3 概述
狼瘡樣綜合徵是長期用某些藥物治療非風溼病性原發病而引起的類似紅斑狼瘡表現的綜合徵,屬於醫源性疾病。臨牀上以發熱、關節症狀、心臟損害及皮損等系統性紅斑狼瘡表現爲特徵,而又與系統性紅斑狼瘡有所不同,即停用致病藥物後,多數病人的自覺症狀及客觀體徵能很快緩解。
6 別名
lupus-like syndrome;狼瘡樣綜合症
9 流行病學
狼瘡樣綜合徵最早由Walsh(1953)報道,當時報道了3例因青黴素嚴重過敏。在骨髓中發現LE細胞,並在血清中證實有LE因子。後來,在用肼屈嗪治療的病例中也發現了狼瘡樣風溼症狀的病例。當時因發現許多類似病例,故曾一度將本綜合徵稱爲肼屈嗪綜合徵。嗣後又發現許多藥物與抗核抗體、LE細胞出現以及發生紅斑狼瘡樣臨牀表現有關。20世紀50年代後期,臨牀多應用苯妥英鈉作爲解痙劑,以異煙肼作爲主要抗結核藥物,從而發現由這兩種藥物所致的類似系統性紅斑狼瘡的病例也相應日益增多。60年代後期,普魯卡因胺在臨牀上被廣泛用於抗心律失常,發現該藥也能誘發狼瘡樣綜合徵。現已發現許多藥物與本綜合徵有關,因此把多種藥物誘發的類似系統性紅斑狼瘡的醫源性疾病統稱爲狼瘡樣綜合徵。本綜合徵女性發病率較特發性SLE爲低,男女之比2∶1,多見於中年以上男性。另外,根據藥物種類不同,其發病年齡和性別有所差別。
10 狼瘡樣綜合徵的病因
狼瘡樣綜合徵的病因還不十分清楚,可能是多因素多原因的。藥物引起本病的報道較多。能引起狼瘡樣綜合徵的藥物見表1。
在特發性系統性紅斑狼瘡發病機制尚未完全弄清楚的今天,欲闡明藥物誘發的狼瘡樣綜合徵的發病機制,是相當困難而又複雜的問題。最早發現本綜合徵家族成員中有肌肉骨骼系統疾病,並有很多家族成員有血清學異常。這些病人在停藥以後,其症狀還能持續存在,這一事實也說明他們有潛在性狼瘡的自然發病傾向,但這種學說未得到廣泛的承認。通過對普魯卡因胺引起本綜合徵的研究發現,這些病人在用藥以前,不論是LE細胞還是其他血清學反應均爲陰性,而在用藥過程中轉爲陽性。用藥前ANA陰性,用普魯卡因胺後進行觀察,約50%在用藥2~18個月後ANA轉爲陽性,其中有部分病人出現輕度紅斑狼瘡症狀。這又說明本綜合徵與所謂狼瘡素質無關,只能說是由普魯卡因胺引起的狼瘡樣改變。
從引起狼瘡樣綜合徵的各類藥物來看,它們之間並無化學上或藥理上的共同特徵,但是,除青黴素之外,其他藥物都需大劑量而長期用藥(至少2個月以上)方能引起本綜合徵。
11 發病機制
藥物總劑量過大也可能是一個致病因素。目前可將各種藥物引起狼瘡樣綜合徵的機制分爲4類:
11.1 個體對藥物具有過敏性
以肼屈嗪爲例,發現病人對該藥物可發生變態反應,也就是能從病人的體內證明有循環的抗體,將病人的淋巴細胞在體外試驗中可因加入肼屈嗪而增殖。當藥物代謝延緩時,機體內環境接觸藥物的時間必然延長,更容易引起變態反應。另外,影響乙酰基轉運酶的藥物,除異煙肼、磺胺二甲嘧二甲嘧啶外,尚有肼屈嗪,即使小量應用也能使乙酰化延緩生成抗核抗體(ANA),並發生狼瘡樣綜合徵。然而,如果長期大量用藥,不論乙酰化是否延緩,其出現抗核抗體的機會並無明顯的差別。
11.2 形成藥物複合物引起DNA變性並形成抗原
肼屈嗪能與可溶性DNA形成複合物,並改變後者的抗原性質,這一事實已得到證實。但藥物-DNA複合物的抗原性在試管內並未得到證實。其他安定劑-DNA複合物已人工製成,如氯丙嗪-單鏈DNA複合物可在長波紫外線照射下生成,普魯卡因胺-DNA複合物可在氧化劑作用下生成,但還沒有證據說明這些複合物的抗原性增加。
11.3 DNA複合物變性增加了免疫原性
DNA複合物形成後,在其他物理或化學因素作用下而發生變性,從而增加了免疫原性。這種情況可見於普魯卡因胺引起的狼瘡樣綜合徵,所出現的針對該抗原的抗核抗體特徵是抗核蛋白抗體和抗單鏈DNA抗體,而不是雙鏈DNA抗體。此外,尚有普魯卡因胺治療後血清中出現各種多核苷酸抗體和多核苷酸抗原的研究,例如給心肌梗死病人普魯卡因胺治療後不久即能證明病人血清中有較高滴度的RNP抗體,但很快又可消失。此時的單鏈DNA抗體即轉爲陽性,並可出現系統性紅斑狼瘡樣症狀。相反,在未給予普魯卡因胺治療的心肌梗死的病人,其血清中確實未證實有抗RNP抗體,而遊離的RNP值顯示增高表明受損害的心肌所遊離出的RNF,只有在與普魯卡因胺相互作用後才能變成免疫原,形成相應的免疫複合物而致病。
11.4 其他
體外試驗證明,肼屈嗪、普魯卡因胺能抑制DNA聚合酶Ⅰ,服用這些藥物後可導致核酸代謝障礙,結果使DNA代謝產物在體內的存留時間延長,發揮其免疫原作用,因而產生抗核抗體。另外,在淋巴細胞與這些藥物體外培養時,發現藥物能抑制胸腺嘧啶進入細胞內,從而顯示藥物能影響T細胞免疫系統,最後導致免疫監視系統功能障礙而產生抗體。有人在30%的正常人血清中發現存在與普魯卡因胺起交叉反應的天然抗體IgM,而在該種藥誘發的狼瘡樣綜合徵病人僅2%有IgM。這究竟是因爲IgM對防禦機能所引起的作用,還是因爲它的存在與本綜合徵有關,有待於進一步研究。另外,尚有藥物使潛在性病毒感染顯性化或影響結締組織代謝而誘發狼瘡樣綜合徵的學說。
12 狼瘡樣綜合徵的臨牀表現
狼瘡樣綜合徵女性發病率較特發性SLE爲低,男女之比2∶1,多見於中年以上男性。另外,根據藥物種類不同,其發病年齡和性別有所差別。
臨牀症狀基本上與特發性SLE相似,多數病人都有不同程度的體重減輕、疲乏無力、厭食和失眠等全身症狀。
12.1 發熱
約半數以上的病例有不同程度的發熱,有時發熱可爲其主要臨牀症狀,發熱可爲其早期表現,繼之可出現其他症狀,也可與其他症狀同時出現。
12.2 關節症狀
有關節疼痛、關節炎。四肢關節均可受累,以對稱性、多發性爲特徵,有時可發生關節腔積液。
12.3 肌痛
或與關節症狀同時出現,或單獨出現。可見於全身任何部位的肌肉,但以四肢及軀幹肌痛爲明顯。
12.4 漿膜炎
爲多發性,可累及心包和胸膜,也可伴有不同程度的腹膜炎和腹水。漿膜炎通常是繼關節疼痛之後發生。可出現雙側胸痛、咳嗽、咯血和呼吸困難。肺部聽診可發現單側或雙側呼吸音減弱,有時可出現胸膜摩擦音,有心包炎時可聽到心包摩擦音。
12.5 皮損
可表現爲多形性滲出性紅斑、蕁麻疹、蕁麻疹樣皮疹、紫癜、結節性血管炎、血管性水腫、甲下出血、甲周小血管栓塞造成的壞疽等,但很少有典型的蝶形紅斑(圖1)。
12.6 網狀內皮系統
表現爲肝脾腫大、全身或局部淋巴結腫大,淋巴結多爲無觸痛性中度腫大。
12.7 其他
狼瘡樣綜合徵因致病藥物不同,臨牀症狀也有所差異。由普魯卡因胺所致者,胸膜炎和肺部病變發生率較高;由肼屈嗪引起者,其輕度腎臟損害發病率相對較高;而由解痙安定藥物誘發者,不僅其發病年齡、性別與特發性SLE相似,而且臨牀特徵也與特發性SLE相似,約40%的病例出現蝶形紅斑,而淋巴結腫大、多發性漿膜炎和肝脾腫大的發生率與特發性SLE差不多。
13 狼瘡樣綜合徵的併發症
狼瘡樣綜合徵有時可發生關節腔積液。也可伴有不同程度的腹膜炎和腹水。還可伴有雷諾現象、舍格倫綜合徵、皮下結節和胸壁血栓性靜脈炎。漿膜炎通常是繼關節疼痛之後發生。多發性漿膜炎和肝脾腫大的發生率也較高。
14 實驗室檢查
14.1 血常規及血沉
約20%病例有貧血,30%病例白細胞減少,血小板大多偏低,多數病例血沉增快。
14.2 尿常規
少數病例可表現輕度蛋白尿、管型尿和鏡下血尿。3項當中可以是其中1項、2項或全部陽性。
14.3 生化學檢查
多無異常,僅部分病例有γ球蛋白升高。
14.4 免疫學檢查
(1)LE細胞:約40%的病例LE細胞陽性。
(2)類風溼因子和Coomb試驗:均可爲陽性。由普魯卡因胺致病者,約1/3病例Coomb試驗陽性,約1/2病例類風溼因子陽性,這是該藥物致本綜合徵的特徵。這兩項陽性很少見於其他藥物所致者,因此具有一定的鑑別意義。
(3)抗核抗體:多數ANA陽性。
(4)免疫球蛋白:約1/3的病例IgG 、IgA或IgM升高。
(5)總補體(CH50):急性期和恢復期均正常,藉此可與特發性SLE鑑別。
16 狼瘡樣綜合徵的診斷
在治療其他原發病的過程中,若病人出現關節症狀、發熱、心肺症狀等特發性SLE表現,並有長期接受能引起本綜合徵的藥物史,排除繼發性或機會性感染,則應立即停用致病藥物。停藥後體溫可逐漸下降至正常,症狀也消失,再結合有關實驗室檢查可確定診斷。
17 鑑別診斷
17.1 藥物疹
特別是血清病樣反應,多表現有皮疹、關節痛和呼吸道症狀,並多有尿液檢查異常。但ANA、RF、血沉、LE細胞和Coomb試驗均爲陰性。
17.2 特發性系統性紅斑狼瘡
與狼瘡樣綜合徵最大的區別就在於本綜合徵停藥後症狀可很快緩解,中樞神經系統和腎臟受累較少,即使受累也很輕,典型的蝶形紅斑、雷諾現象、淋巴結腫大、脾大發生率低,總補體(CH50)和C3水平正常。
17.3 敗血症
17.4 結核病
肺外結核有時找不到病竈,表現爲發熱,可有皮疹和關節症狀,血沉增快,但多有結核菌素試驗陽性,抗結核治療有效。而ANA、RF、LE細胞陰性,再次停用可疑的致病藥物後症狀不能緩解。
17.5 血液病
尤其白血病前期、淋巴瘤等,有時表現爲高熱、皮損、關節症狀、貧血、血沉增快及尿液檢查異常、白細胞增多,可有皮損特徵組織學改變,但無狼瘡樣綜合徵的免疫學異常。
17.6 其他藥物誘發的風溼病樣綜合徵
藥物除誘發藥物性狼瘡樣綜合樣綜合徵外,尚可誘發其他類風溼病,如青黴胺可誘發硬皮病、類風溼關節炎,青黴素可誘發多發性肌炎,苯妥英鈉可誘發狼瘡-硬皮病樣重疊綜合徵,有的藥物尚可誘發結節性多動脈炎樣綜合徵。根據這些風溼病樣綜合徵的臨牀、組織病理特徵及有關免疫學檢查,還是能夠與狼瘡樣綜合徵相鑑別的。