2 註解
2018年諾貝爾生理或醫學獎由美國得州大學奧斯汀分校免疫學家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo）獲得，獲獎理由是“發現了抑制負面免疫調節的癌症療法”。
詹姆斯·艾利森
本庶佑
癌症每年導致上百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰之一。通過刺激人類免疫系統的內在能力攻擊腫瘤細胞，今年的諾貝爾獎獲得者獎勵了針對癌症療法的全新策略。
詹姆斯·艾利森研究的是一種作爲免疫系統制動器的已知蛋白。他意識到釋放該制動器並由此釋放人體免疫細胞攻擊腫瘤的潛力。隨後，他將這一概念發展成全新的治療腫瘤患者的方法。
本庶佑發現了免疫細胞上的一種蛋白質。在仔細探究其功能後，本庶佑最終發現它也可以作爲制動器，只不過作用機制不同。基於該發現的療法被證實在對抗癌症時非常有效。
艾利森和本庶佑證實了抑制免疫系統制動器的不同策略如何被用於癌症治療。兩位獲獎者的重要發現構成了對抗癌症的一個里程碑。
癌症包括許多不同的疾病，其特徵都是異常細胞不受控制的增殖，並會擴散到健康的器官和組織。有許多治療癌症的方法可供選擇，包括手術、放療和其他策略，其中一些方法曾獲得諾貝爾獎。這些方法包括激素治療前列腺癌（Huggins，1966）、化療（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植治療白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍然非常難以治療，迫切需要新的治療策略。
19世紀末20世紀初，一種新策略出現了，即免疫系統的激活或可攻擊腫瘤細胞。科學家嘗試用細菌感染病人來激活防禦系統。這些努力只產生了有限的效果，但這一策略的變體今天被用於膀胱癌的治療。人們意識到需要更多的知識。許多科學家進行了大量深入的基礎研究，發現了調節免疫的基本機制，並展示了免疫系統如何識別癌細胞。儘管取得了顯著的科學進展，但研究出可推廣的抗癌新策略的嘗試被證明仍很困難。
免疫系統內的“加速器”和“制動器”
人們免疫系統的基本屬性是區分“自我”和“非自我”的能力，這樣入侵的細菌、病毒和其他危險就可以被攻擊和消除。T細胞（一種白細胞）是這一防禦的關鍵。研究表明，T細胞具有受體，可以與非自體結構結合，這種相互作用會觸發免疫系統進行防禦。但作爲T細胞加速器的其他蛋白質也需要觸發全面的免疫反應（如圖）。許多科學家對這一重要的基礎研究做出了貢獻，他們還發現了可對T細胞起到“制動”作用的其他蛋白質，可抑制免疫激活。“加速器”和“制動器”之間這種複雜的平衡對於嚴格控制來說必不可少。它可以確保免疫系統充分參與到攻擊外來微生物中，同時避免過度激活，從而導致健康細胞和組織的自身免疫破壞。
免疫療法的新原理
上世紀90年代，在位於加州大學伯克利分校的實驗室，艾利森研究了T細胞蛋白CTLA-4。他是觀察到CTLA-4是T細胞“制動器”的若干科學家之一。其他研究團隊利用該機制探尋治療自體免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他開發出一種可同CTLA-4結合並抑制其功能的抗體。現在，他打算研究“封鎖”CTLA-4能否使T細胞脫離“制動”並且釋放免疫系統攻擊癌症細胞。艾利森和合作者在1994年底開展了第一次試驗。讓他們興奮的是，試驗在聖誕節假期便很快被重複出來。研究結果非常驚人。患有癌症的小鼠被利用抑制“制動器”並且釋放抗腫瘤T細胞活性的抗體療法得以治療。儘管醫藥產業界對此興趣不大，但艾利森繼續致力於將該策略發展成針對人類的療法。頗有前景的研究結果很快在若干研究組出現。2010年，一種重要臨牀研究證實了該療法在治療晚期黑色素瘤患者時表現出的顯著效果。在一些病人身上，殘存的癌症跡象消失了。這些驚人的效果此前從未在該患者羣體中出現過。
圖：左上：T細胞的激活需要T細胞受體結合到其他“非自我”免疫細胞結構。作爲T細胞“加速器”的蛋白質對於T細胞的激活也是必需的。CTLA- 4對T細胞起到制動作用，可抑制“加速器”的功能。左下：針對CTLA-4的抗體（綠色）阻斷了制動器的功能，導致T細胞激活並攻擊癌細胞。右上：PD-1是另一種抑制T細胞激活的T細胞“制動器”。右下：PD-1抗體抑制“制動器”的功能，導致T細胞激活並對癌細胞進行高效攻擊。
發現PD-1及其在癌症治療中的重要性
1992年，在艾利森作出發現的幾年前，本庶佑發現了在T細胞表面上表達的另一種蛋白質PD-1。他決定探尋其作用。在京都大學的實驗室裏，本庶佑用了很多年開展了一系列精確的試驗，以便仔細分析PD-1的功能。結果證實，和CTLA-4相似，PD-1也可作爲T細胞“制動器”，只不過作用機制不同。本庶佑和其他團隊的動物試驗證實，“封鎖”PD-1在對抗癌症的鬥爭中也是一種頗有前景的策略。這爲利用PD-1作爲治療癌症患者的靶標奠定了基礎。隨後的臨牀開發以及2012年的一項關鍵研究在患有不同類型癌症的病人身上證實了明顯的功效。研究結果令人喫驚，使若干轉移性腫瘤患者出現了長期緩解並且可能得以治癒的跡象。轉移性腫瘤此前被認爲是基本上無法治療的。
在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滯劑的作用後，臨牀進展顯著。人們現在知道，這種通常被稱爲“免疫檢查點療法”的治療從根本上改變了某些晚期癌症患者的預後。但與其他癌症治療方法相似，其副作用也很明顯，甚至可能危及生命。它們是由過度活躍的免疫反應導致自身免疫反應引起的，但通常是可控制的。高強度的持續研究正在聚焦闡明其作用機制，從而改善相關治療，並減少副作用。
在這兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法已被證明更爲有效，在包括對肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤在內的若干種癌症中均呈現積極結果。正如在黑色素瘤患者身上所證實的那樣，新的臨牀研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療更有效。因此，Allison和Honjo激發研究人員將不同的策略結合起來，釋放免疫系統的“制動器”，從而更有效地消除腫瘤細胞。目前，針對大多數癌症的檢查點療法正在進行大量試驗，新的檢查點蛋白也正在作爲靶點進行測試。
100多年來，科學家一直試圖利用免疫系統對抗癌症。在這兩位獲獎者的重大發現之前，在臨牀發展方面的進展並不顯著。檢查點療法現在已經徹底改變了癌症治療，並從根本上改變了人們看待如何管理癌症的方式。
詹姆斯·艾利森
詹姆斯·艾利森的發現帶來了針對最致命癌症的新療法。艾利森長期研究T細胞發育和激活機制以及開髮針對腫瘤免疫療法的新策略。他被認爲是將T細胞抗原受體結合蛋白質分離出來的第一人。
得克薩斯州立大學MD安德森癌症中心免疫學主任艾利森通過治療免疫系統而非腫瘤的重要見解讓癌症免疫療法重新煥發活力，他本人爲此被評爲2017年《時代》雜誌最具影響力100人。他的方法爲治療癌症提供了一種全新的方式，改善了病人的預後，也改變了癌症研究的進程。
“我很感激《時代》雜誌認識到免疫治療作爲癌症治療的新支柱的重要性。”同時擔任MD安德森免疫療法平臺執行主任艾利森說，“我們正處於癌症免疫療法成功的初期。我們的下一步是擴大這些治療，使更多的病人受益，我們的平臺高度關注讓這一切成爲現實。”
艾利森受好奇心驅動的研究在早期得到了美國國立衛生研究院（NIH）的資助，形成一種挽救生命的治療方法，已被批准用於6種晚期癌症治療，以及數百種其他癌症和早期疾病的臨牀試驗。“重要的是要注意免疫檢查點抑制來自於對免疫系統基礎科學的理解。”艾利森說，“我年輕時並沒有打算開發癌症療法，而是想了解T細胞，這些在我們身體裏傳播的神奇細胞可以保護我們免受疾病的侵襲。”
艾利森對T細胞的研究（免疫系統針對病毒、細菌和異常細胞的靶向武器）開始於上世紀七八十年代他在MD 安德森第一次停留期間，在2012年艾利森回到安德森中心建立該平臺之前，他把相關研究擴展到了其他的機構。他是T細胞上一種發揮“制動器”功能的蛋白質的共同發現者之一，該蛋白質阻斷了免疫反應。他的重要想法是用抗體阻斷T細胞上這個叫作CTLA4的“制動器”，從而讓T細胞進行攻擊。在用罹患人類癌症的小鼠模型驗證這一方法後，艾利森主張將其應用於人體臨牀試驗，這導致了被用於治療晚期黑色素瘤的易普利姆瑪（Ipilimumab）的出現。
本庶佑
本庶佑生於1942年，畢業於日本京都大學醫學研究生院，現爲京都大學醫學研究生院教授。
本庶佑是一個安靜的人。但當他講話時，聲音中會有一股力量，讓人感覺到一種從內心深處涌出的熱情。本庶佑說，他發現免疫學非常有趣，並且純粹出於揭開免疫學謎題的渴望開始了該領域的研究。他還覺得自己很幸運，生活在一個分子生物學正大步前進的時代。本庶佑計劃在3年內完成自己現在的研究，並且正在仔細考慮此後將幹什麼。“我可能會成爲職業高爾夫球手。”
“我很高興聽到我們所做的很有意義。”
“當然，我非常高興，也非常榮幸。”在2018年諾貝爾生理或醫學獎於10月1日宣佈之後，諾貝爾媒體首席科學官Adam Smith對獲獎者、日本京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo）進行了電話採訪。聽到獲獎消息後，本庶佑如是說。
這是多年來諾貝爾獎首次被授予癌症治療。“很多人都在努力治療癌症，很幸運的是，Jim Allison和我研究了檢查點抑制因子療法。我們發現了這個原理，它很有效。”本庶佑說，“對我來說，看到很多病人對我說‘你救了我的命’，這讓我非常高興。這是我最享受的時刻，我要說，我很高興聽到我們所做的很有意義。”
本庶佑說，生物學是一個非常複雜的系統。它與工程完全不同，人們不能設計它。許多人試圖找到治療癌症的方法，但都失敗了。“我從沒想過自己在免疫系統方面的研究會帶來癌症治療。在某種意義上，我很幸運。”他說，“你必須嘗試很多事情，如果足夠幸運的話，你將會擊中它，但你必須追求。這是我的感覺。”
關於對免疫檢查點抑制因子未來的期望，本庶佑表示，目前該療法仍存在若干問題，但有兩個問題最重要。“其一是現在僅有30%的病人有反應，我們希望有一些生物標誌物可以預測患者對該療法是否有反應；其次，我們當然希望提高這種療法的效果，我相信這是很多公司的科學家的目標。所以我相信這兩個問題在不久的將來會得到解決。”
今年的諾貝爾生理或醫學獎對當今世界上很多人來說都是一個充滿希望的標誌。“我們需要很多人的力量推動這種療法達到令人滿意的水平。這只是整個故事的開始。”本庶佑說。