用，則需要進行6個月試驗。如果在更短時間的試驗中或者在齧齒類動物中檢測到毒性，則在非齧齒動物中進行9-12個月的長期試驗。
· 可以採用下面的一種方法來評價潛在的致癌 [見人用藥物註冊技術要求國際協調會（以下簡稱ICH）《S1A藥物致癌試驗必要性的指導原則》， SFDA藥物致癌試驗必要性的技術指導原則]：
1.在兩種合適的動物種屬中以相關的給藥途徑進行2年的致癌性試驗。
2.在一種齧齒類動物中進行一項2年致癌性試驗，加上在另外一種齧齒類中進行一項替代試驗。
3.在交不需要致癌性試驗數據合理性的文件。比如，基於陰性的遺傳毒性數據（參見SFDA《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》推薦的試驗）、有限的全身暴露、非臨牀的和臨牀的藥代動力學數據證明無累積、最大可行劑量（MFD）下進行的長期毒性試驗獲得陰性的組織病理學數據（不存在癌前病變和其他毒理作用）以及對相同類型其他輔料的認識等，認爲不進行致癌性試驗是合理的。關於本方法適用性的確定，將採用證據權重法，在具體問題具體分析的基礎上做出。在其他情況下，有效的細胞轉化試驗，或大鼠2年致癌性試驗或一種轉基因動物試驗結果都是陰性的，則可以充分的支持證據權重評價，來說明輔料潛在的致癌性。
4.5 （五） 用於肺部、注射或局部用藥的輔料
對擬用於注射、局部（經皮、鼻腔、口腔給藥，眼科、直腸或陰道用藥）或肺部給藥的藥物中的新輔料，建議安全性評價至少包括以下方面（參見SFDA《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》）：
· 可通過適當的給藥途徑進行第三部分（一）、（二）、（三）和（四）所述的所有研究。如果在輔料評價時可以獲得擬上市藥物處方的信息，最好使用擬上市藥品進行評價。
· 致敏試驗（如豚鼠最大化試驗或者鼠局部淋巴結試驗）。更多的信息可參考ICH指導原則S8人用藥物免疫毒性研究或FDACDER行業指南新藥的免疫毒性評價。
· 對於擬注射使用的輔料，應進行以下考慮：
1.在靜脈給藥（推注和/或靜注）擬用濃度下進行體外溶血試驗，以確定其溶血性。
2.在輔料肌肉注射或皮下注射給藥的擬定濃度下測定得到的肌酐激酶的血漿濃度，可以提供潛在肌肉損傷的信息。
擬局部使用的輔料，如果在最大暴露量下進行的臨牀藥代動力學試驗提示，患者將會有輔料或其代謝產物的全身暴露，尤其是如果在通過臨牀用藥途徑進行的非臨牀研究中觀察到有限的全身暴露，可能需要來自臨牀擬用途徑以及口服或者腸胃外途徑給藥的毒理學研究的支持。
4.6 （六） 光毒性研究
5 參考文獻
FDA. Guidance forindustry: Nonclinical studies for the safety evaluation of pharmaceuticalexcipients. 2005
6 起草說明
1.參考指導原則爲US FDA的指導原則，爲了適應中國實際，將該指導原則中僅針對美國法規的相關內容部分刪除。
2.某項安全性研究需要參考的相關指導原則，如果SFDA已經發布，則將US FDA指導原則原文中的ICH或FDA相關指導原則修改爲SFDA已經發布的指導原則。
3.由於US FDA的OTC的監管與我國差別較大，因此將US FDA指導原則原文中有關OTC藥物的相關表述刪除。
4.在“支持新藥用輔料上市所需的安全性評價策略”中，增加了一些通用考慮，以利於指導原則的理解和使用。
5.在3.5.3之（3）中說明可進行與局部耐受性相關的蛋白質結合性評價，但經過與FDA相關人員溝通後，目前仍不瞭解該項研究的具體意義和實施方案。爲慎重起見，該項目予以保留，有待進一步探討。
6.研究者應根據擬用輔料的創新程度、現有人用經驗、給藥途徑的改變等，判斷是否應對新輔料提供安全性研究資料。SFDA有關輔料的分類管理規定尚未出臺，本指導原則中未對輔料分類進行敘述，比如創新性輔料、改變給藥途徑的輔料、國外已上市輔料、有食品添加劑使用經驗的輔料等。