2 概述
血管活性腸肽瘤（VIPoma）是胰島D1細胞的良性或惡性腫瘤，由於D1細胞分泌大量血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide,VIP）而引起嚴重水瀉（Watery diarrhea）、低鉀血癥（Hypopotassemia）、胃酸缺乏（Achlorhydria）或胃酸過少（Hypochlorhydria），故又稱爲WDHA或WDHH綜合徵。此綜合徵由Verner和Morrison於1958年首先描述，因此還被命名爲Verner-Morrison綜合徵。血管活性腸肽（VIP）在1970年時首次從牛的小腸中被分離提純，隨後的研究證明VIP具有鬆弛小腸平滑肌、刺激小腸分泌和抑制胃酸分泌等多種生理功能；於是Barbezat和Grossman在1971年提出WDHA綜合徵的病因就是VIP；1973年Bloom證實了WDHA綜合徵病人的血漿和腫瘤組織中VIP水平升高。由於本病有霍亂樣嚴重水瀉，故又稱爲胰性霍亂或胰源性霍亂。本病在臨牀上罕見，即使在功能性內分泌腫瘤中也然。迄今國外資料已有200餘例，國內僅報道7例。發病年齡在10歲以下者佔11％，其餘均爲中年病人；其中腫瘤位於胰腺的病人的平均年齡爲40歲。少數病人（4％）可伴有多發性內分泌腫瘤Ⅰ型，個別病人有家族遺傳性。
3 診斷
分泌性腹瀉是本病最明顯的症狀，水瀉量大且持續時間長，尤其在禁食72小時以後腹瀉仍無緩解者，有診斷價值；其他包括體重下降、腹部痙攣、皮膚潮紅等。結合實驗室檢查、血清血管活性腸肽（VIP）測定、B超、CT、選擇性胰動脈造影和經皮肝穿刺門靜脈系置管取血法（PT-PC)等定位檢查不難做出診斷。在本病的定位診斷過程中，對兒童病人應注意有無神經節細胞瘤；同時對腎上腺也應特別警惕，防止漏診。
4 治療措施
1.手術治療
手術切除腫瘤是治療本病的首選方法，具體術式選擇遵循以下原則：
⑵如腫瘤位於胰尾部可將胰尾切除，或行體尾部切除術，多可治癒。
⑶如果在術前、術中檢查中都未發現腫瘤竈，可行盲目性胰次全切除術，因爲本病有75%的腫瘤位於胰腺體、尾部。
⑷術中應仔細探查腎上腺和自膈肌至膀胱的交感神經分佈區，瞭解是否存在神經節細胞瘤。神經節細胞瘤的手術效果較好。
⑸對轉移性腫瘤亦應爭取行根治性切除術，但即使行腫瘤減容手術，也能緩解本病的臨牀症狀。Nagorney曾報道對複發性VIPoma行再次手術切除，使病情得到持續的緩解。
⑹如爲廣泛的胰腺非B細胞增生，可先行胰尾部分切除，如果術後症狀改善，可再次手術行全胰切除術，有80%的病人可治癒。
2.藥物治療
(1)藥物治療對於手術前穩定病情、糾正代謝紊亂，和已沒有手術指徵的晚期病人都很重要。首先應大量補液，糾正脫水、電解質紊亂和酸鹼平衡失調。口服葡萄糖和電解質溶液較靜脈輸液更佳，因爲前者可以促進空腸吸收水和電解質，減少糞便中體液的丟失。
(2)控制腹瀉可用強的松片，劑量爲每天60～80mg；消炎痛作爲前列腺素抑制劑，可減少腹瀉量，劑量爲每次口服25mg，每8小時1次；碳酸鋰300mg，每天2次，也可降低腹瀉量，但不降低VIP水平，其機理是抑制了環磷酸腺苷（cAMP）。
(3)治療本病最有效的藥物是奧曲肽（Octreotide acetate），該藥能降低循環血液中VIP水平，減少腹瀉量，糾正電解質和酸鹼平衡紊亂和由VIP引起的高鈣血癥，據報道其有效率爲70%；它也能抑制腫瘤分泌其他多肽類物質，這些多肽可以引起一些臨牀症狀。Octreotide acetate對於晚期VIPoma病人也是首選藥物。但是，有些病人對藥物治療並不奏效。
（三）化學療法
化療對轉移性腫瘤的治療是有效的，還可能控制對藥物治療未能奏效的病人的症狀。應用鏈脲黴素（Streptozotocin），劑量爲20～30mg/kg體徵，靜脈推注，每週1次，可連用8～10次；也可直接注入腹腔動脈，劑量爲5～10mg/kg體重。據報道其有效率爲50%，並且還能使腫瘤縮小。如果加用5-Fu，可增強鏈脲黴素的療效。腹腔動脈內注藥法具有減小劑量、增強療效、減輕腎毒性反應等多方面作用。
5 病理改變
血管活性腸肽瘤絕大多數爲單個、孤立性的腫瘤，瘤體大小差異較大，直徑爲1.5～10cm不等。腫瘤位於胰腺者佔84%，其餘爲神經節細胞瘤、神經母細胞瘤和神經節母細胞瘤等；這些腫瘤沿自主神經幹分佈，也有位於腎上腺者，它們都具有VIPoma的特點，並能分泌VIP。
位於胰腺的血管活性腸肽瘤中，80%系單發腫瘤，20%爲多中心性腫瘤。75%分佈在胰體、尾部，25%分佈在胰頭。有50%的胰源性VIPoma爲惡性腫瘤，其中半數病人在作出診斷時已轉移至肝臟或周圍淋巴結中，也有的可轉移至肺、胃或縱隔。大多數神經源性VIPoma爲良性，惡性者僅佔10%。胰島細胞增生也是VIPoma綜合徵的原因之一，此時並無腫瘤存在。
6 臨牀表現
1.腹瀉
本病最突出的症狀就是大量的分泌性腹瀉，有70%的病人每天的腹瀉量在3L以上，糞便稀薄如水樣，外觀如茶色。腹瀉常呈突發性、暴發性發作，但在重症病人可呈持續性腹瀉。VIPoma病人在禁食48～72小時後，腹瀉仍然持續發生，故禁食72小時可供與其他原因引起的腹瀉進行鑑別。詳見表1。
表1 VIPoma的臨牀表現*
*Mozell E,et,al.Curr Probl surg,1990,27(6):309
由於長期持續的嚴重腹瀉，可伴有大量電解質的丟失，病人不同程度地存在脫水、循環血容量下降、豬八戒鉀、低氯血癥、代謝性酸中毒等水、電解質和酸鹼平衡的紊亂；嚴重病人甚至可進一步導致心律紊亂、低鉀性腎病或腎功能衰竭等併發症，乃至死亡。
有3/4的病人胃液酸度降低，甚至無胃酸。其發生機理是，血管活性腸肽能抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，從而使胃酸降低，其中部分病人可導致無胃酸。對病人行胃粘膜活檢，發現壁細胞數量正常，進一步表明胃酸減少與壁細胞本身的變化無關。
4.低磷血癥和高鈣血鈣
有約60%的病人會出現低磷血癥，50%的病人有高鈣血癥。
出現鈣、磷代謝障礙的機理尚未完全闡明，由於在腫瘤切除後高血鈣、低血磷都可恢復正常，推測與胰島腫瘤本身分泌甲狀旁腺樣激素增多有關。
約50%的病人有葡萄糖耐量減低，而出現血糖增高者則略少些，約爲18%。其原因爲血管活性腸肽的分子結構與胰高血糖素很相似，因此可能發生胰高血糖素樣效應；亦可能爲低血鉀對胰島功能影響的結果。在切除腫瘤之後葡萄糖耐量也可恢復正常。
6.其他
約62%的VIPome病人可有腹部痙攣；20%的病人會出現陣發性皮膚潮紅，常發生在顏面部或胸部；Bloom報道4%的病人發生腎結石，其機理仍不清楚。
本病從症狀開始出現到確診的時間平均需要3年（2個月至4年），也有報道長達15年才最後確診的。雖然在作出診斷時，惡性VIPoma常常已發生轉移，但因此致死者並不多見；死亡病人往往是由於嚴重腹瀉引起水、電解質紊亂，最後導致心律失常或腎功能衰竭。
8 輔助檢查
1.實驗室檢查
脫水、低血鉀、低血氯、代謝性酸中毒、低胃酸、高血鈣、低血鎂和葡萄糖耐量減低等。
正常人空腹血清VIP在0～170pg/ml，平均62±22pg/ml；VIPoma病人血清VIP均顯著升高，平均爲956±285pg/ml，亦有高達2400pg/ml者。
3.定位診斷
由於VIPoma本身爲罕見疾病，故系統研究本病定位診斷方法的資料較少見。
⑴B超和CT：可以顯示腫瘤的部位、大小和數目，瞭解有無肝臟或周圍淋巴結轉移，故常作爲首選的定位檢查手術。
⑵選擇性胰動脈造影：可以增加定位檢查的準確性和診斷率，但也可有假陰性或假陽性，也難以區分胰島腫瘤的具體類型。
9 鑑別診斷
1.嚴重水瀉應與其他多種原因引起的腹瀉進行鑑別，主要的有：①感染性腹瀉，由細菌感染引起的腹瀉比血管活性腸肽瘤病人的分泌性腹瀉起病更急，大便鏡檢或培養可發現致病性細菌，而VIPoma病人的大便中無致病菌。②霍亂或副霍亂，霍亂起病較急，如未經治療常急劇惡化，糞便培養有霍亂或副霍亂弧菌；而血管活性腸肽瘤病人則病程可長達數月、數年，糞便培養無上述細菌。③滲透性腹瀉，這類腹瀉可由食物吸收障礙或腸道滲透壓負荷過大，如乳糖吸收不良等原因引起，與血管活性腸肽瘤的鑑別可通過禁食試驗來進行。在禁食48～72小時後，滲透性腹瀉者症狀消失；而分泌性腹瀉則持續存在。④其他功能性內分泌腫瘤也可有腹瀉，但都有各自獨特的臨牀表現可資特別。
2.血管活性腸肽瘤與胃泌素瘤的鑑別：胃泌素瘤病人的胃酸增高、潰瘍素質、糞便中含鉀量少等，可與血管活性腸肽瘤區別；而且胃泌素瘤病人經胃腸減壓後常常能消除腹瀉，而血管活性腸肽瘤病人雖經胃腸減壓，腹瀉仍無變化。
3.血管活性腸肽瘤與生長抑素瘤（Somatostatinoma）的鑑別：後者腹瀉的主要是脂肪痢，與前者的水樣腹瀉明顯不同。
4.血管活性腸肽瘤與類癌（Carcinoid）的鑑別：類癌病人也有腹瀉、皮膚潮紅等症狀，但其血液中5-羥色胺、緩激肽水平升高，尿中5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量增加，可供與血管活性腸肽病人鑑別。