1 拼音
kàng jūn yào wù fēi liè xiào lín chuáng shì yàn shè jì jì shù zhǐ dǎo yuán zé
《抗菌藥物非劣效臨牀試驗設計技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。
2 一、概述
2.1 （一）抗菌藥物的定義
抗菌藥物（antibacterial agents）是指具有殺菌或抑菌陽性、主要供全身應用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用於局部）的各種抗生素、磺胺藥、異煙肼、吡咯類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類等化學藥物。本指導原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細菌作用的抗菌藥物，且符合《藥品註冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第28號）規定的創新藥物。
2.2 （二）抗菌藥物的臨牀試驗
抗菌藥物臨牀試驗遵循藥物研究和開發的基本規律，遵循GCP的相關要求，探索目標適應證和給藥方案，包括單次給藥劑量、給藥頻率和治療持續時間的優化，最終確認藥物的安全性和有效性，併爲藥物註冊、臨牀應用以及介紹的撰寫提供依據。簡而言之，抗菌藥物臨牀試驗包含了臨牀藥理學研究、探索性臨牀治療試驗和確證性臨牀治療試驗，並以確定產品上市的有效性爲最終研究目的。
抗菌藥物臨牀試驗遵循《抗菌藥物臨牀試驗技術指導原則》的基本要求，但並不完全侷限於這些要求。目前，有良好隨機對照並能充分說明產品有效性的臨牀試驗已經成爲產品上市的前提條件。臨牀試驗中統計學假設檢驗的選擇也是確保良好臨牀試驗的關鍵，目前常用的統計學假設檢驗類型包括優效性檢驗、等效性檢驗和非劣效性檢驗，其中非劣效性檢驗的目的是以試驗藥物的治療效果在臨牀上不劣於陽性對照藥物的形式證實試驗藥物的有效性。基於抗菌藥物的特點和倫理學考慮，以陽性藥物爲對照的非劣效性統計假設已經成爲抗菌藥物確證性臨牀試驗中常用的比較方法，用以證明產品的有效性，但並不拒絕其他可行的方法。
2.3 （三）本指導原則的目的及應用範圍
本指導原則旨在爲藥品註冊申請人和臨牀試驗研究者在進行抗菌藥物的非劣效臨牀試驗設計、實施、數據管理和分析時，提供必要的技術指導，降低研發風險，使安全有效的抗菌藥物更好更早地用於臨牀治療。
本指導原則僅適用於抗菌藥物有效性的確證性臨牀治療試驗設計，不適用於各種探索性臨牀治療試驗設計。
3 二、非劣效臨牀試驗應用條件
以陽性藥物爲對照的非劣效臨牀試驗爲確證性臨牀試驗中常用的比較方法，用以證明產品的有效性。其應用前提包括瞭如下要求：
已經進行並基本完成了全面的藥學研究、非臨牀安全有效性研究，質量可控性有一定基礎，臨牀試驗有一定的安全性保證，並已經獲得藥品監督管理機構的臨牀試驗許可；
已經進行並基本完成了比較全面的臨牀藥效學研究，人體耐受範圍確定，人體藥代動力學信息基本全面，量效關係清晰；
已經基本完成了探索性臨牀治療試驗，可以初步對目標病種、單次給藥劑量、給藥頻率和治療持續時間進行判定，但需要進一步進行確證。
4 三、非劣效臨牀試驗技術要求
4.1 （一）非劣效臨牀試驗目的
非劣效性試驗的目的是證明試驗藥物的有效性，通過在確證性臨牀治療試驗中試驗藥物的治療效果在臨牀上不劣於陽性對照藥物的方式而實現。
4.2 （二）非劣效臨牀試驗陽性對照藥物選擇
陽性對照藥物的選擇是非劣效臨牀試驗的重要內容，一個良好的試驗需要選擇恰當的陽性對照藥物。陽性對照藥應符合以下條件：（1）已經獲准在中國上市，其適應證與試驗藥物目標適應證相吻合；（2）目前爲國內公認的標準治療藥物；（3）具有嚴格的隨機對照臨牀試驗數據，其有效性及安全性證據充分。
4.3 （三）非劣效臨牀試驗療效評價指標
非劣效臨牀試驗需要預先確立一個主要療效指標。《抗菌藥物臨牀試驗技術指導原則》規定了抗菌藥物臨牀試驗的療效指標應當根據事先確定的臨牀（症狀、體徵）指標、非微生物學檢查指標、微生物學檢查指標或其他恰當的終點指標來判斷最終的結果。
療效評價標準將取決於治療的特定疾病及其臨牀和微生物學特徵，一般應從臨牀療效、細菌學療效和綜合療效三個方面分別進行評定。在某些情況下，根據感染疾病和細菌的特徵，可以僅對某一個或/和兩個方面進行評價。臨牀療效分爲臨牀治癒和臨牀無效，細菌學療效分爲清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除及其他等，綜合療效僅在微生物陽性者中進行，分爲痊癒和無效，且所依靠的細菌學指標爲清除和假定清除。其具體要求見《抗菌藥物臨牀試驗技術指導原則》相應內容。基於此，非劣效試驗時應根據研究病種及目的選擇主要療效指標。樣本量的計算應基於主要療效指標。
4.4 （四）非劣效臨牀試驗統計假設
非劣效試驗中統計推斷的統計量可採用差值法或比值法，前者是率差即絕對風險（RD），後者是率比即相對風險（RR）。由於抗菌藥物的療效一般較高，採用RD或RR結果相近，本指導原則建議採用差值法（如果療效接近100%則需要用比值法）。非劣效試驗中的統計推斷可分爲如下兩個方面：
研究的統計學假設：
H0:C–T 3 M1
Ha: C–T < M1
其中C、T分別表示陽性對照和試驗藥物的主要療效， M1（>0）取小於陽性對照與安慰劑療效差的95%可信區間下限（LCL），這樣確定考慮了基於外部試驗估計出的陽性對照與安慰劑療效差的變異，是相對保守的。
如果拒絕H0，則有T –P >C –P–M1> LCL–M1>0，其中P爲安慰劑療效。據此可以間接推斷試驗藥物優於安慰劑。
所謂非劣效於陽性對照是指試驗藥物的療效雖較陽性對照藥物的療效差，但差別在臨牀可以接受的界限之內。
研究的統計學假設：
H0: C–T 3 M2
Ha: C–T < M2
其中M2￡f′ M1（0<f<1）是臨牀可以接受的試驗藥劣於陽性對照的最大幅度。
如果拒絕H0，可以推斷試驗藥物非劣效於陽性對照，由於M2< M1，也可以間接推斷試驗藥物優於安慰劑。
4.5 （五）非劣效臨牀試驗界值確定
非劣效界值確定是非劣效試驗的關鍵，主要依據歷史上設計良好的陽性對照與安慰劑的臨牀試驗資料綜合分析得出。要有充分的理由說明將要進行的試驗中陽性對照藥物在適應人羣中的療效與歷史資料的療效相一致，即所謂療效一致性。鑑於耐藥性會嚴重影響陽性對照的療效一致性，因此在抗菌藥物臨牀試驗中要考慮陽性對照藥物的耐藥性問題。
方案中應將歷史數據列表，列出各資料中率的點估計、區間估計與樣本量，並仔細描述資料來源及各試驗背景（時間、地點、適應證等）以及所採用的統計彙總方法。
非劣效界值確定需要由主要研究者和生物統計學專業人員共同制定，並最終由主要研究者從臨牀角度確定。這個界值應不超過臨牀上能接受的最大差別範圍，並且應當小於外部試驗中陽性對照藥物與安慰劑的有效性所觀察到的差異，確定出的界值應該相對保守。
1.M1的確定
M1的確定採用綜合分析法， Meta分析法是常用的方法。當歷史資料間同質性較好時可採用固定效應模型，否則需採用隨機效應模型。根據模型計算出C–P的95%雙側可信區間下限LCL。這個下限必須大於0，否則不能視其爲陽性對照。考慮到療效一致性的問題或者歷史數據的質量，取M1 如果沒有安慰劑對照的臨牀資料可供借鑑，或者資料不充分，方案中須提供M1確定的科學依據。 2.M2的確定 一般取M2=f′M1。如果拒絕Ho:C–T 3 M2，則接受C–T < M2，於是有 （T–P） > （C– P –M2）> （1–f） （C–P），即試驗藥最少保持了陽性對照療效的 倍。 表示試驗藥療效保持了陽性對照療效的百分比。f值越接近0時，如果仍能得出非劣效的結論，說明試驗藥物的療效與陽性對照越相近，但f取的太小會使得試驗所需樣本量大到試驗無法進行。抗菌藥物非劣效臨牀試驗中最大取f=0.5，即要求試驗藥絕對療效不低於陽性對照絕對療效的50%。 陽性對照藥的療效可根據文獻報道或醫學調查所得。這種調查應委託獨立調查機構執行。 另外，研究者也可以根據試驗的具體情況選用其他的方法確定非劣效界值，但在方案中必須充分論證確定此界值的理論依據。 非劣效性檢驗一般採用可信區間法，根據陽性對照組有效率–試驗組有效率（即C–T）的雙側95%可信區間上限是否小於非劣效檢驗界限M1或M2，進行統計推斷。方案中或統計分析計劃中應詳細描述構建C–T的雙側95%可信區間的統計學方法。 圖1繪出了4個研究結果的C–T的雙側95%可信區間及其非劣效判斷結果。其註解如下： 試驗1的結果顯示試驗藥物非劣效於陽性對照（區間上限 如果非劣效臨牀試驗僅有一個主要療效指標、且受試藥爲單劑量時，允許在非劣效檢驗的同時進行優效性檢驗，而無需做a校正。如果雙側95%可信區間上限小於0，可進一步得出試驗藥優於陽性對照的結論。 嚴謹的隨機化是非劣效臨牀試驗必須遵循的基本原則，並貫穿於臨牀試驗的整個過程，具體規定見《化學藥物和生物製品臨牀試驗的生物統計學技術指導原則》等。 每個臨牀試驗的樣本量應符合統計學要求。臨牀試驗中所需的樣本量應足夠大，以確保對所提出的問題給予一個可靠的回答。樣本量的大小通常以試驗的主要療效指標來確定。同時應考慮試驗設計類型、具體的統計分析方法等。 樣本量的確定與以下因素有關，即設計的類型、主要指標的性質（測量指標或分類指標）、臨牀上認爲有意義的事先確定的非劣效界值、檢驗方法、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤的概率等。樣本量的具體計算方法以及計算過程中所需用到的統計量的估計值及其依據應在臨牀試驗方案中列出，同時需要提供這些估計值的來源依據。Ⅰ類錯誤概率常用0.05，Ⅱ類錯誤概率應不大於0.2。 臨牀試驗數據的收集和傳送，可採用多種形式，目前較爲常用的形式爲病例報告表。 從試驗數據的收集到數據庫的完成，均應符合《藥物臨牀試驗質量管理規範》（GCP）的規定，尤其是及時的數據記錄、錯誤更正、補遺等。這些步驟均是建立高質量數據庫、完成試驗計劃並達到試驗目的所必需的。 試驗方案確定並經倫理委員會批准後，非劣效臨牀試驗界值不得更改，研究設計的其他方面一般情況下也不宜更改。 在試驗進行過程中，如發現按原入選/排除標準難以選到合格的病例時，需分析原因並採取相應措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標準。 對試驗方案的任何修改都應在修訂方案中寫明。修訂方案需重新得到倫理委員會的批准。 高質量的臨牀試驗數據是非劣效臨牀試驗結論科學性的根本保證。非劣效臨牀試驗的數據管理除必須嚴格遵守GCP相關規定外，應組成獨立數據安全審覈委員會對數據實施獨立監管。尤其需要對細菌學療效在盲態下獨立評價。4.6 （六）非劣效臨牀試驗統計分析
4.7 （七）非劣效臨牀試驗中的優效性判斷
4.8 （八）隨機化
4.9 （九）樣本量
4.10 （十）資料的收集
4.11 （十一）試驗方案的修改
4.12 （十二）數據管理
6 五、參考文獻
1.FDA：GuidanceFor Industry: Non-Inferiority Clinical. http://www.fda.gov/Drugs/ Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidance /default.htm. 2010年3月
2.FDA：行業指南 抗生素類藥品：支持上市許可的非劣效性研究的應用. www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.2007年10月
3.FDA:行業指導原則 抗癌藥物和生物製品上市申請中臨牀數據的相關指導原則要求. http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
4.FDA:行業指導原則:提供藥物製劑和生物製品臨牀有效性證明的相關指導原則.1988年5月. http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
5.EMEA：《非劣效性界值選擇的指導原則》〉.2005年7月25日
6.ICH E8: GeneralConsiderations For Clinical Trials 1997.
7.ICH E9: Statistical Principles For clinicalTrials 1998.
8.SFDA:化學藥物和生物製品臨牀試驗的生物統計學技術指導原則. 2005年7月.
9.SFDA: 《抗菌藥物臨牀試驗技術指導原則》（待發布）
8 七、起草說明
自2005年以來，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心相繼起草了一系列技術指導原則，涉及藥品研發及管理的各個方面，經國家食品藥品監督管理局審覈後發佈，發揮了階段性指導作用。在此基礎上，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心啓動適應證領域技術指導原則起草工作，並對原業已發佈的指導原則進一步補充完善，且翻譯整理公佈了FDA、EMEA等藥品監督管理機構的技術指導原則，以及開展了在此基礎上的指導原則轉化工作。《抗菌藥物非劣效臨牀試驗技術指導原則》爲指導原則轉化工作的內容之一。在起草本指導原則時，具體有以下考慮。
本技術指導原則定位於抗菌藥物臨牀試驗中確證性臨牀治療試驗採用非劣效試驗的一般考慮，僅提出了基本要求，不涉及各個觀察病種的具體考慮。本技術指導參考了目前ICH、FDA、EMEA、SFDA等已經發布或徵求意見中的相關技術指導原則，並結合國內抗菌藥物臨牀試驗現狀和審評工作中的具體問題而起草，力求使之符合中國國情、具有充分的可操作性，同時與國際要求相銜接，旨在爲藥品註冊申請人和臨牀試驗研究者在進行抗菌藥物的非劣效臨牀試驗設計、實施、數據管理和分析時，提供必要的技術指導，降低研發風險，使安全有效的抗菌藥物更好更早地用於臨牀治療。
本技術指導原則整體結構包括了概述、非劣效臨牀試驗應用條件、非劣效臨牀試驗技術要求、名詞解釋、參考文獻、著者及起草說明，核心內容爲陽性對照選擇、主要療效指標的確立、統計假設、界值的確定、統計分析要求及樣本量要求等。起草過程中廣泛徵求了意見，並對核心內容進行重點討論，將已經達成的一致意見予以體現，將不同意見留待今後進一步補充完善。界值的確定及樣本量要求僅提出了一般考慮，其細則見相關技術指導原則。爲避免贅述，其中與以往指導原則（如抗菌藥物臨牀試驗技術指導原則）有重複的地方均簡單帶過（如“詳見×××指導原則”）。
由於多種原因，本技術指導原則仍有很多不完善的地方，希望通過方方面面的反饋意見，使抗菌藥物非劣效臨牀試驗技術指導原則的編撰工作進一步深入。