版本：國家藥品監督管理局2002年公佈的第六批化學藥品說明書辛伐他汀分散片說明書由國家藥品監督管理局於2002年07月12日藥監注函[2002]168號《關於公佈第六批化學藥品說明書目錄的通知》發佈。國家藥品監督管理局公佈的說明書是規範修訂後的建議參考樣稿，企業如有疑異，可提出修改意見。〔適應症〕應與原批准的內容一致；〔不良反應〕、〔藥物相互作用〕等項內容，企業提供的說明書不能比樣稿所列的少。對於說明書樣稿中的空項或未列全的項目，應要求企業根據實際情況填寫，如商品名、規格等。
辛伐他汀分散片說明書
【藥品名稱】
曾用名：
商品名：
英文名：Simvastatin Dispersible Tablets
漢語拼音：Xinfatating Fensan Pian
本品主要成分是辛伐他汀，其化 學 名爲{1S-[1а,3а,7β,8β(2S*,4S*)8аβ]}-1,2,3,7,8а-六氫-3,7-二甲基-8-[2- (四氫-4-羥基-6-氧合-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2,2-二甲基丁酸酯。
其結構式爲：
分子式：C25H38O5
分子量：418.57
【性狀】
本品爲白色至類白色片。
【藥理作用】
藥理作用：
本品爲3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，抑制內源性膽固醇的合成，爲降血脂藥。
辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由極低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通過與LDL受體結合代謝。辛伐他汀降低LDL作用的機制在於降低VLDL膽固醇濃度和LDL受體的誘導作用，從而導致LDL-C的產生減少和/或分解代謝增加。載脂蛋白B（Apo B）在辛伐他汀治療期間也有下降。因爲每個LDL微粒包含一分子Apo B，而且在主要以LDL-C升高的病人（不伴隨VLDL升高）體內僅發現很少的Apo B，均提示辛伐他汀不僅通過降低LDL而降低膽固醇，而且減少外周的LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG），並升高HDL-C。辛伐他汀對於脂蛋白、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確。
毒理研究：
遺傳毒性：微生物致突變實驗（Ames），體外大鼠肝細胞鹼洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內小鼠骨髓細胞染色體突變分析實驗，均未發現致突變作用。
生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均達到人暴露體表面積（mg/ m2）的3倍。在另一個結構相關的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發現大鼠和小鼠的骨骼畸形。
給予辛伐他汀25mg/kg（以病人劑量的AUC計，爲人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨後的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發育的完整週期，包括附睾發育成熟）的生育力實驗中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睾丸的改變。180mg/kg/天時（這一劑量以體表面積計，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10mg/kg/天（以AUC計約爲人類暴露劑量80mg/天的2倍），可見與藥物相關的睾丸萎縮、精子產生減少、精母細胞變性和巨細胞形成。尚不明確以上發現的臨牀意義。
致癌性：
小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時間爲72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高於人類口服80mg/kg/天平均血藥濃度的約1、4和8倍（以AUC作爲總抑制活性）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發生率顯著升高，雄性組最高發生率爲90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺（齧齒類動物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。
小鼠給予劑量達25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用（通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高於人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。
大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發生率有統計學意義地顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。
大鼠連續兩年，劑量爲50和100mg/kg/天的致癌性研究，發現肝細胞腺瘤和癌（在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個劑量組中甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現甲狀腺腫瘤發生率增高。其血藥濃度（AUC）相當於人類每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。
【藥代動力學】
辛伐他汀口服後對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高於其他非靶性組織，辛伐他汀的大部分經肝組織吸收，主要作用在肝臟發揮，隨後從膽汁中排泄。只有低於5%口服劑量活性結構的辛伐他汀在外圍中發現，而其中95%可與血漿蛋白結合。
【適應症】
1．高膽固醇血癥
飲食療法及其他非藥物治療效果欠佳時，可應用辛伐他汀降低原發性高膽固醇血癥患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。辛伐他汀同時可升高高密度脂蛋白膽固醇並因此降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇以及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。
在合併患高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的病人，且高膽固醇血癥爲主要異常時，降低升高的膽固醇水平。
1）少死亡的危險性；
3）少心肌血管再通手術（冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術）；
【用法用量】
接受本品的病人治療以前應接受標準膽固醇飲食並在治療過程中繼續標準膽固醇飲食。
1．高膽固醇血癥：一般始服劑量爲每天10mg，晚間頓服。對於膽固醇水平輕至中度升高的患者，始服劑量爲每天5mg，若需調整劑量則應間隔四周以上，最大劑量爲每天40mg，晚間頓服。
當低密度脂蛋白膽固醇水平降至75mg/dL(1.94mmol/L)或總膽固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下時，應減低辛伐他汀的服用劑量。
2．冠心病：冠心病患者可以每天晚上服用10mg作爲起始劑量，如需要劑量調整，可參考以上說明（高膽固醇血癥用法與用量）。
3．協同治療：辛伐他汀單獨應用或與膽酸螯合劑協同應用時均有效。對於已同時服用免疫抑制劑類藥物的患者，辛伐他汀的推薦劑量爲每天10mg。
4．腎功能不全病人：由於辛伐他汀由腎臟排泄不明顯，故中度腎功能不全病人不必調整劑量；對於嚴重腎功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/分)，如使用劑量超過每天10mg時應慎重考慮，並小心使用。
【不良反應】
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分副作用輕微且爲一過性。在臨牀對照實驗中只有少於2%的病人因辛伐他汀的副作用而中途停藥。
在已有對照組的臨牀實驗中不良反應（分爲可能、可疑或肯定）與藥物有關的發生率大於或等於1%的有腹痛、便祕、胃腸脹氣，發生率在0.5%?/FONT>0.9%的不良反應有疲乏無力、頭痛。發現肌病之報告很罕見。
下列不良反應的報告曾出現在無對照組臨牀試驗或上市後的應用中：如噁心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫髮、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生，橫紋肌溶解和肝炎有報導。
包括下列一項或多項特徵的明顯過敏反應綜合症罕有報導：血管神經性水腫、狼瘡樣綜合徵、風溼性多發性肌痛、脈管炎、血小板減少症、嗜酸細胞減少症、關節炎、關節痛、蕁麻疹、發燒、發熱、潮紅、呼吸困難，以及不適。
實驗室檢查發現，血清轉氨酶顯著和持續性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常爲輕微或一過性的。來源於骨骼肌部分的血清肌酸激酶（CK）升高的情況已有報告。
【禁忌】
以下患者禁用：
1．對本品任何成分過敏者。
3．懷孕或哺乳期婦女。
【注意事項】
本藥應慎用在大量飲酒和/或有肝病歷史的病人。有活動性肝病或無法解釋的氨基轉移酶升高者應禁用辛伐他汀。在臨牀實驗中，有少數服用辛伐他汀的患者有顯著的血清氨基轉移酶持續升高（超過正常值3倍以上）的現象。但停藥後，則氨基轉移酶可回覆至治療前水平，但無黃疸或其他有關的臨牀症狀或體徵，亦無過敏現象。建議在治療前對於氨基轉移酶有升高現象的患者應加強檢查並多加留意。如果病人的氨基轉移酶有繼續升高的表現，特別是氨基轉移酶升高超過正常值3倍以上並保持持續，則應予停藥。與其他降脂藥相同，應用辛伐他汀治療的患者氨基轉移酶中等程度升高（低於正常值3倍的情況）亦有報道。這些變化通常在應用辛伐他汀治療後不久即有出現，但一般爲一過性且不伴隨任何症狀，所以不必停藥。
應用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶（CK）：（來自骨骼肌）輕微的一過性升高，但這些並無任何臨牀意義。
對於有瀰漫性的肌痛，肌軟弱或/和顯著的肌酸激酶（CK）升高（大於正常值十倍以上）的情況應考慮爲肌病。因此應要求病人若發現有不可解釋的肌痛，肌軟弱或肌無力應立即告訴醫生。若發現肌酸激酶（CK）顯著上升或診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀的治療。
對於有急性或嚴重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導致二次急性腎衰竭傾向的病人應停止羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的治療。
即使在沒有任何藥物治療時，隨着年齡增長晶狀體混濁的發病率亦會增加，長期臨牀研究資料顯示，辛伐他汀對人體晶狀體無不良作用。
由於純合子型家族性高膽固醇血癥的患者低密度脂蛋白（LDL）受體的完全缺乏的緣故，辛伐他汀對此類病人的治療效果不大理想。
5．高甘油三酯血癥
辛伐他汀只有中等程序降低甘油三酯的效果，而不適合治療以甘油三酯升高爲主的異常情況（如I、IV及V型高脂血症）。
6．對酒精飲用量過大和/或有既往肝臟病史的患者，應謹慎使用本品。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦用辛伐他汀的資料尚無。
孕婦禁用辛伐他汀。因爲動脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對治療原發性高膽固醇血癥的遠期效果影響甚少。而且，膽固醇及其生物合成途徑的其他產物是胎兒發育的必需成份，包括類固醇和細胞膜的合成。因爲羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇的合成，而且也可以降低膽固醇生物合成通路的其它產物。所以孕婦女服用辛伐他汀可能有損於胎兒。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用於那些懷孕可能性很少的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕，則應停用辛伐他汀並告知對胎兒可能造成的損害。目前還不瞭解辛伐他汀及其代謝產物是否經人乳分泌，因爲許多藥物經人乳分泌且因本品潛在的嚴重副作用，服用辛伐他汀的婦女不宜給予母乳。
【兒童用藥】
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。
【老年患者】
在老年患者（大於65歲），應用辛伐他汀的對照臨牀試驗中，其對於降低總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的效果與其他人羣的結果相同，而副作用和試驗室檢查異常的出現頻率亦無明顯增多。
【藥物相互作用】
（1）當辛伐他汀與其他在治療劑量下對細胞色素P4503A4有明顯抑制作用的藥物（如：環孢黴素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅黴素、克拉黴素和奈法唑酮）或纖維酸類衍生物或煙酸合用時，導致橫紋肌溶解的危險性增高。
（2）本品與甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑合併用藥會增加肌病的發生率和嚴重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其他貝特類，以及降脂劑量的煙酸（大於等於1g/d）。此外，血漿中高水平的甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑的活性增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其他甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑由細胞色素P450的同功酶3A4所代謝。數種在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑的血藥水平，並因而增加肌病的危險。這些藥物包括環孢菌素、四氫萘酚類、鈣通道阻滯劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑類、大環內酯類抗生素紅黴素和克拉黴素，以及抗抑鬱藥奈法唑酮。
（3）香豆類衍生物：臨牀研究曾發現辛伐他汀能中度提高香豆類抗凝劑的抗凝效果。故成人早期應用抗凝血治療及並用辛伐他汀時應多次檢查凝血酶原時間，籍此確定凝血酶原時間沒有顯著改變。當服用香豆類衍生物的病人，已有一個穩定的凝血酶原時間後，仍推薦在固定的期間內繼續作凝血酶原時間的監察。如果辛伐他汀的劑量有變動，應同樣執行以上的程序。在未服用抗凝血劑的病人中，辛伐他汀治療從未有報導對出血或凝血酶原時間有影響。
【藥物過量】
【規格】
【貯藏】
【有效期】
【包裝】
【批准文號】
【生產企業】
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