1 拼音
yǐ shàng shì zhōng yào biàn gèng yán jiū jì shù zhǐ dǎo yuán zé （yī ）
《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》由國家食品藥品監督管理局於2011年11月16日國食藥監注[2011]472號發佈。
2 一、概述
本指導原則主要用於指導申請人開展已上市中藥製劑在生產、質量控制、使用等方面的變更研究。申請人應當根據其變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，進行相應的技術研究工作，在完成相關工作後，向藥品監督管理部門提出補充申請。需要進行臨牀試驗研究的變更申請，其臨牀試驗研究應經過批准後實施。
本指導原則目前主要涉及以下項目：變更藥品規格或包裝規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產場地等。對於其他變更，應根據其具體情況，按照本指導原則的基本原則進行相應工作。
本指導原則根據變更對藥用物質基礎或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分爲三類：I類變更屬於微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變；Ⅱ類變更屬於中度變更，其變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬於重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請人便於確定變更研究的內容，有效地開展變更研究，進行評估和申報。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據具體情況及其研究結果確定類別。
由於變更情況的複雜性，申請人作爲變更研究的責任主體，需根據本指導原則的基本要求，以及藥品註冊管理的相關規定，根據產品的特性開展研究驗證工作。本指導原則僅從技術評價角度闡述對已上市中藥進行變更時應考慮進行的相關研究驗證工作。本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見相應的指導原則。申請人可根據品種的具體特點和基礎研究情況，採用其他適宜的方法，但應對採用的方法及其可靠性進行說明。
3 二、基本原則及要求
（一）“必要、科學、合理”原則
已上市中藥變更應體現變更的必要性、科學性、合理性。變更的提出與研究是基於對擬變更藥品的瞭解，是以既往藥品註冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累爲基礎的。註冊階段及其前期的研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市後的變更研究越有幫助。因此，變更申請的研究結果應是基於對擬變更產品的瞭解，並與變更內容相比較而作出的科學合理判斷。由於變更研究工作的主體是申請人，申請人對其產品的研發和生產、產品的性質等有着全面和準確的瞭解，對變更的原因、程度、必要性應當明確，並對變更前後產品質量、穩定性、生物學性質等方面進行全面的研究，對研究結果進行全面的分析，針對變更對藥品安全性、有效性及其質量可控性的影響進行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學性和合理性。
（二）“安全、有效及質量可控”原則
已上市中藥變更應保證其安全、有效及質量可控。申請人需要通過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質量可控性的影響，具體研究工作宜根據變更的具體情況確定。
如果質量標準對於藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，應開展質量及質量標準研究工作，提高質量標準對藥品質量的可控性。
對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風險，任一環節的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質量控制產生不良影響，應加強系統研究和評估。
（三）研究用樣品要求
已上市中藥變更的研究驗證應採用中試以上規模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應採用生產規模樣品。變更前後藥品質量比較研究，一般採用變更前3批生產規模樣品和變更後3批樣品進行。變更後樣品穩定性試驗，一般採用3批樣品進行3～6個月加速實驗和長期穩定性考察，並與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。
（四）關聯變更的要求
變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。爲了敘述的方便，本指導原則將一項變更伴隨或引發的其他變更稱之爲關聯變更。
對於關聯變更，研究工作應按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路綜合考慮，並進行相關研究。由於這些變更對藥品質量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。
對於處方中含有毒性藥材製劑的變更，應關注變更對藥品安全性的影響，尤其應關注以下幾類製劑變更的安全性，開展相關研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的製劑；（2）含有現代研究發現有嚴重毒性的藥材的製劑；（3）含有分類爲有毒藥材，且爲兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的製劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治爲妊娠期和哺乳期婦女用藥的製劑。大毒藥材是指國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公佈的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標註爲大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標註爲有毒的藥材。各省（區、市）標準中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標準爲依據。
4 三、變更藥品規格或包裝規格
規格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規格除上述不同劑型藥品規格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規格的變更。涉及輔料變更的應參照輔料變更的相關要求進行。
變更規格應有科學、合理、必要的依據，應遵循方便臨牀用藥的原則，其規格需根據藥品用法用量合理確定，一般應在其臨牀使用的用法用量範圍內。研究工作需關注變更後藥品規格與原規格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。
（一）I 類變更
此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規格等。
研究工作主要依據變更後規格與原規格藥品製劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進行。宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更規格後藥品與原規格藥品進行比較性研究。
一般需要提供以下資料：
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
2.如有必要，提供變更前後質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
4.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩定性的因素，應提供穩定性研究資料。
（二）Ⅲ類變更
此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，對於緩釋/控釋製劑，應提供藥代動力學研究資料，並根據研究情況進行臨牀試驗研究。此類藥品規格變更需要進行較全面的研究工作：
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
2.必要時，提供製劑處方研究資料。
3.變更前後質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
6.必要時，提供相關的藥理毒理研究資料。
7.Ⅱ、Ⅲ期臨牀試驗或生物等效性研究比較資料。
5 四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料
變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。
此類變更應結合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，製劑的特性等進行相應的研究工作，重點考察以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否會影響製劑藥物溶出或釋放行爲，或爲影響製劑體內藥物吸收速度和程度的關鍵性輔料。第二，製劑的特性。對於不同特性製劑，輔料變更可能對藥品質量、療效和安全性造成不同的影響。
對於使用新輔料的，應按新輔料相關要求提供研究資料，並按照Ⅲ類變更要求。
（一）Ⅰ類變更
此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料來源、型號或級別；普通製劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加製劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更着色劑、芳香劑、矯味劑的種類；採用增加揮發性成分穩定性的包合材料，如β-環糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米澱粉替代小麥澱粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用於完整皮膚的外用製劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬於此類範疇。
此類變更一般應符合以下要求：不屬於緩控釋等特殊製劑；變更的輔料爲常用輔料，具有法定標準，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應符合各輔料允許使用範圍，應儘量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號或級別，其質量控制要求不應低於原質量控制要求。
此類變更情況較爲複雜，無論何種變更，如果對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，應按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求。
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
3.製劑處方研究資料。
4.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料。
5.變更前後質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
（二）Ⅱ類變更
此類變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用於完整皮膚的外用製劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用於破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用製劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述Ⅰ類變更相關工作外，應進行以下研究工作：
1.根據需要，提供藥理毒理試驗資料。外用製劑需要提供製劑非臨牀安全性研究資料。
2.臨牀試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨牀試驗研究進行病例數不少於100對的臨牀試驗，用於多個病證的，每一個主要病證病例數不少於60對。
（三）Ⅲ類變更
此類變更對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如緩釋/控釋製劑中緩釋材料種類或用量變更；外用製劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用於破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用製劑中滲透促進劑種類或用量的改變等。對於緩釋/控釋製劑，應提供藥代動力學研究資料，並根據其結果，進行臨牀試驗研究。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學、生物學等系列研究工作證明變更對藥品質量不會產生負面影響。除上述Ⅰ類變更相關工作外，一般還應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
1.相關的藥理毒理試驗研究資料。外用製劑需要提供製劑非臨牀安全性研究資料。
2.Ⅱ、Ⅲ期臨牀試驗或生物等效性研究比較資料。
6 五、變更生產工藝
變更生產工藝包括變更生產工藝路線、方法、參數等，及由於變更關鍵生產設備所引起的以上變更。
生產工藝的變更可能涉及中藥生產中前處理、提取、分離純化、濃縮、乾燥或製劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環節，也可能涉及多個環節，應注意對相關的變更進行相應研究。
生產工藝發生變更後，應說明具體的變更情況（包括完整的生產工藝及過程控制情況），通過分析產品特性，如處方組成、適應症、臨牀使用等情況，既往藥品註冊階段以及實際生產過程中的研究和積累的數據，全面分析和評估變更對藥用物質基礎、質量及穩定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，並按照本指導原則中要求較高的變更類別進行相關工作。無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。
生產設備的變更，主要通過設備變更前後的比較，評估設備變更是否導致生產工藝路線、方法或參數等的變更，是否會導致藥物物質基礎的變化或影響藥物的吸收、利用。
由於中藥成分的複雜性，以及生產過程中影響因素衆多，如影響中藥材提取過程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響（這種影響一定條件下還很大），使得變更對藥物的影響難以通過分析闡明，難以判斷其相關研究工作應按哪類變更進行，從保證藥物穩定均一、安全有效出發，在變更提取溶劑用量等工藝參數時，一般應按照Ⅲ類變更進行研究。若提供充分的研究數據證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進行。
（一）I 類變更
此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮乾燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更爲特殊的濃縮乾燥方法，如微波乾燥等方法，不屬於此類變更。
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
2.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料，包括變更所涉及的生產工序質量控制指標的比較研究資料；擬變更工藝樣品（3批）與原生產工藝樣品（10批）質量標準中質量控制指標的比較研究，以及其他指標成分含量等的比較研究資料。
3.涉及質量標準改變的，提供變更前後質量標準及其相關研究資料。
（二）Ⅱ類變更
此類變更對其藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數及工藝方法的改變，如變更含揮發性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應進行對比研究，如藥用物質變化不大，屬於Ⅱ類變更。
此類變更可根據變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前後產品進行比較研究，一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
2.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料。
3.變更前後質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
6.臨牀試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨牀試驗研究進行病例數不少於100對的臨牀試驗，用於多個病證的，每一個主要病證病例數不少於60對。
（三）Ⅲ類變更
此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合併提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改爲澄清劑處理，減壓乾燥改爲微波乾燥等特殊乾燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數的改變等。
此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述Ⅱ類變更相關工作外，尚需根據需要進行相關的藥理毒理試驗研究，及Ⅱ、Ⅲ期臨牀試驗或生物等效性研究。
7 六、變更藥品有效期或貯藏條件
變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。
變更藥品有效期或貯藏條件一般屬於Ⅰ類變更。如果穩定性試驗方案與原產品上市註冊時不一致，質量控制項目和實驗方法發生改變，或者生產工藝或製劑處方發生變更等，需根據變更情況進行相應的研究工作。
這種變更是指產品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何變化，且穩定性試驗是按照產品上市註冊時批准的穩定性試驗方案進行的。對於因產品生產工藝或處方發生變更而延長藥品有效期不屬於此類變更的範圍；對於因質量標準中質量控制項目或方法發生變更，使藥品上市註冊時批准的穩定性試驗方案發生變化的有效期改變也不屬於此類變更的範圍。
這種變更不包括因生產中的意外事件或穩定性試驗中出現問題而要求縮短產品有效期或嚴格產品貯藏條件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴格藥品貯藏條件，可以更好地保證產品質量。
此類變更主要依據穩定性考察結果，一般需進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
8 七、變更藥品的包裝材料和容器
藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分爲直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、乾燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統中的附屬物，變更外包裝。此類變更一般屬於Ⅰ類變更。
變更藥品的包裝材料和容器應能對保證藥品質量和穩定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，並已獲得藥品包裝材料和容器註冊證的材料。
變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統的特性，以及包裝材料與藥品發生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器後，藥品可能仍符合質量標準的各項要求，但實際上對藥品內在質量可能產生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產工藝等所進行的研究驗證工作的側重點不完全一致。
研究工作需根據藥品包裝材料的適用範圍、包裝容器系統的特性、劑型的特點、藥品的給藥途徑等綜合進行。研究工作中重點關注變更前後產品的穩定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發生相互作用。對於以下（一）～（四）類情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發生相互作用的可能性不大，穩定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而（五）類情形一般可能對藥品產生較顯著的影響，穩定性研究中尚需關注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。
（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀
變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質量標準未發生改變或更嚴格。
此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。
（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器
這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。其他製劑變更不屬於此類變更的範疇。
此類變更應不降低產品的質量和穩定性，不改變原包裝系統的特性（例如原包裝系統具有防止兒童誤打開的作用）。
此類變更需要根據變更的具體情況，進行相應的研究驗證工作，需重點關注變更後包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。
由於此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產品的穩定性，研究驗證工作需注意對變更前後產品穩定性進行比較。
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
2.變更前後包裝材料的質量標準，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。變更前後包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。
此類變更包括在包裝瓶中增加乾燥劑，但不是由於原藥品包裝系統中產品穩定性存在問題所致。需注意所用的乾燥劑應和產品可以明顯區分，以避免誤服用，並在包裝標籤中明確註明。
此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更後產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性質不受影響。
此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用乾燥劑的組成。說明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發生變化。在包裝標籤中明確註明產品使用了乾燥劑。
（五）對藥品可能產生較顯著影響的變更
1.除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。
2.對於無菌製劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：從其他包裝系統變更爲預填充系統；從單劑量包裝變更爲多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發生改變。
4.包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統。
5.變更後包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批准的包裝材料，以及外用軟膏製劑已批准的聚合物材料，在眼用軟膏製劑中未曾使用過等。
1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。對於給藥系統裝置發生變更，需根據給藥裝置的特點進行相應的研究工作，證明變更前後給藥劑量準確性保持一致。
2.變更前後包裝材料的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中的使用情況。
4.穩定性研究資料，包括與原包裝藥品穩定性情況的比較。穩定性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，並有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。
9 八、參考文獻
1.《中藥註冊管理補充規定》，國食藥監注﹝2008﹞3號
2.《關於印發中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知》，國食藥監注﹝2008﹞287號
3.《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》，國食藥監注﹝2008﹞242號
10 九、著者
《已上市中藥變更研究技術指導原則》課題研究組