1 拼音
huà xué yào wù wěn dìng xìng yán jiū jì shù zhǐ dǎo yuán zé
《化學藥物穩定性研究技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2005年3月18日國食藥監注[2005]106號發佈。
指導原則編號：【H】GPH6-1
2 一、概述
藥品的穩定性是指原料藥及製劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。穩定性研究目的是考察原料藥或製劑的性質在溫度、溼度、光線等條件的影響下隨時間變化的規律，爲藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據，以保障臨牀用藥安全有效。
穩定性研究是藥品質量控制研究的主要內容之一，與藥品質量研究和質量標準的建立緊密相關。穩定性研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發的全過程，一般始於藥品的臨牀前研究，在藥品臨牀研究期間和上市後還應繼續進行穩定性研究。
本文爲一般性原則，具體的試驗設計和評價應遵循具體問題具體分析的原則。
3 二、穩定性研究設計的要點
穩定性研究的設計應根據不同的研究目的，結合原料藥的理化性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。
3.1 （一）樣品的批次和規模
一般地，影響因素試驗採用一批樣品進行，加速試驗和長期試驗採用三批樣品進行。
穩定性研究應採用一定規模生產的樣品，以能夠代表規模生產條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規模一致；藥物製劑的處方、製備工藝也應與生產規模一致。 穩定性研究中，原料藥的批量應達到中試規模的要求。口服固體制劑如片劑、膠囊應爲 10000 個製劑單位左右。大體積包裝的製劑（如靜脈輸液等）的批量至少應爲穩定性試驗所需總量的 10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，視具體情況而定。
3.2 （二）包裝及放置條件
穩定性試驗要求在一定的溫度、溼度、光照條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。
原料藥和藥物製劑應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。原料藥可採用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。
3.3 （三）考察時間點
由於穩定性研究目的是考察藥品質量隨時間變化的規律，因此研究中一般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。
考察時間點應基於對藥品性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定性特點和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。
3.4 （四）考察項目
穩定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易於變化，並可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求，儘量選取能靈敏反映藥品穩定性的指標。 一般地，考察項目可分爲物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。
具體品種的考察項目設置應參考《中國藥典》現行版有關規定。 穩定性研究中如樣品發生了顯著變化，則應改變條件再進行試驗。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：
1、性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定，及晶型、水分等超出標準規定。
2、含量測定超出標準規定。
3、有關物質如降解產物、異構體等超出標準規定。
一般來說，藥物製劑的“顯著變化”包括：
1、含量測定中發生 5%的變化（特殊情況應加以說明）；或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標。
2、任何一個降解產物超出標準規定。
3、性狀、物理性質以及特殊製劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準規定。
4、pH 值超出標準規定；
3.5 （五）分析方法
4 三、穩定性研究的試驗方法
根據研究目的不同，穩定性研究內容可分爲影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。
4.1 （一）影響因素試驗
影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的是瞭解影響穩定性的因素及可能的降解途徑和降解產物，爲製劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時爲加速試驗和長期試驗應採用的溫度和溼度等條件提供依據，還可爲分析方法的選擇提供依據。
影響因素試驗一般包括高溫、高溼、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成≤5mm 厚的薄層，疏鬆原料藥攤成≤10mm 厚的薄層進行試驗。對於口服固體制劑產品，一般採用除去內包裝的最小製劑單位，分散爲單層置適宜的條件下進行。如試驗結果不明確，應加試兩個批號的樣品。
1.1 高溫試驗
供試品置密封潔淨容器中，在 60℃條件下放置 10 天，於第 5 天和第 10天取樣，檢測有關指標。如供試品發生顯著變化，則在 40℃下同法進行試驗。如 60℃無顯著變化，則不必進行 40℃試驗。
1.2 高溼試驗
供試品置恆溼密閉容器中，於 25℃、RH90％±5％條件下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天取樣檢測。檢測項目應包括吸溼增重項。若吸溼增重 5%以上，則應在 25℃、RH75±5％下同法進行試驗；若吸溼增重 5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。液體制劑可不進行此項試驗。
恆溼條件可採用恆溫恆溼箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的溼度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。
1.3 光照試驗
供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內，於照度 4500Lx±500Lx 條件下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天取樣檢測。
以上爲影響因素穩定性研究的一般要求。根據藥品的性質必要時可以設計其他試驗，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩定性的影響。對於需要溶解或者稀釋後使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑等，還應考察臨牀使用條件下的穩定性。
4.2 （二）加速試驗
加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩定性進行模擬考察，並初步預測樣品在規定的貯存條件下的長期穩定性。
加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高 15℃的條件下進行。一般可選擇 40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行 6 個月試驗。在試驗期間第 0、1、2、3、6 個月末取樣檢測考察指標。如在 6 個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件 30℃±2℃、RH65％±5％同法進行 6 個月試驗。
在對採用不可透過性包裝的含有水性介質的製劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩定性研究中可不要求相對溼度。對採用半通透性的容器包裝的藥物製劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在 40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進行。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等製劑宜直接採用 30℃±2℃、RH65％±5％的條件進行試驗。
對溫度敏感藥物（需在冰箱中 4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在 25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。
4.3 （三）長期試驗
長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能直接地反映藥品穩定性特徵，是確定有效期和貯存條件的最終依據。
取三批樣品在 25℃±2℃、RH60％±10％條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般爲每 3 個月末一次，第二年每 6 個月末一次，以後每年末一次。
對溫度敏感藥物的長期試驗可在 6℃±2℃條件下進行試驗；對採用半通透性的容器包裝的藥物製劑，長期試驗應在 25℃±2℃、RH40％±10％的條件下進行，取樣時間同上。
4.4 （四）藥品上市後的穩定性研究
藥品在註冊階段進行的穩定性研究，一般並不是實際生產產品的穩定性，具有一定的侷限性。採用實際條件下生產的產品進行的穩定性考察的結果，是確認上市藥品穩定性的最終依據。
在藥品獲准生產上市後，應採用實際生產規模的藥品繼續進行長期試驗。根據繼續進行的穩定性研究的結果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。
藥品在獲得上市批准後，可能會因各種原因而申請對製備工藝、處方、組成、規格、包裝材料等進行變更，一般應進行相應的穩定性研究，以考察變更後藥品的穩定性趨勢，並與變更前的穩定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。
5 四、穩定性研究的結果
通過對影響因素試驗、加速試驗、長期試驗獲得的藥品穩定性信息進行系統的分析，確定藥品的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。
5.1 （一）貯存條件的確定
應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按照規範術語描述。
5.2 （二）包裝材料/容器的確定
一般先根據影響因素試驗結果，初步確定包裝材料和容器，結合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果，進一步驗證採用的包裝材料和容器的合理性。
5.3 （三）有效期的確定
藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，進行適當的統計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結果來確定。
由於試驗數據的分散性，一般應按 95%可信限進行統計分析，得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值爲有效期，如差別較大則取其最短的爲有效期。若數據表明測定結果變化很小，提示藥品是很穩定的，則可以不做統計分析。
7 六、參考文獻
1、 ICH,Q1A（R2） Stability Testing for New Drug Substance and Products,Feb.2003
2、 FDA,Guidance for Industry:Stability Testing of Drug Substance and Drug Produts,CDER/CBER,draft guidance,June 1998.
3、 ICH,Q5C Quality of Biotechnological Products:Stability Testing of Biotechnological/Biological Products,July 1996.
4、 ICH,Q1C Stability Testing for New Dosage Forms,Nov. 1996.
5、 ICH,Q1A Stability Testing for New Drug Substances and Products,Sep. 1994.
6、 ICH,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products,May 1997.
7、 FDA,SUPAC-IR/MR:Inmediate and Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing Addendum,draft guidance,Apr. 1998.
8、 Haynes,J.D.,“Worldwide Virtual Temperatures for Product Stability Testing,”J.Pharm.Sci.,Vol.60,No.6,927（June 1971）.
9、 Yoshioka S.et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy,20（13）,2049-2062（1994）.
10、Drug Stability.Marcel Dekker,Newyork,1997.
11、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Lippingcott Williams & Wilkins,Philadephia,1999.
12、中華人民共和國國務院.中華人民共和國藥品管理法實施條例.Aug. 2002.
13、國家藥品監督管理局.藥品註冊管理辦法（試行）.Dec.2002.
14、《藥品註冊的國際技術要求—質量部分》，ICH 指導委員會，人民衛生出版社，2001.
15、《中國藥典》2000 年版，附錄 XIX C 藥物穩定性試驗指導原則.
8 七、附錄
8.1 （一）國際氣候帶
穩定性長期試驗所採用的一般條件是根據國際氣候帶制定的。將全球分爲 I、II、III、IV 四個國際氣候帶，溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；乾熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；溼熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。
具體條件見下表：
①記錄溫度；②平均熱力學溫度
在這四種氣候帶中，對於藥品的質量保證而言，條件最苛刻的是第四種氣候帶，即高溫又高溼的環境。中國總體來說屬於亞熱帶，推薦長期試
驗採用溫度溼度條件爲：25℃±2℃，60%RH±10%RH，與 ICH 所採用的條件基本一致。
8.2 （二）低溫和凍融試驗
對於易發生相分離、黏度減小、沉澱或聚集的藥品需通過低溫或凍融試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩定性，作爲影響因素試驗的一部分。具體方法如下：
1）低溫試驗應包括三次循環，每次循環應在2～8℃條件下2天，然後在40℃加速條件下考察2天，取樣檢測。
2）凍融試驗應包括三次循環，每次循環應在-10～-20℃條件下 2 天，然後在 40℃加速條件下考察 2 天，取樣檢測。
8.3 （三）穩定性研究報告的一般內容
一般地，穩定性研究部分的申報資料應包括以下內容：
1、供試藥品的品名、規格、劑型、批號、生產者、原料藥的來源、生產日期和試驗開始時間。並應明確給出穩定性考察中各個批次藥品的批產量。
2、各穩定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對溼度、容器等。應明確包裝/密封系統的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。
4、在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據，一般應以表格的方式提交。並附相應的圖譜。
5、檢測的結果應如實申報數據，不宜採用“符合要求”等表述。檢測結果應該用含有效成分標示量的百分數或每個製劑單位有效成分量，如μg，mg，g 等表述，並給出其與開始時間的檢測結果的百分比。如果在某個10時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結果及其相對標準偏差（RSD）。
6、應對試驗結果進行分析並得出初步的結論。
9 八、著者
《化學藥物穩定性研究技術指導原則》課題研究組