3 概述
骨質軟化症（osteomalacia）和佝僂病（rickets）是指新形成的骨基質（類骨質或骨樣組織）不能正常地完成骨礦化的一種代謝性骨病。發生在成人者稱骨質軟化症，發生在嬰幼兒和兒童者稱佝僂病。從病因和發病機制上看兩者是完全相同的，只是在不同年齡階段表現出不同的臨牀特徵而已。 本病爲多種原因導致維生素D攝入不足，吸收不良和內源性合成減少所致。其結果導致非礦化的骨樣組織（類骨質）堆積，骨質軟化，而產生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨牀症狀和體徵。通過補充維生素D 和鈣劑，病人的骨病可得到痊癒，生化指標可恢復正常。
骨質軟化症與佝僂病的病因多種多樣，主要分爲四類：①維生素D營養性缺乏。②維生素D的代謝活性缺陷。③骨礦化部位的礦物質缺乏。④骨細胞、骨基質紊亂。在青春期前，即長骨生長板閉合前到閉合期發生損害爲佝僂病。在成人，骨骺生長板閉合後的骨礦化損害，稱骨質軟化症。
佝僂病和骨質軟化症無論在組織學、影像學或生化特徵方面都是基本相同的，它們來自同樣的病理機制，但因病變損害發生在不同的生長時期，表現略有不同。佝僂病對長骨生長板的損害更嚴重，而骨軟化症的損害發生在成熟的骨小梁和骨皮質。佝僂病和骨質軟化症可共存。
1.佝僂病 在討論佝僂病的病理變化之前我們必須弄清正常生長板的結構。正常生長板是在長骨末端，骨骺和幹骺端之間，呈圓盤形，由纖維軟骨和類骨質構成。在組織學上，生長板的軟骨細胞排列是有次序的。從骨骺到幹骺端，細胞數量和大小進行性增加，成柱狀排列，形成一柱狀長軸，並分爲靜止區、增殖區、肥大區和成骨區。①靜止區：在骨骺下面，有少量中等大小軟骨細胞，無規律地分散在整個軟骨細胞組織間中。功能是貯存各種營養物質。②增殖區：軟骨細胞不斷分裂增殖，並變平，開始縱向排列。該區功能是生成骨基質和細胞增殖。③肥大區：肥大區可進一步分爲成熟帶、退化帶、臨時鈣化帶。從增殖區到肥大區，軟骨細胞形態變化是突然和顯著的，變成球形，進行性增大、成熟。糖原和鹼性磷酸酶聚集，細胞間基質開始有鈣鹽沉積。進一步軟骨細胞開始退化死亡。在接近幹骺端側的生長板，細胞變得十分大，出現許多空泡，柱間基質進一步鈣化、溶解形成一些小腔。④成骨區：就直接位於幹骺端下面的生長板，軟骨基質部分或全部鈣化，並溶解成縱行隧道，血管侵入。間質細胞分化成爲成骨細胞，覆蓋在殘留的鈣化軟骨基質表面生成骨組織，形成骨小梁。同樣在骨骺的骺軟骨內也有一個向心性連續不斷的軟骨細胞繁殖肥大和基質鈣化溶解及血管侵入、鈣化軟骨周圍有骨形成這樣一個過程，使骨骺不斷增大。
佝僂病的病理組織學變化就表現在生長板和相鄰幹骺端下面的紊亂。佝僂病患兒生長板的靜止區和增殖區是正常的，而肥大區的成熟帶則出現明顯的異常，即軟骨細胞明顯增多，正常的柱狀排列消失，結構紊亂，形成混亂的細胞團。臨時鈣化帶消失，類骨質礦化障礙而大量積聚，導致生長板長度和寬度均增加。部分竈性鈣化和血管化的類骨質與增厚未鈣化的類骨質混雜，使骨骼骺線參差不齊，很不規則。沒有鈣化的類骨質一般不易被破骨細胞吸收，因此類骨質越積越多，致使骨端膨大。肋軟骨處膨大可形成串珠，長骨骨端膨大，受重力影響中心凹陷形成杯狀。骺軟骨也同樣生長緩慢，鈣化不良，形狀小而不規則。
2.骨質軟化症 從兒童開始，人的一生中存在着骨的再建，即骨組織在不斷進行骨吸收和骨形成的更新替代（骨轉換），並影響骨的所有表面（或稱包被）—骨外膜表面、骨內膜表面、皮質內表面（哈弗氏管內表面）和骨小梁內表面。骨軟化症的病理學變化就表現在幾乎大多數骨表面都因礦化障礙，而有大量類骨質堆積，使骨質變軟，骨小梁變薄和數量減少，皮質內哈弗系統，變得無規律，並有大的管道生成。類骨質增多是佝僂病和骨軟化症的重要特點，但不是它們所特有的。也發生在骨轉換率高的疾病，如原發性甲狀旁腺功能亢進、Paget骨病、甲亢和氟骨症及給予某些二磷酸鹽以後。
此外，嚴重骨質軟化症與佝僂病者，可見軟骨細胞內油脂含量增加，而RNA、蛋白、多糖的合成減少。有文獻指出，在維生素D缺乏時，骨膠原的賴氨酸羥化增加類似於胎兒的骨膠原，而這些變化，都繼發了結構紊亂，故也稱營養性維生素D缺乏佝僂病和骨軟化症，主要包括由各種原因引起的維生素D攝入不足、吸收不良、內源性合成減少，給予一般劑量維生素D治療就可治癒。正常人維生素D來源有兩方面：最主要的是皮膚儲存的7-脫氫膽固醇，經日光或紫外線照射後變爲膽骨化醇（維生素D3），其次是植物中少量的麥角固醇通過光化轉變爲骨化醇（維生素D2）。動物類食物如魚、肝、蛋、奶油雖含較多的維生素D3，但攝入量有限。正常人維生素D最低量的需求大約是1.5～1.75µg/d（50～70 V/d），引起營養性維生素D缺乏的原因可是各種各樣，並常常是多種因素綜合作用的結果。
6 別名
佝僂病和骨質軟化症；osteomalacia and rachitis
9 流行病學
骨質軟化症與佝僂症與佝僂病的流行特點與生活環境、營養程度和生活習慣等有重要關係。以前此類疾病多發生於哺乳條件差的嬰幼兒、多產婦及長期哺乳的婦女，但現在此種情況罕見。長期缺乏戶外活動、日照不足及周圍環境污染嚴重的工業城市居民中的本病反而多見。從地域分佈上來看，佝僂病及骨質軟化症在我國南方的發病率遠低於冬季較長、日照時間短的北方。隨着與環境和營養障礙有關的佝僂病及骨質軟化症比率的下降。由於患者本身維生素D及磷代謝異常、家族遺傳性或藥物所致者及伴腫瘤或其他疾病相關的佝僂病（骨質軟化症）比率在不斷上升。隨着人們生活質量的提高，傳統型的骨質軟化症的發病率在一些發達地區明顯降低，而環境因素和生活方式改變導致的骨質軟化症發病率在上升。
近年來，國內報道了因鋁中毒導致的低轉換型尿毒症性骨病以及貴州貴定縣農村因生活習性而造成包括骨質軟化症在內的嚴重骨病的多個病例。郭開今等對2743名普通人羣進行骨質軟化症的流行病學調查發現，該病的患病率爲36.2%，女性高於男性，高發人羣年齡爲30～39歲（55.85%），且患病率與年齡呈正態分佈，職業人羣中軍人居高（47.5%）。Piedre和Oliveri分別報道了在西班牙（41例）、阿根廷（1例）因節食導致的骨質軟化症。嚴重神經性厭食病人可發生骨質疏鬆或骨質軟化症，可伴脊柱或肋骨骨折（以假骨折線爲多見）。
10 骨質軟化症與佝僂病的病因
骨質軟化症與佝僂病的顯著特徵是骨基質的礦化不足或受阻。骨的礦化是一個非常複雜的過程。從基礎的軟骨細胞、骨基質形成，原料鈣、磷、鎂的供應到局部內環境的穩定，激素如甲狀旁腺激素（PTH）、l，25-（OH）2D3、降鈣素（CT）的調控，任一環節出現故障都可影響骨的礦化而導致佝僂病和骨質軟化症。病因主要有維生素D缺乏、維生素D活性缺陷、骨礦化部位的礦物質匱乏及礦化不全、骨細胞以及骨基質的異常、腎漏磷、某些微量元素缺乏和金屬中毒等（表1）。20世紀70年代以前相當多數的國家，特別是發展中國家中仍以維生素D缺乏爲主要原因。近年隨着人民營養狀況和生活條件的改善、對該病認識的提高及防治，營養性維生素D缺乏佝僂病和骨軟化症明顯減少，而遺傳性、代謝性缺陷所致的佝僂病和骨軟化症將成爲更重要的原因。隨着檢驗技術提高和分子生物學的應用，後者可能成爲今後研究的主攻方向。由於佝僂病和骨軟化症病因多而複雜，導致佝僂病和骨軟化症可能同時有多種因素的作用。
10.1 維生素D缺乏
維生素D對機體鈣、磷代謝起重要作用，能促進小腸對鈣、磷的吸收，增加腎小管對鈣、磷的回吸收；刺激骨鈣的回吸收；在PTH的協同作用下，動員骨鹽的溶解；維持鈣、磷在血液中的正常濃度，有利於骨質中骨鹽的沉着，促進新骨形成。因此，維生素D缺乏及代謝障礙是引起佝僂病及骨質軟化症的重要原因。引起維生素D缺乏的原因有很多，主要包括：
10.1.1 （1）日照不足
據估計，人暴露在日光下，每平方釐米的皮膚每小時可產生6 U維生素 D3，正常日照每天可產生維生素 D 310～100µg，如有充足的鈣、磷飲食，足以防止佝僂病和骨質軟化症的發生，但許多因素可以影響日照量和紫外線的吸收，如季節、溫度、空氣污染等。季節可明顯影響日照量和維生素 D的產生，在冬、春季由於日光照射量的降低，25-（OH）D3水平與環境氣溫的關係大於平均每天日光照射，隨着工業的發展，工業煙霧、煤炭粉塵的污染進一步降低了有用的紫外線光，事實上，佝僂病可能是空氣污染性疾病的第一個例子。再者，皮膚色素、服裝傳統習慣、戶外活動減少也是導致日光照射減少的重要原因。皮膚色素增深可導致紫外線吸收的減少，寒冷地區或赤道附近爲避免寒冷或炎熱日光照射包裹嬰兒過嚴，亞洲姑娘和婦女習慣呆在屋裏、穿傳統服裝和閨房中窗簾緊閉的習慣均可使母親及孩子日光照射不足。近年來日益擁擠的城市，樓房密集，樓層迅速增高，街道日照逐步減少，人們緊張工作，戶外活動減少，特別是不少老年人壽命延長和體內代謝衰減，行動不便使外出活動更少，這些均導致營養性維生素D缺乏，出現佝僂病和骨軟化或亞臨牀型的骨質軟化症。
10.1.2 （2）攝入不足
在美國一些兒童喫素食導致佝僂病已有報告。還有一些地區的麪粉中含有較高量的植酸鹽和木質素，植酸鹽可結合鈣、鋅，增加其排泄，木質素可和膽酸形成複合物，影響維生素D的吸收，均可導致佝僂病。
10.1.3 （3）胃腸道病變及術後常伴有維生素D的吸收不良
膽道疾病如膽汁性肝硬化，膽道梗阻影響脂肪的吸收，也影響脂溶性維生素D的吸收；胰腺功能不良也可引起維生素D吸收減少。
10.1.4 （4）吸收不良
目前導致維生素D缺乏的許多原因是小腸、肝膽功能紊亂，胰腺疾患伴腸吸收障礙。患吸收障礙綜合徵時，維生素D丟失不僅僅包括口服給予的維生素D，而且還有內源性產物。這些紊亂包括：胃切除術後、小腸切除或旁路吻合、克羅恩病、麪筋不應症、區域性腸炎、憩室多發性營養不良、停滯（盲）環綜合徵、硬皮病、胰腺外分泌不足、胰管黏稠物阻塞症、慢性脂肪瀉、膽道阻塞、肝管外膽管阻塞、先天性膽管閉鎖等。英國一報告，25%小腸旁路手術病人有骨軟化的組織學證據，並有25-（0H）D3水平降低，但骨軟化的X線表現不太常見。骨質軟化症也是部分胃切除（通常是畢式Ⅱ型）的手術併發症之一，但報告的骨病發生率差別很大。Edd比較胃切除術後和消化性潰瘍而未手術病人的放射學檢查，顯示前組在胸、腰椎骨礦化上有明顯病變，有5.8%發生病理性骨折。以前研究多數認爲在胃腸營養障礙和肝膽疾患時，維生素D缺乏的一個重要共同特性是干擾了25-（0H）D3的腸肝循環，但Clement等最近研究顯示25-（OH）D3的腸肝循環是微不足道的，因此25-（OH）D3的腸肝循環對維生素D缺乏究竟負有多大責任，目前尚無統一說法。對維生素D的吸收，膽鹽是必須的，膽道阻塞如先天性膽管閉鎖、肝管外膽管阻塞等均有維生素D水平降低。胰腺疾患伴吸收障礙的骨軟化發生率不是很多，25-（OH）D3水平也有差異，但它們可有明顯低血鈣伴繼發甲旁亢。總之，胃腸、肝膽疾患引起的佝僂病和骨質軟化症，常常是多因素作用的結果，除維生素D吸收障礙外，常同時伴有鈣、磷、鎂的吸收不良，加之日光照射減少，慢性腹瀉致全身營養不良，均可影響維生素D水平和骨的礦化。還有藥物消膽胺可在腸道結合膽酸，增加骨軟化的危險性，甚至超過了它治療的原發病。
10.1.5 （5）維生素D需要量增加造成相對缺乏
早婚多產的婦女在妊娠末期和哺乳期發生骨質軟化症並不少見，特別是亞洲地區。這可能和該地區的多子多福的傳統，妊娠末期和哺乳期足不出戶，門窗緊閉的風俗習慣有關。而妊娠和哺乳使母體需鈣量又大大增加，初生嬰兒的骨骼約含鈣23g、磷14g，這些礦物質大部分是在妊娠末期從母體獲得，哺乳期婦女每天要付出300～500mg鈣，如果這時母體沒有較多量的維生素D合成和足夠量的鈣補充，就很容易導致骨質軟化症。嬰兒，特別是早產兒也是維生素D需要量增加時期，除人工餵養的嬰兒因攝入牛奶鈣磷比例失調易患佝僂病外，近期研究顯示母乳中維生素D含量僅40～50U/L，水溶性維生素D硫酸鹽活性也僅1%～5%，不能預防佝僂病的發生。再者青春期（11～17歲）骨骼發育旺盛，血漿25-（0H）D3平又偏低，而這一時期常常忽略了維生素D的補充，是遲髮型佝僂病的重要原因。
10.2 維生素D代謝缺陷
這一類疾患主要發病機制不是由於母體維生素D缺乏，而是由於母體維生素D轉變爲活性維生素D過程中的代謝障礙。原因有多種，有先天遺傳缺陷、後天獲得性疾患和藥物等導致1，25-（OH）2D3的合成減少，及靶器官受體缺陷所引起的一系列損害。許多病理機制還不十分清楚，隨着分子生物學的發展，這一類疾患將成爲人們研究的主要對象。
肝臟25-（OH）D3生成減少：25-（OH）D3的減少可直接導致1，25-（OH）2D3合成減少而引起佝僂病和骨軟化。25-（OH）D3減少的原因，一個是由於母體維生素D的缺乏，屬營養性維生素D缺乏，在前面已經討論了；第二個是由於母體維生素D2和D3轉化成25-（0H）D3水平降低。肝臟是維生素D進行25位羥化的主要場所，在各種肝病時，包括嚴重的慢性酒精性肝炎、肝硬化、慢性活動性肝炎和原發性膽汁性肝硬化等，均可導致25-（OH）D3生成減少和1，25-（OH）2D3水平降低，影響骨礦化。這種情況所致的骨病也稱“肝性骨營養不良”。許多病人雖無症狀，但組織學發現有骨質疏鬆和骨軟化。如前所述，肝、膽疾患常易導致膽汁淤積，膽鹽減少，也可致維生素D吸收不良，而且肝病時蛋白合成障礙，維生素D和活性維生素D的結合蛋白減少也影響其轉運功能。藥物消膽胺可與內源性的25-（OH）D3結合，加重血中25-（0H）D3減少。因此肝臟疾患時的骨軟化症原因可能是多方面的。Iong等發現雖然在大多數未治療的肝病患者25-（0H）D3水平可明顯降低，但如果有充足的紫外線照射，其水平將是正常的。類似的情況也可出現在早產兒，特別是低體重未成熟兒，其出生體重常小於1000g，妊娠月數小於28周。由於肝25羥化功能還不成熟，導致血中25-（OH）D3濃度降低，骨病常在出生後12周出現，可通過給予維生素D預防和治療。
10.3 磷的代謝障礙
磷是重要的骨鹽成分，80%～85%體內的磷沉積在骨骼，與鈣結合成羥基磷灰石結晶。磷的缺乏（攝入不足或吸收不良）及代謝障礙也是引起佝僂病及骨質軟化症的重要原因。遺傳因素如X伴性抗維生素D低血磷性佝僂病（爲X伴性顯性遺傳病）或繼發於其他病變如腫瘤等也可引起低磷血癥。
10.3.1 （1）抗癲癇藥所致的佝僂病和骨軟化症
自1965年Wright第1次提出抗癲癇藥治療的病人血鹼性磷酸酶增高以來，抗癲癇類藥可致佝僂病和骨軟化症已是衆所周知，但發生率報告各異，多數在15%～20%。這類藥主要有苯妥英鈉和苯巴比妥，已證實撲癇酮、苯丁酰脲治療的病人也有25-（0H）D3的水平降低，乙酰唑胺、格魯米特（導眠能）可誘發骨軟化的加重。發生佝僂病和骨軟化的機制未完全明確，但多數人認爲：①該類藥可誘發肝臟微粒體混合氧化酶系統，加速維生素D3、25-（0H）D3和l，25-（OH）2D3的代謝。近年還有人認爲1，25-（OH）2D3的降低是由於該藥致肝細胞滑面內質網增生和維生素D代謝分流，活性的代謝產物生成減少。②該類藥可使肝25-羥化酶活性降低。③苯妥英鈉可降低腸鈣吸收並使維生素D依賴鈣結合蛋白的活性下降，苯妥英鈉是導致佝僂病和骨質軟化症最重要的一個藥物。④由於觀察到維生素D缺乏的水平與骨軟化的程度並非一致，故有人認爲該類藥除導致活性維生素D減少外，還可部分抑制骨和腸對活性維生素D產物的反應，並一致認爲該類藥治療的劑量和療程與佝僂病和骨軟化症的病變程度有直接的關係。該類藥引起骨病變的表現和X線徵象無特異性。
該骨病通過給予維生素D 5000～10000U/周或25-（OH）D320µg/d是可以預防和治療的，它可改善生化和X線徵象異常及減少骨折發生率。引進新型的抗癲癇藥carbame-cepime和valproic acid的衍生物如dpakote可能將替代苯妥英鈉和苯巴比妥，但這些新藥是否導致骨質軟化症和佝僂病還需再觀察。應定期檢查服藥者血尿鈣，因低血鈣可加重癲癇發作，反過來又增加抗癲癇藥物劑量，從而進一步加重骨損害。
10.3.2 （2）遺傳性維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病
遺傳性維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病是一種罕見的遺傳性疾病，因先天性腎1α-羥化酶缺陷，導致體內25（OH）D3不能轉變爲1，25-（OH）2D3，使骨礦化障礙，因此又稱假性維生素D缺乏性佝僂缺乏性佝僂病Ⅰ型。本病多爲常染色體隱性遺傳，起病於出生後3～12月，也有常染色體顯性遺傳和在兒童後期發病的報告，提示本病遺傳的異質性。表現爲低血鈣、低血磷、鹼性磷酸酶增高，常繼發甲旁亢。佝僂病的骨病變可能是嚴重的或迅速進展的，常有永久性恆齒釉質發育不全和氨基酸尿。血中25-（OH）D3水平增高或正常，1，25-（OH）2D3濃度甚低。
10.3.3 （3）慢性腎臟疾患所致佝僂病和骨軟化症（腎性骨病）
慢性腎臟疾患所致佝僂病和骨軟化症（腎性骨病）又稱腎性骨營養不良，它既是佝僂病和骨軟化症的一個重要病因，又是有其特徵性表現和組織學改變的一組疾患。臨牀主要以鈣、磷代謝障礙，代謝性酸中毒，1，25-（OH）2D3減少，繼發性甲旁亢等引起的骨病變爲特徵。該病主要由各種慢性腎臟疾患引起，包括慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、腎結石、腎結核、尿路梗阻等。發病機制目前認爲主要有以下幾種：①主要是由於慢性腎臟疾患導致腎單位（或稱腎細胞團）的減少，損害了腎臟1α-羥化酶的活性，使25-（OH）2D3轉變爲1，25-（0H）2D3減少，引起骨的礦化紊亂。②近來有研究表明腎實質細胞內磷瀦留也是影響腎組織活化25-（OH）D3的主要因素之一，慢性腎衰引起高磷血癥可進一步抑制1α-羥化酶，干擾PTH、1，25-（OH）2D3在骨中的協同作用，抑制PTH介導的升血鈣作用，使腸鈣吸收減少，血鈣水平下降。③低血鈣、高血磷、1，25-（OH）2D3的減少均可導致PTH分泌增加和繼發甲狀旁腺功能亢進。1，25-（OH）2D3水平降低與甲狀旁腺受體結合量減少，對PTH的抑制作用減弱，腎衰時PTH分解、排泄減少，也使PIH水平增高，所以引起的骨吸收增加、纖維囊性骨炎等繼發甲旁亢性骨病變，要比其他類型佝僂病和骨質軟化症普遍和嚴重得多。④慢性腎衰時代謝性酸中毒，體液中H 蓄積，骨的重碳酸鈣也被緩衝，使骨在參與調節酸鹼平衡中丟失了大量鈣質，而且礦化部位pH＜7.6時，礦化則受抑制；酸中毒可妨礙1α-羥化酶活性，使1，25-（OH）2D3生成速度減慢，並影響靶細胞對激素維生素D的敏感性；酸中毒還可興奮PTH，使骨吸收增加。
總之，各種因素複雜作用的結果導致了一系列骨病變。其組織學特徵不但有激素維生素D缺乏引起的佝僂病和骨軟化的改變；有繼發甲旁亢所致的骨質疏鬆、骨吸收增加，甚至纖維囊性骨炎的表現；還有因高血磷、鈣、磷乘積增高引起的骨硬化和軟組織鈣化。故X線表現是這三者的混合存在，但在不同病人可能某一方面更明顯。尿毒症性骨病的兒童，可能由於骨正處在生長時期，維生素D和鈣的需求量較大，佝僂病表現更明顯並伴身高增長受阻。X線表面有骨軟化改變，又有骨硬化徵象，是腎性骨病的特點，可表現爲區域性骨密度增加，多位於脊柱軟骨板下、骨盆和長骨的骨皮質中；而松質骨骨小梁可呈骨軟化表現，透亮度降低、模糊不清、骨結構似毛玻璃狀。脊椎骨椎體呈特徵性的夾心板樣改變—上、下兩層密度增高，中間1/3密度減低，多見於腰椎，還可有不同程度的骨膜下骨吸收的表現。生化指標改變可見血鈣降低、血磷增高，鹼性磷酸酶增高，尿羥脯氨酸增高，25-（0H）D3水平正常，1，25-（OH）2D3水平明顯降低。臨牀表現依據病因、病人的年齡、原發病的輕重和飲食中Ca、P、蛋白質含量及有無治療、治療形式的不同可有很大變化，與X線徵象和實驗室檢查無很好的相關性。透析和腎移植時未及時補足鈣或維生素D都可醫源性增加骨軟化和佝僂病的病變程度，腎移植、腎病綜合徵或免疫性疾病時大劑量使用糖皮質激素也導致骨礦含量進一步下降，可出現類固醇相關性股骨頭缺血性壞死。
10.3.4 （4）甲狀旁腺功能減退及假性甲狀旁腺功能減退
已有不少研究論述了PTH對維生素D的重要作用，PTH可直接作用於腎細胞，使lα-羥化酶活性增強，促進l，25-（OH）2D3的合成。可以料想，在甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退時均伴有維生素D代謝異常，而且在臨牀病例中已得到證實。檢查這樣的病人，確有1，25-（OH）2D3的水平降低，而25-（0H）D3水平是正常的，揭示25-（0H）D3轉化爲1，25-（0H）2D3的過程受損。在治療中也顯示，如用維生素D和25-（0H）D3，則需較大藥理劑量才能糾正低血鈣，而生理劑量的l，25-（0H）2D3就能獲得類似的反應。同樣，在甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退時的高血磷對活性維生素D的產生也有毒性作用。但在該類疾患時由於血漿內的水平降低或PTH水平雖正常，但骨對其無反應，使骨細胞活性下降，極少有骨基質建造，故骨礦化缺陷不常見。在假性甲狀旁腺功能減退症病人中，其中一型爲腎反應骨無反應型，易誤診爲骨質軟化症。因該型骨細胞對PTH無反應，PTH不能動員骨鹽溶解以維持正常血鈣水平，低血鈣導致繼發甲旁亢，而腎小管對PTH有反應，使腎重吸收磷減少，丟失大量磷酸鹽。結果病人有手足搐搦，低血鈣、低血磷、尿鈣不高、尿磷增多，但血鹼性磷酸酶正常，PTH高值，X線片示骨密度正常或增高。
特發性甲狀旁腺功能減退病人易患慢性真菌感染，此時常用的酮康唑可抑制1，25-（OH）2D3的合成，長期使用需要增加維生素D的劑量。
10.3.5 （5）遺傳性維生素D抵抗性佝僂病
遺傳性維生素D抵抗性佝僂病又稱維生素D依賴型佝僂病Ⅱ型或假性維生素D缺乏性佝僂缺乏性佝僂病Ⅱ型。因臨牀特徵和遺傳特性與Ⅰ型類似，過去一直認爲是一種疾病的不同類型。後來發現該病人血中1，25在-（0H）2D3不但不低，反而顯著增高；活性也正常，但不能發揮抗佝僂病作用。給予大劑量維生素D治療，療效不佳，顯示本病並非激素缺乏和激素本身的異常，而是靶器官對1，25-（0H）2D3的抵抗或稱不敏感。病因可能是由於遺傳因素所致阿法骨化骨化骨化醇受體或受體後水平上存在着多種異常，遺傳特性爲常染色體隱性遺傳，有家族傾向。最近從這些病人取細胞培養研究顯示其1，25-（0H）2D3受體的一系列功能缺陷，還有研究證實有的患者缺乏1，25-（0H）2D3受體或存在着受體聯接1，25-（0H）2D3的缺陷，Hughes等報告在兩個遺傳性維生素D抵抗性佝僂病家族中的一個顯示維生素D受體對DNA的結合異常，證實是維生素D受體基因的點突變所致患者多於生後一年內發病，也有延遲出現者。表現爲進行性佝僂病骨改變，生長發育遲緩，智力低下，並且半數以上病人伴有先天性脫髮症，因對維生素D激素不應，免疫功能受影響，易發生各種感染和皮膚真菌感染。生化指標同依賴性佝僂病Ⅰ型，並可有PTH增加，血25-（0H）D3正常或稍增，1，25-（0H）2D3顯著增高，而24，25-（OH）2D3減少。
10.4 酸中毒
引起酸中毒的原因有很多，長期慢性酸中毒常見的原因有尿毒症及各種原因引起的腎小管酸中毒。腎小管酸中毒可分爲原發性及繼發性兩種。原發性腎小管酸中毒如Debre-DeToni-Fanconi綜合徵、Lignac-Fanconi綜合徵、Love’s綜合徵等。繼發性腎小管酸中毒主要繼發於各種慢性疾病，如慢性腎盂腎炎、舍格倫綜合徵，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺功能亢進，甲狀旁腺功能亢進等。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒並伴有尿液鹼化，可導致佝僂病和骨質軟化症的發生。
成年型範可尼綜合徵多爲單克隆性疾病（如多發性骨髓瘤）的併發症。骨代謝紊亂主要表現爲骨質軟化症，有的病人可以骨質軟化爲首發表現而就診。骨組織計量可見類骨質表面積、容量和寬度明顯增加、礦化不良、礦化時間延長（可超過100天，正常人爲19±1.O天）。低磷血癥伴1,25-（OH）2D3下降，腎功能改變以尿毒症和酸中毒爲主要表現，部分病人有繼發性甲旁亢表現，但本病對鈣、磷和維生素D的治療反應敏感，少數病人可進展爲慢性尿毒症，。
10.5 骨礦化部位的礦物質缺乏
在骨生長礦化和再建中，激素維生素D和PTH始終起着重要作用。它們的作用是使機體保持一個正常鈣、磷、鎂濃度的礦化環境，維持骨充足的礦物質供應，以滿足各方面需要和骨的健康生長、礦化和再建。如果由於多種原因導致機體攝入鈣、磷、鎂等礦化物質不足或從腸、腎大量丟失，即使維生素D和PTH正常，也會出現骨代謝異常或礦化障礙，而導致骨質軟化症與佝僂症與佝僂病。
10.5.1 （1）鈣缺乏綜合徵
鈣是構成骨骼最重要的礦物質元素，骨鈣量占人體總鈣量的99%。從胎兒骨生成到成年人骨再建，每天都要消耗一定量的鈣，但在不同生理狀態需要量不同。兒童平均每天需鈣量爲240～900mg，成人約爲360～500mg，妊娠和哺乳期需鈣量至少增加一倍。因此，一般說任何原因引起的鈣攝人不足或腸鈣、尿鈣丟失過多都會影響到骨發育和再建，導致礦化不良。但由於機體自身調節，包括三大趨鈣激素的調整，常可使血鈣，特別是離子鈣保持在正常低水平，以保證骨鈣的供應，故在激素維生素D代謝正常情況下，一般不會出現明顯低血鈣和嚴重佝僂病和骨質軟化症。但在下述三種情況可出現伴高血漿水平1，25-（OH）2D3的鈣缺乏性佝僂病。
①倖存很少的早產兒骨生長迅速，需鈣量大大超過由腸道供給的鈣，少數人認爲是腸鈣吸收對1，25-（OH）2D3無反應。
②佝僂病發生在生長迅速的青春期，而攝入飲食中的鈣是低的（如非洲的Bantu兒童）。在這組患者中代償性增加了血中PTH和1，25-（OH）2D3，使血鈣保持正常。
③在低鈣飲食攝入的同時，伴有高量氟的攝入（高氟區），可使血鈣降低，出現部分性骨軟化，並繼發甲狀旁腺功能亢進。
10.5.2 （2）慢性低磷血癥
有學者提出佝僂病和骨質軟化症從生化特徵上可分爲兩大類。一類是低鈣性佝僂病，以低血鈣爲特點，有的也可伴有低血磷；另一類爲低磷性佝僂病，血鈣正常或輕度減低，後者用鈣劑和維生素D治療，療效不佳，有時需要大劑量的維生素D，故也稱低血磷抗維生素D性佝僂病和骨質軟化症。由此可見，磷在代謝性骨病中佔有重要的位置。磷可促進骨基質合成和骨礦物質的沉積，促進骨形成。磷對骨調節也有影響，組織培養顯示減少培養液中磷酸鹽的濃度就會促進骨吸收，增加磷酸鹽的濃度，則抑制骨吸收；磷酸鹽的減少還會導致骨細胞結構和功能的異常。磷酸鹽的缺乏可患佝僂病和骨質軟化症，但也有血磷低骨病變不明顯者，因此，低血磷抗維生素D性佝僂病和骨質軟化症的發病機制可能是多方面的，可能也有維生素D活性缺陷。導致慢性低磷血癥的原因很多：如X連鎖家族性低磷血癥和其他形式的先天性低磷血癥、腎小管酸中毒、範可尼綜合徵和Wilson病、Lowe綜合徵等一些全身代謝性疾病，瘤源性骨質軟化症及大量服用氫氧化化鋁凝膠、血透時用低磷溶液或長期給予靜脈營養，均可使大量磷丟失或攝入不足。低磷性佝僂病和骨質軟化症的最重要特徵是：低血磷顯著，血鈣正常或降低，並有明顯的肌無力。有的患者骨病不明顯，也可有嚴重的肌無力，使其活動受限。病人上肢無力抬高，不能梳理頭髮；下肢無力，下蹲後不能獨立自行站起，步態蹣跚或呈鴨步，不能較長距離行走。磷缺乏嚴重還可影響細胞能量代謝，導致肌細胞、白細胞、紅細胞的功能減退，產生厭食、呼吸功能減退、心動過速、遊走性周身疼痛等。但應注意血磷的降低有時並不完全與骨病變的程度一致，在低血磷性佝僂病和骨質軟化症者，單純補磷不給維生素D並不能有效地改善骨病變。
10.5.3 （3）X連鎖家族性低磷血癥
X連鎖家族性低磷血癥又稱遺傳性或家族性低血磷性維生素D抵抗性佝僂病（VDRR）、X連鎖家族性遺傳性佝僂病或骨質軟化症，這種先天性疾病多數是X性連鎖顯性遺傳，有家族史，但也有散發形式和X性連鎖隱性遺傳、常染色體顯性或隱性遺傳的報道。病變主要是由於腎近端小管對磷的重吸收障礙和腸道對磷的吸收減少，導致血磷降低而引起佝僂病的骨改變。但腎和腸丟失磷機制不清，可能與膜的磷轉運異常有關。有人認爲腎和腸的磷運轉蛋白可能受同一基因位點密碼的控制，此基因的缺陷使磷運轉蛋白異常，尿磷丟失過多，腸磷吸收減少，造成不易糾正的低血磷。最近Harriet等發現患該疾患的小鼠有染色體上的Hyp突變，腎近端小管刷狀緣上高親和力，低容量的Na-P共轉運體（Na-P cotransport）及其mRNA明顯減少。而Hyp位點的基因表達產物就可能調控Na-P的基因表達，降低其轉錄或增加轉錄產物的破壞，最終使Na-P減少，導致腎小管對磷的重吸收減少，還發現該病人血漿25-（0H）D3和iPTH均正常，而1，25-（OH）2D3濃度降低，故認爲該病的原因可能還有腎1α-羥化酶的反應缺陷，鈣三醇合成受損。發病年齡從出生後6個月到老年，表現程度可有很大差別。多數在兒童期間有明顯表現，隨着生長板的閉合，其症狀可能緩解，但到老年常見症狀復發。成年發病者較輕，或無症狀，但有持續骨軟化的組織學證據。男性骨病變程度多較重，部分女性患者可僅有低磷血癥。典型表現爲身材矮小，下肢彎曲畸形，骨齡延遲，可有肌無力和肌張力減低，佝僂病骨病變。本病遺傳異質性是明顯的，兒童可有顱骨融合，少數人有神經源性耳聾。X線徵象特徵基本同營養性維生素D缺乏佝僂病和骨質軟化症，但一些X線徵象有自相矛盾的地方，可有骨礦含量增加的表現，儘管礦化是缺乏的，但大量類骨質聚集可導致硬化性紊亂。特別是中軸骨、骨盆多處鈣化可累及腰、骶、尾椎韌帶，在肌肉韌帶附着處可有新骨形成。生化檢查示血鈣正常，尿磷增加，鹼性磷酸酶正常或增高，無氨基酸尿。
10.5.4 （4）腎小管的損害嚴重的腎小管損害可導致佝僂病和骨軟化症
腎小管的損害嚴重的腎小管損害可導致佝僂病和骨軟化症，它雖然也屬腎性骨病的範疇，但又與腎小球性骨病（或稱尿毒症性骨病）有明顯不同的特徵。它與腎功能衰竭的程度不平行，在腎功能良好的情況下，就可出現明顯的骨病。生化特點也是伴有明顯的低血磷、腎丟磷，而血鈣正常或僅輕度降低，AKP增高。骨病變表現各異，嚴重患者從兒童期就可出現明顯的佝僂病性骨病，輕度損害者到成年才表現骨軟化，也可繼發甲旁亢，出現明顯的骨質脫鈣、骨質疏鬆或纖維囊性骨炎、骨畸形及病理性骨折。其他表現爲腎小管酸中毒，可有高氯性酸中毒、低血鉀、肌無力和四肢軟癱，近曲小管功能障礙可伴有氨基酸尿、糖尿、磷酸尿和多尿，有的還可有高尿鈣、腎結石和蛋白尿，最後導致腎功能衰竭。
造成腎小管損害的原因很多，有原發性腎小管本身的損害，如原發性腎小管酸中毒爲常染色體顯性遺傳疾病，發病機製爲遠曲小管、集合管主動泌H能力下降或近曲小管回吸收HC03-障礙。還有範可尼綜合徵，也是一先天性腎小管功能缺陷，爲常染色體隱性遺傳性疾病，主要累及近曲小管，導致腎小管重吸收功能下降，出現氨基酸尿（伴有或不伴有胱氨酸尿）、糖尿、磷酸尿、尿酸和碳酸氫鹽尿，在嬰兒和兒童期發病可伴有全身性組織器官內的胱氨酸沉積，成人病例多無胱氨酸沉積。再者就是繼發於各種原因如感染，重金屬中毒，過期四環素、鏈脲佐黴素、甲酚等藥物中毒；先天性全身代謝性缺陷（胱氨酸病、半乳糖血症、糖原累積症、肝腎性遺傳酪氨酸尿症、遺傳性果糖不耐受症、肝豆狀核變性和眼腦腎綜合徵）；免疫性疾病（澱粉樣變、舍格倫綜合徵）；多發性骨髓瘤；放射因素等，均可造成繼發性腎小管功能損害，也可引起繼發性範可尼綜合徵。腎小管損害造成骨病的機理，除以往認爲的低血磷、酸中毒的影響外，目前還認爲有1，25-（OH）2D3產物的減少和活性降低，而且骨病變可通過給予阿法骨化骨化骨化醇（鈣三醇）來預防。一些單純性腎小管酸中毒，骨病變也可通過給予足夠的碳酸氫鈉[5～15mmoL/（kg·d）]，糾正血pH達到正常值來預防。該治療也可預防輸尿管乙狀結腸吻合術後酸中毒引起的骨軟化。
10.5.5 （5）腫瘤性骨軟化佝僂佝僂病
腫瘤性骨軟化佝僂佝僂病又稱腫瘤相關性骨軟化、瘤源性低血磷性骨軟化佝僂佝僂病，臨牀特徵與低磷維生素D抵抗性佝僂病骨軟骨軟化類似。它是在1959年由Prader第一次報告的，有一例11歲女孩一年內出現嚴重的佝僂病和低血磷、高尿磷伴肋骨巨細胞瘤，切除腫瘤後佝僂病痊癒，迄今，已報道近百例。相關的腫瘤可發生在成人和兒童，可位於軟組織或骨，最常見是中胚層組織的良性腫瘤。Nuovo等統計372例發現骨腫瘤佔56.3%，一半位於長骨，其次是顱骨幷包括下頜骨、鼻旁竇、篩竇骨腫瘤；43.05%爲軟組織腫瘤，多見於下肢，可位於皮膚。腫瘤多爲良性，有血管瘤、血管肉瘤、纖維血管瘤、骨間充質腫瘤、多發性神經纖維瘤、軟骨瘤、巨細胞瘤、成骨細胞瘤和非瘤性疾病（纖維發育異常及惡性的多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、燕麥細胞癌等）。腫瘤多數較小，平均1～4cm，最小爲0.5cm，最大可達15cm。臨牀特徵是原來健康的兒童或成人發生進行的低血磷性佝僂病和骨軟化，佝僂病和骨軟化的放射學特徵可能也是進展的。病人表現嚴重的肌無力，近端肌病，腰背部、胸部肋骨及足部疼痛，可出現骨盆、脊柱、四肢畸形和病理性骨折。實驗室檢查：血鈣正常、血磷低、尿磷增多、PTH和降鈣素正常、25-（0H）D3正常、1，25-（0H）2D3常降低、血鹼性磷酸酶增加、尿HOP增加，還有報告有氨基酸尿、糖尿。佝僂病骨軟骨軟化和腫瘤表現可同時出現，也可相隔數年之久。佝僂病骨軟骨軟化表現可早於腫瘤發現l～13年，平均5年，故以往診斷的特發性、散發性的骨軟化佝僂佝僂病，可能有部分病例即爲腫瘤性骨軟化佝僂佝僂病。該病的發病機制目前仍不十分清楚，多數學者認爲可能是腫瘤釋放一種因子或物質，直接作用於腎近曲小管，抑制磷的吸收，使血磷降低，尿磷增多。並發現腫瘤細胞的提取物可以直接抑制腎臟的lα-羥化酶的活性，而細胞內的cAMP並不升高，說明這種物質與PTH等不同，不少病例報告也證實有維生素D的異常和25-（OH）D3的減少。最近研究還顯示這類腫瘤的提取物是一種肽類物質，非脂溶性，不耐熱，可抗胰蛋白水解，分子量在8～25kD，它可以抑制近端腎小管上皮細胞刷狀緣上Na-P共轉運體重吸收磷，還可改變近端腎小管的功能，從而引起一系列病理改變。總之，對於臨牀許多腫瘤與佝僂病骨軟骨軟化發生聯繫是非常重要的，在診斷低磷抗維生素D佝僂佝僂病骨軟化時應仔細尋找這種損害。
切除這些腫瘤，骨質軟化症與佝僂症與佝僂病不需治療就可以痊癒。在未發現腫瘤時或惡性腫瘤不能切除時，就需同時補充磷和阿法骨化骨化骨化醇，劑量和方法同X連鎖家族性低磷血癥。
10.5.6 （6）鎂缺乏綜合徵
鎂與骨代謝關係密切，在骨組織的鎂占人體內總鎂量的60%～70%，動物實驗可見鎂缺乏時生長板障礙，骺板變窄，幾乎無軟骨細胞，骨小梁也近乎消失，基質蛋白、黏多糖丟失，骨膠原合成障礙。Smith等1972年研究發現，鎂缺乏的未成熟大鼠脛骨近端有明顯的骨礦含量減少和生長完全停止。1973年Nielsen研究認爲，細胞外液鎂的濃度可調節未成熟骨的鈣化和非結晶鹽向羥磷灰石的轉化形成。鎂對維生素D水平的影響報道不一，在近期一項例數較多的研究中，近一半病人血l，25-（OH）2D3降低，多數有25-（0H）D3缺乏。所以鎂在代謝骨病中的作用越來越受到人們重視。鎂廣泛存在於糧食、蔬菜中，加之腎臟尿鎂的調節，當攝入鎂減少時，尿鎂可降至O.5mmol/d以下，糞鎂也減少，因此一般不會造成低鎂血癥。導致低鎂血癥常常是先天的遺傳性鎂吸收不良或繼發腎功能衰竭、胃腸道疾病及外科腸切除術後吸收不良綜合徵等。在佝僂病骨軟骨軟化骨軟化症中，有不少報道有血鎂的明顯減低，最低血清鎂可爲0.7mmol/L。近年也有報道鎂依賴性抗維生素D佝僂佝僂病，1974年Reddy等報告2例，有佝僂病的典型表現及生化和X線特徵，血鎂濃度明顯降低，分別爲0.5mg%和0.74mg%，給予維生素D治療2～3周無好轉，給予口服MgCl 210mmoL/d，1～2月後病情明顯好轉。1975年Rwpado等報道一例12歲兒童原有多尿、高尿鈣、腎結石，用磷酸纖維素鈉和雙氫克尿噻治療一段時間後，出現了低血鈣（6.9mg/d1）、低血鎂（0.25mmol/L），腕、踝部有明顯的佝僂病體徵。給予肌注鎂劑一個月後，佝僂病體徵消失，血鈣、鎂恢復正常，但更多的報道是低血鈣或低血磷合併低鎂血癥，二者或三者共同作用導致佝僂病骨軟骨軟化。低鎂血癥對維生素D代謝的影響和單純性鎂缺乏性佝僂病骨軟骨軟化是否存在及其發病機制、組織學特徵等還了解得不十分清楚，有待進一步探討。
10.6 骨細胞和骨基質紊亂
骨骼的形成是一種有序複雜的過程，在新骨形成最早階段的有機化期，是產生基質或類骨質期。基質或類骨質由多種糖蛋白、黏多糖和成骨細胞分泌的膠原組成。骨膠原是骨骼強度的基礎，礦物質沉積的支架，主要含有高濃度的羥脯氨酸和羥賴氨酸，形成膠原纖維後交互聚合出現交叉紋理，最終這些聚合部分相互連接，即爲成熟過程。基質的礦化最初與膠原有關，礦化過程必須在類骨質成熟之後纔開始。鈣鹽結晶沉積於膠原單位之間，礦化後期在膠原纖維之間的基質中形成晶體，鈣以無定形磷酸鈣和羥磷灰石形式沉澱於骨組織中，使骨骼變硬，因此骨的礦化不但與鈣、磷、鎂等無機礦物質的沉積有關，還與骨基質及產生膠原的成骨細胞有着密切的聯繫。骨基質和成骨細胞的紊亂必然會影響到骨礦化的速度和質量，導致骨質變軟。
10.6.1 （1）磷酸酶過少症
磷酸酶過少症是一個罕見的常染色體隱性遺傳的疾病，個別成年型也有常染色體顯性遺傳特點，類似於佝僂病和骨質軟化症的骨礦化缺陷，可累及全身骨骼。該病是1948年由Rathbun首先報告，以後世界許多地區都有此報道，其發生率大約是1/10萬。該病的發病機制和病理過程還不十分清楚，目前認爲是由於某種因素使成骨細胞中鹼性磷酸酶減少。在生理情況下，成骨細胞的胞質中合成和儲存有大量的鹼性磷酸酶，它是骨形成過程中所必需的催化劑。在新骨形成和骨重建時均有鹼性磷酸酶活性增高，它可催化焦磷酸鹽或其他磷酸酯轉變爲無機磷酸鹽，促進骨的礦化。此酶缺乏時骨基質不能完成正常鈣化，焦磷酸鹽等不能被轉化而大量聚積，而後者又是礦化作用的強抑制劑。結果出現骨軟化病變。最近有人已證實，嚴重病例有鹼性磷酸酶基因的點突變。該病與維生素D缺乏或代謝缺陷引起的佝僂病和骨質軟化症的區別在於血清鹼性磷酸酶濃度減低，而血、尿中焦磷酸鹽和磷酸乙醇氨的濃度明顯增加，尿羥脯氨酸減少，血鈣正常或偏高，血磷正常，個別病人可有高鈣血癥。
病理組織學特點是骨基質生成正常，但不能正常鈣化，類骨質增多，骨小梁外覆寬厚的類骨質層，骨骺端軟骨板也缺乏鈣化，無正常鈣化線。臨牀表現變化很大，男女均有發病，可有典型兒童佝僂病和成人骨軟化症表現。絕大多數是在嬰兒或兒童期被發現，開始走路時間延遲，生長發育遲緩，肢體短小，易發生骨折、畸形。最嚴重的情況嬰兒未滿月時，許多部位的骨骼可完全沒有骨化，有的出生時已經發生骨折，長骨就有彎曲畸形，有串珠肋、囟門擴大、顱骨鈣化不全，有的多處骨折包括支持顱內和胸腔結構的多骨缺乏，通常在一年內夭亡。青年和成年發病者病情較輕，可表現爲突發性佝僂病或病理性骨折，牙齒過早脫落，肢體發育落後而爲侏儒，骨折不易癒合。少見的表現可有嬰兒顱縫過早閉合，顱狹小致顱內壓增高。兒童或成人出現高鈣血癥，嚴重者可出現嘔吐、腎結石、腎鈣質沉着，腎功能衰竭死亡。放射學表現除有佝僂病骨軟骨軟化表現外，可見短骨及骨骺上有多個穿鑿狀缺損，幹骺端常發生骨折。還可見骨膜下新骨形成，椎旁區域附着於骨的肌腱、韌帶有鈣化。Seriver還報告一例非常類似於磷酸酶過少症的表現，但血鹼性磷酸酶正常，稱之爲“假性磷酸酶過少症”。
10.6.2 （2）中軸性骨軟化症和骨纖維生成不全症
中軸性骨軟化症是一種罕見的疾患，1961年由Frame等首先報告，均發生在成年人，多是60歲以上，一般情況好，症狀輕。主要病變部位在中軸骨，脊柱、骨盆和肋骨，受累區域的骨活檢證實有骨軟化，但生化檢查均正常，維生素D治療無反應。Nelson等報告了4個這樣的病人，其中2例有強直性脊柱炎的特徵，目前還不清楚這兩個綜合徵的關係。
骨纖維生成不全症也是一種罕見的疾患，影像學顯示對稱性骨小梁寬度增粗，伴骨膜反應和軟組織鈣化，可類似Paget骨病。組織學檢查證實有骨膠原纖維的結構紊亂，以致不能進行正常的礦化。在極光（polarized light）下，骨膠原纖維常見的雙折射減弱或消失。該病多發生在50歲以上，症狀可有嚴重骨痛、壓痛和進行性活動障礙，血鹼性磷酸酶是增高的，其他生化檢查均正常。
10.6.3 （3）幹骺端軟骨發育不良
幹骺端軟骨發育不良是一組不同的紊亂，由Schmid描述的類型最常見。特徵爲原發於幹骺端普遍對稱性的軟骨內成骨障礙，而血鈣、磷、鹼性磷酸酶均正常。由常染色體顯性遺傳，臨牀表現較輕，在病程開始時一般健康是好的。兒童可表現爲身材矮小、長骨彎曲、步態蹣跚、腰脊椎前凸。放射學特徵非常類似於X連鎖低血磷性佝僂病，但與此相比干骺端礦化有時還是好的，有時可顯示骨密度增加，並有骨樣突起，無假骨折徵或繼發甲旁亢。臥牀休息一段時間後，可有自發治癒的傾向。
10.6.4 （4）低轉換性骨軟化症
低轉換性骨軟化症是一種骨細胞（成骨細胞和破骨細胞）活性降低的疾病，病因與甲狀旁腺激素缺乏（如甲狀旁腺術後）和鋁在骨內聚集有關。鋁過多常發生在血液透析時透析液含鋁過多、血漿交換療法時鋁污染和以水解酪蛋白進行腸道外營養及長期服用含鋁抗酸藥治療的病人，鋁過多可致鋁在骨的礦化前沿聚集，干擾成骨細胞的活性。近年還發現鋁對甲狀旁腺的分泌可能有抑制作用。PTH減少也直接影響鈣三醇的合成和骨細胞活性，使成骨細胞活性降低影響骨礦化，導致骨質軟化症或成骨不全性骨症。鋁中毒患者不能進行骨礦化，因此應禁服阿法骨化骨化骨化醇及任何藥理劑量的維生素D，否則可導致嚴重的高鈣血癥。鋁過多所致骨軟化的患者可表現骨痛、骨折和抑制甲狀旁腺功能，也有發生高血鈣的傾向。血鋁測定不能作爲鋁過多的可靠指標。可進行骨活檢或做去鐵胺（desferrioxamine）靜脈滴注試驗。
10.6.5 （5）礦化抑制因子過多
①氟：是人體組織中正常的微量元素，也是牙齒和骨骼生長發育過程中所不可缺少的物質。適量的氟化物有利於鈣和磷形成骨鹽沉積於骨骼，對骨骼形成和增強骨骼強度和硬度發揮作用。但長期大量的氟攝入可損害牙齒和骨骼，氟與鈣結合成難以溶解的氟化鈣，不易吸收，使血鈣降低。氟可損害腎臟，使1α-羥化酶活性降低，活性維生素D合成減少，導致骨軟化或骨質疏鬆。血鈣降低又可繼發甲旁亢，使骨吸收增加，骨量減少。骨骼羥磷灰石中的0H-被F-所取代，形成氟磷灰石，其溶解度很小，還可導致骨軟化加骨硬化；骨膜新生骨和骨贅形成；氟還可使骨細胞退行性改變，板狀結構紊亂，軟組織鈣化而引起一系列臨牀表現。
②二磷酸鹽：是焦磷酸鹽的類似物，但與焦磷酸鹽不同的是不易被酶水解，而且吸收後迅速進入骨組織，吸附於羥磷灰石晶體表面，長期大量地應用可抑制羥磷灰石結晶和晶體的沉澱與吸收，阻滯骨組織礦化並可降低腸道對鈣的吸收。動物試驗顯示它們還可抑制腎1α-羥化酶，使1，25-（0H）2D3合成減少。故可導致骨軟化，增加骨折的發生。已有研究顯示二磷酸鹽抑制骨吸收作用和阻滯礦化與其側鏈密切相關，所以近年通過改變側鏈所產生的第二代、第三代二磷酸鹽不但能增強骨吸收的抑制，而且即使大量應用亦不阻滯骨組織的礦化。
③鈣缺乏：人體內99%的鈣沉積在骨骼內，是體內最主要的骨鹽成分。飲食中鈣的攝入不足及腸道對鈣的吸收不良均可引起佝僂病和骨質軟化症。
10.7 重金屬中毒
鉛和鎘等重金屬對骨的代謝有明顯影響，這些重金屬一方面直接作用於成骨細胞和（或）破骨細胞，或通過損害腎功能的間接作用而影響骨的代謝。一般血鉛增高，骨的代謝轉換率增加。在兒童，鉛可干擾骨的發育而導致矮小症。鉛和鎘均爲腎毒性重金屬，阻滯腎1,25-（OH）2D3生成，導致骨質疏鬆或骨質軟化症。一般晚期腎衰病人腎組織中的鋁、鉻、鎘和鍶均增多，骨中的鉻/鈣、鋁/鈣、鋅/鈣、鎂/鈣和鍶/鈣比率增加，而血液透析伴骨質軟化症患者以骨中的鋁、鉛、鍶濃度增加較多見。隨着透析時間的延長.一種重金屬元素的增多常伴上述數種元素的同時增加。而骨中鐵、鋁、鎂和鍶的含量與病人的年齡有關，與攝入的維生素D量和性別等無關。
鋁中毒性骨質軟化症是慢性腎功能衰竭的常見併發症之一。鋁過多的原因可能是多因素性的，除攝入過多（如長期應用大劑量含鋁抗酸藥）外，有時透析液中的鋁含量過高，鋁過多抑制骨的礦化（由於鋁與枸櫞酸形成的複合物在礦化前沿沉積所致）。其主要臨牀表現爲骨痛和骨折（包括脊柱壓縮性骨折）。由於血鈣、磷、ALP、PTH均正常，極易漏診。確診有賴於骨鋁測定。晚近報道靜脈注射去鐵胺（deferoxamine）（2～6g/周，共20周）可獲得一定療效。
10.8 其他因素
11 發病機制
骨質軟化症與佝僂症與佝僂病的發病機制很複雜。維生素D缺乏主要引起佝僂病和骨質軟化病，是由於維生素D缺乏引起鈣磷代謝紊亂而造成的代謝性骨骼疾病，其特點是骨樣組織鈣化不良，骨骼生長障礙。維生素D缺乏時腸道內鈣磷吸收減少，使血鈣、血磷下降，血鈣下降促使甲狀旁腺分泌增加，後者有促進破骨細胞溶解骨鹽作用，使舊骨脫鈣，骨鈣進入血中維持血鈣接近正常。但甲狀旁腺素可抑制腎小管磷的再吸收，以致尿磷增加，血磷降低，血液中鈣磷乘積降低（＜40），使體內骨骼成骨的過程鈣化受阻，成骨細胞代償性增生，造成骨骺端及骨膜下骨樣組織堆積，引起佝僂病及骨軟化病。如果甲狀旁腺反應遲鈍，骨鈣不能很快遊離到血中，則血鈣下降。如血總鈣下降到1.75～1.87mmol/L（7～7.5mg/dl），血遊離鈣低於0.88～1.0mol/L（3.5～4.0mg/dl）以下，出現手足搐搦低鈣驚厥。佝僂病和骨軟化症的發病機理很複雜，本文先將病因和發病機制用（圖1，2）表示。
12 骨質軟化症與佝僂病的病理改變
骨質軟化症與佝僂症與佝僂病的組織學改變十分類似。所不同的是佝僂病的病變部位在骺板上，而骨質軟化症則在骨小梁和皮質骨。
佝僂病的主要改變爲生長板的肥大細胞層增厚且未適當的鈣化，但靜止層及增殖層無改變。成熟層細胞的柱狀排列消失，軸向厚度和寬度增加，先期鈣化帶未能發生礦化，從而使血管呈趨化性方向長入生長板。原始松質骨區鈣化障礙，形成幹骺端各種畸形。
骨質軟化症的特點是骨樣組織量多（不適當的礦物化基質），且覆蓋在骨小梁表面及骨皮質的內襯。過量骨樣組織堆積可達骨膜下，導致骨小梁變細，數量亦減少。在骨皮質，哈氏管變得不規整且形成大的管腔。骨樣組織縫隙不僅是骨質軟化症的特點，在其他高代謝轉換的骨病中亦存在，但在骨質軟化症中，其縫隙多且寬度增加，形成假性骨折或Looser’s區，此爲骨質軟化症的X線特徵，因骨樣組織局竈性堆積引起。
13 骨質軟化症與佝僂病的臨牀表現
維生素D缺乏性佝僂病與骨質軟化症爲全身性代謝性疾病，可累及各器官。其臨牀表現與開始發病的年齡有關。出生後6個月內發病者臨牀表現較少，病情較輕，X線上的骨骼病變亦不甚明顯。6個月以後發病者最易發生手足搐搦症，骨痛和骨變形。成年發病的骨質軟化症主要見於生育期婦女和患有慢性肝、膽、胰、腎疾病者。
13.1 骨骼系統表現
骨質軟化症的肌肉骨骼系統表現主要有骨痛、骨脫鈣（部分病人骨密度正常、個別病人甚至增加）和假性骨折。約20%病人表現爲骨質疏鬆樣改變（骨密度下降，無Looser線）或類風溼性關節炎樣改變。肌肉病變亦很常見，如可表現爲多發性肌炎或纖維性肌痛症（fibromyalgia）或其他表現，故臨牀上極易誤診。
13.1.1 （1）佝僂病的骨損害
顱骨大而方，前額突出。以手指輕壓枕骨或頂骨中央，有壓乒乓球樣感覺。前囟閉合延遲，出牙遲緩。可見雞胸、漏斗胸，肋骨串珠和肋膈溝（郝氏胸）。腕踝部變粗膨大，出現所謂的佝僂病“手鐲”或“腳鐲”。下肢變形如“O”形或“X”形腿。
13.1.2 （2）骨質軟化症的骨損害
往往先有腰痛，下肢乏力和疼痛，冬春較明顯，夏秋較輕，多被誤診爲腰肌勞損、關節炎或骨關節病等。如未予治療，上述症狀日漸加重，骨痛持續存在，並擴展到骨盆、胸肋以至全身。嚴重者四肢活動受限，行走困難，負重或活動時骨痛加劇，休息或臥牀減輕，但肌無力始終較明顯。常因跌撞，用力而發生骨盆、脊柱，肋骨等部位的病理性骨折。身長變矮、駝背、脊柱側彎畸形，晚期則不能彎腰、翻身、梳頭，甚至出現呼吸困難、頸縮短、頭下沉、三葉狀骨盆、髖膝屈曲性攣縮和劇烈骨痛。
此外，病人還可出現手足搐搦，並伴有手足或口脣麻木，繼而面肌抽搐或手足僵直，但神志一般清醒。
骨質軟化症的早期症狀不明顯，尤其是胃腸道疾病引起者多被原發病的症狀所掩蓋，不易早期診斷。誤診的情況極爲常見。
13.2 神經肌肉系統表現
以佝僂病者較突出。早期有易激惹、煩躁、多汗、夜驚、食慾缺乏、枕部禿髮，繼而出現反應遲鈍、智能低下、表情淡漠、發育遲緩、肌肉鬆弛、肌張力減退及腹部膨隆等。可發生手足搐搦症、感覺過敏或遲鈍。血鈣顯著下降時可出現喉痙攣、窒息和全身性驚厥。佝僂病與骨質軟化症患者常訴口脣或手足麻木，有時四肢有僵直感，這些症狀可能與血鈣輕度降低有關，藉助激發試驗可誘發手足搐搦或其他神經肌肉興奮性增高的表現（Chvostek徵、Erb徵或Trousseau徵陽性）。
14 骨質軟化症與佝僂病的併發症
除有引起維生素D缺乏的原發病表現（如腹瀉、黃疸、腎衰與肝功能不全的症狀等）外，由於胸廓畸形，胸腔狹小，常有呼吸困難，嚴重者可導致肺心病。病人常合併蛋白質-熱卡營養不良、低蛋白血症、貧血、發育障礙、侏儒症等。患者抵抗力低下，易患上感、肺炎或肺結核。多數骨質軟化症與佝僂症與佝僂病因血鈣降低都不同程度伴有代償性甲狀旁腺功能增加，有的甚至出現明顯的繼發性甲旁亢。佝僂病長骨骨幹缺鈣、軟化因應力作用而彎曲，出現“O”形腿（膝內翻）、“X”形腿（膝外翻）及脛骨下部前傾，成軍刀狀畸形。嚴重佝僂病患者和嬰幼兒佝僂病可因嚴重低血鈣而出現手足搐搦，甚至可致全身驚厥、喉痙攣，發生窒息而死亡。骨質軟化症可導致骨盆變小，因骨盆骨軟化，不能有效地支撐脊柱，導致盆腔器官下移，引起骨盆狹窄。
15 實驗室檢查
15.1 生化改變
15.1.1 （1）血鈣、磷
佝僂病和骨質軟化症由於病因和程度不同及有無繼發甲旁亢，其血鈣、磷可有以下六種變化：
①血鈣降低、血磷正常或偏低，如輕度營養性維生素D缺乏性佝僂病等。
②血鈣正常或偏低、血磷明顯降低，如X連鎖低磷血癥，腎小管和腫瘤性骨軟化症等。
③血鈣、磷均明顯減低，如維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅰ型和嚴重的維生素D缺乏性佝僂病伴繼發甲旁亢。
④血鈣減低、血磷正常，如特發性甲旁減和腎性骨病（尿毒症性骨病）。
⑤血鈣正常或增高、血磷正常，如家族性鹼性磷酸酶過少症等。
15.1.2 （2）尿鈣、磷
各種原因所致佝僂病和骨質軟化症的尿鈣各不相同，但絕大多數佝僂病和骨質軟化症均有一突出的特徵，就是24h尿鈣明顯減少，一般在50mg左右，有的甚至不能測出。少數骨細胞和骨質紊亂類的骨軟化症，尿鈣可正常或增高。尿磷變化多不一致，與磷攝入量和有無繼發甲旁亢有關。
15.1.3 （3）血鹼性磷酸酶（AKP）和尿羥脯氨酸（HOP）
絕大多數佝僂病和骨質軟化症，血AKP和24h尿HOP都輕、中度升高，並常與骨病變的嚴重程度相關。但在家族性鹼性磷酸酶過少症是降低的，在幹骺端發育不良和中軸性骨軟化症等是正常的。
15.2 激素測定
15.2.1 （1）甲狀旁腺激素
佝僂病和骨質軟化症患者雖絕大多數均有代償性甲狀旁腺功能增加，但一般用放免法測PTH均在正常範圍內，少數患者伴明顯的繼發性甲旁亢時，可有PTH水平輕、中度升高。特發性甲狀旁腺低下時，PTH是降低的。
15.2.2 （2）維生素D測定
維生素D的檢查對於鑑別佝僂病和骨質軟化症的病因和類型是非常重要的。主要是測定血漿25-（OH）D3（正常值：國外7～50ng/m1，北京協和醫院7～36ng/ml）和1，25-（OH）2D3（正常值：國外25～45pg/ml，北京協和醫院21～62.4pg/m1）。一般營養性維生素D缺乏時，25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3均下降；維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅰ型和先天性或獲得性腎1α-羥化酶活性降低所致佝僂病25-（0H）D3正常，而1，25-（OH）2D3水平減低；而維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅱ型，1，25-（OH）2D3水平是增高的。各種佝僂病和骨質軟化症實驗室檢查指標的變化（表2）。
16 輔助檢查
16.1 X線的徵象
（1）佝僂病：主要病理改變發生在生長旺盛的區域，X線徵象變化也主要在生長最快的幹骺端，如股骨遠側、肱骨近端、脛骨和尺骨末端。早期變化是臨時鈣化帶模糊變薄、不規則乃至消失，幹骺端先是膨大增寬，外形不規則呈毛刷狀，而後中心凹陷呈杯狀。骨骺線增寬可是正常兒童的5～10倍。骨骺出現遲緩，外形小，邊緣模糊。骨畸形可見膝內翻、膝外翻等，10歲以後膝部較腕部改變更明顯。
（2）骨軟化症：輕度者僅顯示普遍性骨密度減低，進一步發展可出現骨皮質變薄，密度減低呈絨毛狀，腰椎呈雙凹變。典型者可出現Looser帶（Milkman假性骨折），它是骨軟化症的一個X線特徵，表現爲雙側對稱性寬約1～5mm的亮光帶，橫貫骨區或位於長骨凹面，不完全跨越骨長徑，與骨皮質成直角。多發生在股骨頸、肋骨、尺骨和脛骨下端、肩胛下、髂骨翼及恥骨和坐骨支。這種假骨折的產生，目前多數人認爲是由於反覆的微骨折後反覆重建但不能鈣化形成的骨痂，部分也可能是由於動脈搏動或壓力的結果。嚴重者也可出現長骨彎曲，骨盆外口畸形或呈三角形。
無論佝僂病或骨軟化症均可有不同程度的繼發甲旁亢。表現爲花邊狀骨膜下骨吸收，恥骨聯合及骶髂關節間隙加寬，指骨骨膜下骨吸收和指骨叢吸收，出現假性杵狀指。成人骨質軟化症還可見不典型的上囊狀透亮區，而典型的骨囊腫少見。
16.2 雙光子骨密度檢查
典型的佝僂病和骨質軟化症不難診斷，而輕度的骨軟化症早期診斷困難。雙光子骨密度檢查早期即可顯示骨礦物質含量的減少及丟失的程度。缺點是它不能區分礦物質丟失的原因是骨礦化不良、骨質疏鬆或骨吸收增強，但確可作爲骨軟化治療後恢復的評定指標，比X線檢測更爲準確。
16.3 骨計量學檢查
骨計量學檢查是四環素雙標記後行體內骨活檢，然後用組織形態學方法定量檢測骨計量學參數的一種方法，是診斷佝僂病和骨質軟化症的一個重要手段，特別是對於診斷不清而又高度懷疑的患者，可爲診斷提供有說服力的形態學依據。佝僂病和骨質軟化症的診斷依據有3點：①類骨質寬度增加。②礦化沉積速率（MAR）下降，礦化延遲時間（MTT）明顯延長。③骨表面被類骨質覆蓋的百分比增加。正常人類骨質完全礦化平均需10～12天，類骨質寬度7～15µm，類骨質覆蓋骨小梁表面約12%，MAR爲0.6～1.0µm/d，而骨軟化症患者類骨質寬度和類骨質覆蓋百分比顯著增加，類骨質寬度超過20µm，覆蓋骨表面可增加到20%，前文提到的骨轉換率高的疾病（又稱非軟骨病性類骨質增多症）雖也有類骨質增多，但它們類骨質寬度正常或減少。在低骨轉換率的骨質疏鬆，類骨質覆蓋百分比明顯減低。由於礦化不良，骨質軟化症礦化前沿縮小和不規則，礦化成熟延遲，表現爲四環素雙標記線增厚、分佈彌散、距離縮小以致融合。由於骨軟化症骨小梁表面的類骨質表面延長，類骨質增寬，品紅染料容易進入骨組織，骨小梁內可見到粉紅色的片狀染色，而在正常骨組織則很難見到。
用細胞計數的方法可瞭解到骨質軟化症活躍的成骨細胞數量增多，細胞體大，呈立方狀和柱狀，提示這些細胞覆蓋的類骨質是新近合成的，由於活性維生素D缺乏，鈣吸收減少，導致新合成的類骨質遲遲不能被礦化。而Paget氏骨病的骨構築和板層骨結構發生紊亂，某些方面與甲旁亢相近，局部破骨細胞生成過多，骨吸收增加。
17 骨質軟化症與佝僂病的診斷
骨質軟化症與佝僂病的診斷主要根據病人的病史和臨牀表現，並進行必要的篩選實驗包括測定血鈣、磷、鎂、iPTH、ALP，24h尿鈣及血清25-（0H）D3水平等。特殊檢查包括骨X線、放射性核素骨掃描及髂嵴骨活檢以及四環素標記骨活檢等。
骨質軟化症病人的病史包括飲食及營養史（接受日光照射的情況，具體的工作和生活環境狀況，妊娠哺乳史和生長發育史，個人及家族患病史等）。長期的礦下作業缺乏日光照射，在營養不良的情況下容易患骨質軟化症；多產、多育同時伴營養不良的婦女爲骨質軟化症的高危人羣。個人病史中尤其要注意消化系統的疾病（如肝、胰、膽管系統的疾病）史。
成人骨質軟化症發病緩慢，常被誤診。對於無法解釋的腰腿痛、肌無力、手足麻木等均應考慮本病的可能。骨骼X線改變具有一定的特異性，骨密度降低和假性骨折支持本病的診斷。實驗室檢測血25-（OH）D3、1，25-（0H）2D3以及骨組織學及組織計量學檢查等都能早期發現本病。
對兒童佝僂病者，必須瞭解患兒的營養和哺乳、戶外活動和日光照射情況。值得注意的是兒童母乳餵養必須配合相應的戶外活動和日光照射，人工餵養的食物成分主要是牛奶，而牛奶的含磷量即便是稀釋的情況下仍是母乳的數倍，高磷攝入是兒童佝僂病的促發因素。
在嬰幼兒體查發現的囟門未閉，頭髮稀少，小兒的肋骨串珠、雞胸、“O”形或“X”形腿及身材矮小等，尤其是伴有典型的X線表現時，診斷即可成立。
17.1 佝僂病
有下述臨牀表現應考慮佝僂病可能：
（2）兒童表情淡漠和易激怒，或好靜，不願活動，寧願坐着，不願站立和步行。
（5）胸壁肋軟骨交界處呈串珠狀，下位肋骨窿高低不平，成爲Harrison溝，胸椎後突但進展性脊柱側凸不多見。
（6）腕、踝、膝及肘關節明顯膨大，下肢弓狀畸形。有時可伴有骨折，少數可有股骨頭骨骺滑脫。
佝僂病X線攝片呈現下述特點：①生長板的縱行及橫行徑增加，鈣化不良，排列紊亂。②骺板的骨化中心邊緣不定。③有骨質軟化，彎曲畸形等。
17.2 骨質軟化症
骨質軟化症的陽性體徵相對要少得多。患者常自訴易疲勞、發熱和骨痛。骨痛爲彌散性，難以定位，且可伴有骨的廣泛壓痛。對年齡較大者因骨質疏鬆引起骨折可能系骨質軟化症的最新發現。
17.3 X線攝片對確診骨質軟化症困難
因骨量減少也爲非特異性。許多改變包括長骨、骨盆及脊柱和顱骨畸形與佝僂病相同。骨小梁總數減少，剩餘的骨小梁呈現顯著且變得粗糙。皮質骨區有透明區。可出現假性骨折，此類似應力骨折，但不同的是，此假性骨折可出現在非負重骨且可對稱性存在。
17.4 血液生化檢查
佝僂病、骨質軟化病活動期血鈣可正常或偏低、[正常2.2～2.7mmol/L（9～11mg/dl）]；血磷降低[成人正常0.9～1.3mmol/L（2.8～4mg/dl）]、[兒童正常1.3～1.9mmol/L（4～6mg/dl）]，鈣磷乘積＜30（正常40）。血鹼性磷酸酶增高（正常15～30金氏單位），此法是診斷佝僂病常用的指標，但缺乏特異性，且受肝臟疾病影響較大。近年來提倡骨鹼性磷酸酶測定，正常參考值爲≤200µg/L。血清中鹼性磷酸酶以骨鹼性磷酸酶爲主，爲成骨細胞所分泌，當維生素D缺乏時該細胞活躍。血清中骨鹼性磷酸酶升高，升高程度與佝僂病嚴重程度密切相關，對佝僂病早期診斷敏感性高。血清25-（OH）D3[正常12～200nmol/L（5～80ng/ml）]；血清1，25-（0H）2D3[正常40～160pmol/L（16～65pg/ml）]在活動早期已降低，對早期診斷更靈敏（但不同實驗室所測定的值差異較大）。恢復期血液生化檢查均恢復至正常。
17.5 X線骨骼檢查特徵
佝僂病早期僅表現長骨幹骺端臨時鈣化帶模糊變薄，兩邊磨角消失，活動激期的典型改變爲臨時鈣化帶消失，骨骺軟骨增寬呈毛刷樣，杯口狀改變，骨骺與幹骺端距離加大，長骨骨幹脫鈣，骨質變薄，骨質明顯稀疏，密度減低，骨小梁增粗、排列紊亂。可有骨幹彎曲或骨折。恢復期臨時鈣化帶重現，漸趨整齊、緻密、骨質密度增加。
骨軟化病早期X線可無特殊變化，大部分病人有不同程度骨質疏鬆、骨密度下降、長骨皮質變薄，有些伴病理性骨折。嚴重者X線表現脊柱前後彎及側彎，椎體嚴重脫鈣萎縮，呈雙凹型畸形，骨盆狹窄變形，假性骨折（亦稱Looser帶）；可認爲成人骨軟化病X線改變的特徵，爲帶狀骨質脫鈣，在X線片上出現長度從幾毫米到幾釐米不等的透光帶，透光帶一般與骨表面垂直。這些透光帶常爲雙側性和對稱性，尤以恥骨、坐骨、股骨頸、肋骨和肩胛腋緣處爲典型。
骨礦物質含量目前成爲研究骨代謝疾病的各種病理因素所致骨礦化異常的一項重要指標。目前國內較普遍採用有單光子吸收法。用此法測定不同病期佝僂病骨礦含量，發現佝僂病初期和激期骨礦含量均下降，對佝僂病及骨軟化病的診斷有較大意義。
18 鑑別診斷
佝僂病的骨骼系統改變如頭大，前囟大、遲閉，生長發育緩慢應與呆小病，軟骨營養不良等鑑別。呆小病有特殊面容，下部量特短，伴智力低下，血鈣、磷正常，X線檢查骨化中心出現遲緩，但鈣化正常。軟骨營養不良，四肢粗短，血鈣磷正常，X線顯示長骨短粗和彎曲，幹骺端變寬呈喇叭狀，但輪廓光整。
18.1 原發性甲狀旁腺功能亢進
本病的骨骼X線表現爲全身骨質疏鬆，纖維囊性骨炎、骨膜下骨吸收、牙硬板消失、病理性骨折和骨畸形等。早期輕型病人的全身骨脫鈣與骨質軟化症類似，但本病發生於長骨骨骺閉合前，雖血清ALP增高但有高血鈣和高尿鈣、亦無手足搐搦現象。
18.2 原發性骨質疏鬆症
本病主要包括絕經後及老年性骨質疏鬆，其顯著特徵是單位體積的骨基質和礦物質呈比例性下降。骨密度降低、皮質變薄而其邊緣清晰，骨小梁也清晰可見。一般骨質疏鬆症的血鈣、血清ALP、磷正常，但尿鈣高於正常而骨質軟化症及佝僂病的尿鈣則低於正常。骨質疏鬆症患者的尿羥脯氨酸正常或偏高。
Luisetto用骨密度測定儀對骨質軟化症和骨質疏鬆病人進行超聲圖像量化分析，通過Fourier分析發現骨質疏鬆的超聲聲速（2169/1895m/s）高於骨質軟化症（1983/1748m/s），主頻率相近（0.85/0.9MHz），骨質軟化症的半峯振幅明顯高於骨質疏鬆症（0.52/0.37HMz）。
Klaushofer在研究骨質疏鬆和其他代謝性骨病的關係時將骨礦物質密度分佈（BMDD）的生化指標引入骨質疏鬆、原發性甲狀旁腺功能亢進和骨質軟化症的診斷和鑑別診斷中。用結合定量散射電子顯像（quantitative backscattered electron imaging）分析，可鑑別骨的微小病變，有助於鑑別各種代謝性骨病。
19 骨質軟化症與佝僂病的治療
骨質軟化症與佝僂病亦稱維生素D缺乏性骨質軟化症（佝僂病），因多種原因導致維生素D攝入不足，吸收不良和內源性合成減少所致。可分爲3個階段：①血鈣輕度降低，iPTH相應增高，血清磷正常或輕度降低，血清25-（OH）D3減至同齡正常人的50%左右。②血清25-（OH）D3繼續下降，血清鈣濃度正常，升高的iPTH值稍有下降，血磷進一步下降，同時出現骨骼病變；③骨質軟化症或佝僂病進展快，血25-（OH）D3下降明顯。出現嚴重的低血鈣，血磷降低和血清iPTH升高。
維生素D吸收不良，胃手術後的胃腸吸收不良綜合徵、肝膽胰疾患、食物中鈣和磷攝入不足以及脂酸水解酶缺乏造成食物所含鈣和磷的無法消化利用等均可導致本病。居住環境的惡化、嬰幼兒食譜異常（鈣磷比例失調）也是本病的致病原因。
維生素D缺乏性骨質軟化症（佝僂病）通過補充維生素D和鈣劑，病人的骨病可得到痊癒，生化指標可恢復正常。
炎性腸病（如克羅恩病和潰瘍性結腸炎等）易併發骨質軟化症和骨質疏鬆症。其臨牀特點爲血清骨鈣素降低（34%），骨形成功能低下。約半數的慢性肝病病人伴有肝性骨營養不良症（hepatic osteodystrophy）。大量的觀測資料顯示，肝性骨營養不良症骨吸收增加，骨吸收指標如遊離膠原吡啶啉（Pyr）和遊離膠原脫氧吡啶啉（D-Pyr）及羥脯氨酸升高，但骨形成指標（如骨鈣素、Ⅰ型膠原前肽和骨源性ALP等）改變不明顯。雖然肝功能嚴重障礙，但維生素D缺乏或作用障礙所致的病變不如骨吸收增加明顯，故骨質軟化症少見，一般以繼發性骨質疏鬆症爲主。
19.1 鈣劑
可直接補充鈣劑，因爲維生素D的藥用效果是促使體內鈣加速摻入骨組織，增加骨的鈣化，而腸道內鈣的水平急劇下降會導致血鈣降低並加重手足搐搦。因此治療時應首先補充鈣劑，然後再補充維生素D或同時用藥。鈣劑必須長期服用，一般持續數個月或數年。成人每天補鈣劑量應不低於1000mg，兒童也應該達到500～600mg。各種鈣製劑的含鈣量差異較大，其中人乳和牛奶的含鈣量較高。嚴重低血鈣併發手足搐搦者可靜脈補鈣，如10%葡萄糖酸酸酸鈣10～20ml，緩慢靜脈注射。氟化物可明顯增加骨密度，其作用機制未明，應用氟化物治療後，骨組織中的IGF-1水平和骨轉換率增加，但氟化物可降低骨的力學強度。
19.2 人工紫外線療法和天然日光浴
天然日光浴是治療骨質軟化症的最經濟和最有效方法。在日光的照射下，皮膚內的7-脫氫膽固醇合成維生素D增多。同時在理療醫師的指導下利用人工紫外線（波長240～315nm）療法（用石英燈爲紫外線源，可以不受地點、天氣和季節的限制）治療骨質軟化症和佝僂病，其效果與天然日光浴相同。日光浴和紫外線照射療法同樣必須服用鈣劑。
19.3 維生素D
應用維生素D治療骨質軟化症及其他代謝性骨病時，必須注意使用的劑量和療程。成年人補充的維生素D即可預防骨質軟化症的發生。但預防骨質疏鬆和治療繼發性甲旁亢的用量較大。全身性日光浴相當於補充250μg（10000U）/d的維生素D，爲確保血25-（OH）D3濃度＞100nmol/L，每天一般需要補充10μg（400U），但每天常規補充量不超過1000U（25μg）。
目前常用的維生素D製劑有魚肝油、濃縮魚肝油、維生素D2和D3及一些維生素D活性代謝物和維生素D衍生物，如25-（OH）D3、1α-（OH）D3、1，25-（0H）2D3、雙氫速甾醇（DHT）。一般用母體維生素D製劑，即維生素D2或D3就足以有效，二者療效相同。輕症可用魚肝油或濃縮魚肝油，較重的病人需直接肌注維生素D2或D3。除非病人有嚴重佝僂病和骨質軟化症或伴有嚴重低血鈣，用活性維生素D約可較母體維生素D提前一個月見效。但雙氫速甾醇治療本病療效較差，該藥有類似PTH。作用，治療甲旁低療效更優。
維生素D製劑的主要成分是來自植物的維生素D2和來自動物的維生素D3，魚肝油每毫升含D3100U而濃縮魚肝油含D312000U/ml。通常的治療劑量爲魚肝油5～10ml，3次/d，成人骨質軟化症治療劑量可增至15ml，但嬰幼兒佝僂病應從1～2ml開始，最多不超過10ml。濃縮魚肝油膠丸（1000U/丸） 3次/d，每次口服1～2丸；在需要應用大劑量維生素D2或D3時，每天服用12000U，2～3周爲1療程。也可以肌內注射（D240萬U或D320萬U），每月1次，1～2次爲1療程。應用較大劑量維生素D時，必須監測血鈣、磷和維生素D水平，以防過量。開始使用維生素D數天後，血磷升高，但有的病人血清鈣的水平有可能下降，應及時按成人1g/d的標準補鈣。早期治療禁忌補磷，以避免加重低鈣血癥。有人在開始治療時使用大劑量的維生素D以避免抽搦。同時應注意在治療過程中定期檢查血鈣和尿鈣水平。當尿鈣達（男性）300mg（女性）250mg時提示已有高鈣血癥。
對於不同類型、不同年齡佝僂病和骨質軟化症的治療及預防所用維生素D量（表3）。
19.3.1 （1）維生素D代謝缺陷肝臟25-（OH）D3生成減少
這一類佝僂病和骨軟化症要積極治療原發病，另外每天給中等劑量的維生素D或口服25-（OH）D3就可治癒。但在原發性膽汁性肝硬化病人，顯示有慢性維生素D耗盡，短期的維生素D無效，而需要較長時間的維生素D治療。肝病患者用25-（OH）D3治療更優，因它不用在肝臟羥化，易溶於水可更好地被吸收，較維生素D2或D3吸收時依賴膽鹽更少。劑量：輕度者可從50µg/d開始，嚴重者1130～200µg/d口服，最高可用到300µg/d。預防每天口服20µg。早產兒維生素D需求比足月嬰兒增加3～6倍，故治療的維生素D劑量比推薦給正常兒童的劑量要大，每天4000U。
19.3.2 （2）遺傳性維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病
用一般劑量的維生素D和25-（0H）D3治療無效，只有給大劑量維生素D（即一般治療量的數倍到數十倍）症狀才能減輕，而給生理劑量的阿法骨化骨化骨化醇，比母體維生素D劑量小100倍即可有效。但需終身用藥，一旦中斷服用，表現可再次出現，故稱維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病。疾病活動期需給母體維生素D4萬～8萬U/d或25-（0H）D375～150µg/d，維持量維生素D20萬U/周或25-（OH）D350～70µg/d。如用1，25-（0H）2D3可給1.5～2.5µg/d，維持量0.75～1µg/d，也可用lα-（OH）D32～4µg/d。
19.3.3 （3）慢性腎臟疾患所致佝僂病和骨質軟化症（腎性骨病）
處理時首先要積極治療原發病，糾正代謝性酸中毒。腎功能不全者應早期給予磷結合劑氫氧化化鋁凝膠，抑制高血磷，可預防和延緩腎性骨病的發生，也可使軟組織鈣化減少。給予普通的維生素D製劑療效不好，應優選阿法骨化骨化骨化醇0.25～2µg/d，也可用1α-（OH）D31～3µg/d，無條件時，給普通維生素D，則需大劑量使用。
19.3.4 （4）甲狀旁腺功能減退及假性甲狀旁腺功能減退
如用母體維生素D，需大劑量，1萬～40萬U/d不等，應定期複查血、尿鈣。注意常有血鈣未完全達到正常就可出現高尿鈣的情況，出現這種情況應及時減量，以防過高的尿鈣導致泌尿系統結石和腎鈣化，噻嗪類衍生物可減少尿鈣丟失。雙氫速甾醇（DHT）因有類似PTH作用，用於本病治療療效明顯，其油劑（又稱ATl0）每天1～3ml，好轉後改爲0.5～1ml/d維持。也可用1α-（0H）D32～4µg/d，或1，25-（OH）2D30.5～2.5µg/d，在服用上述維生素D製劑的同時需補充鈣劑，並注意降低血磷，可用氫氧化化鋁凝膠。
19.3.5 （5）遺傳性維生素D抵抗性佝僂病
治療依照具體情況而定。①還有一定敏感性時，用比維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅰ型更大劑量的維生素D。有報道用極高劑量的母體維生素D 280萬U/d或25-（OH）D35mg/d可能治癒某些病人，使骨病變和生物學指標正常。更嚴重的最好用高劑量的活性維生素D，l，25-（OH）2D317µg/d,治療中允許病人保持較高濃度的1，25-（OH）2D3。②病人對任何形式、任何劑量維生素D無血鈣反應，就需要給予高劑量口服或靜脈鈣劑。可每天或隔天一次靜脈滴注元素鈣500～1000mg加入500～1000ml等滲溶液中，滴注持續12h。最大劑量的元素鈣有用到5g/d的報道，本病也有少數患者可自發性緩解。
19.3.6 （6）骨礦化部位的礦物質缺乏的鈣缺乏綜合徵、慢性低磷血癥
治療應包括：①應根據不同病因進行治療。②最基礎治療是補充磷，一般分4～6次給予，嬰兒0.75g/d，兒童1.5～2g/d，成人可用到3～4g/d。③補充磷可影響腸鈣吸收，故應加強鈣劑補充，一般給元素鈣0.5～1g/d。④要給予大劑量的維生素D2或D31萬～40萬U/d或1，25-（OH）2D31～4µg/d及1α-（0H）D32～8µg/d，並注意個體差異，定期監測血尿鈣、磷。
19.3.7 （7）骨礦化部位的礦物質缺乏的X連鎖家族性低磷血癥
治療包括：①大劑量維生素D治療，可給維生素D，或D3 5萬～15萬U/d，但最好用活性維生素D，1，25-（OH）2D3從0.5～1µg/d開始逐漸增量，或1α-（0H）D32～4µg/d。②單純服用維生素D常療效不佳。雖然較大量阿法骨化骨化骨化醇有可能使骨病變好轉，但可引起高血鈣、高尿鈣，而且低磷血癥可能持續存在。而維生素D、磷製劑聯合治療既減少維生素D用量，又能避免因單純使用磷酸鹽使血鈣降低而繼發甲旁亢，加重骨病變。每天可給予元素磷1～4g，分4次口服，至少使血磷維持在1mmol/L（3.1mg/dl）左右，空腹血磷達到完全正常不太可能。③有作者建議用維生素D、鈣、磷同時治療，可減少維生素D用量，又建議小劑量磷口服（1～2g/d），因大劑量磷有時不易耐受可致腹瀉、胃炎和降低血鈣。
19.3.8 （8）腎小管的損害
嚴重的腎小管損害導致佝僂病和骨軟化症，治療包括：①有酸中毒者，最重要的是糾正酸中毒，可服用碳酸氫鈉，兒童1～5g/d，成人爲5～10g/d。有高氯酸血癥則首選用枸櫞酸溶液治療，成分爲枸櫞酸鈉98g、枸櫞酸140g加水至l000ml。成人口服50～100ml/d，兒童爲1～3ml/（kg·d）。該液每毫升含鈉1mmol。如病人同時有低鉀，可用複方枸櫞酸溶液：枸櫞酸鉀100g、枸櫞酸鈉100g加水至1000ml，每毫升含鉀、鈉各1mmol，含HCO3-2mmol，每天60ml，分3次口服。鹼劑常需終身服用。②如有低血鈣，在口服鹼性製劑前應及時補充鈣劑，給予元素鈣1g/d。③腎小管酸中毒者在糾正酸中毒後，骨病變仍無明顯改善或痊癒，可給維生素D 1000～50000U/d。已有腎鈣化、腎結石者不宜服用鈣劑及維生素D。範可尼綜合徵者需較大量維生素D，兒童4000～10000U/d，成人2萬～20萬U/d或首選1，25-（0H）2D30.25～1g/d，也可用1α-（0H）2D3。注意定期複查血、尿鈣，特別是尿鈣，避免高尿鈣進一步導致腎功能損害。低血磷明顯者加服中性磷溶液，骨病一旦糾正可停用維生素D。
19.3.9 （9）鎂缺乏綜合徵
佝僂病骨軟骨軟化伴有明顯低鎂血癥，用維生素D、鈣劑治療不佳者，應及時補充鎂劑。輕中度低血鎂可給予口服補鎂，葡萄糖酸鎂10ml（含元素鎂58.6mg），3次/d；或10%～25%硫酸鎂10～20ml，1～3次/d，根據病人的耐受量，如不出現胃部症狀、腹瀉，則給予維持。重度低血鎂可給肌注或靜脈點滴鎂劑60～100mg/d，分3次給予，3～4天后減量；也可用2%硫酸鎂500ml靜脈點滴，4～6h以上滴完。
19.3.10 （10）磷酸酶過少症還沒有滿意的治療方法
有報告大劑量口服中性磷溶液每天1.25～3.0g有一定療效，X線示骨鈣化有改善，血磷僅輕度升高。近年有人報告用氟化鈉藥物（氟離子40mg/d）可使血鹼性磷酸酶增加，骨質病變有一定程度好轉。
19.3.11 （11）低轉換性骨軟化症治療包括
去除鋁來源；靜脈滴注去鐵胺，以螯合鋁並能去除組織內鋁，劑量每週1～2g，持續數月。
19.3.12 （12）幹骺端軟骨發育不良
臥牀休息一段時間後，可有自發治癒的傾向。用維生素D治療無效，應注意與維生素D缺乏和維生素D代謝缺陷性佝僂病區別，以免大劑量維生素D治療，導致維生素D中毒。
19.4 食物療法
食用動物肝臟、蛋黃、奶油、人造黃油等含維生素D豐富的食品，對於營養不良性骨質軟化症及小兒佝僂病具有治療和預防療效。
19.5 吸收不良引起的骨質軟化症
19.6 預防用維生素D
嬰兒劑量400～1200U，或冬春季5萬～10萬U/月，共6個月；5歲前幼兒每年冬春季1500U/d，共6個月；老年人400～800U/d，明顯缺乏者1000～2000U/d；妊娠及哺乳期1000～2000U/d，共3個月。
19.7 維生素D代謝障礙性骨質軟化症和佝僂病
維生素D代謝障礙性骨質軟化症（佝僂病）是因爲某些先天或繼發性原因致維生素D不能羥化成活性代謝物，從而引起鈣、磷的代謝紊亂。包括維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅰ型、維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅱ型、抗癲癇藥物所致的骨質軟化症與佝僂症與佝僂病及腫瘤引起的骨質軟化症等。
19.7.1 （1）維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅰ型
維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅰ型又稱爲假性維生素D缺乏性佝僂缺乏性佝僂病，常染色體隱性遺傳。臨牀表現與維生素D缺乏性佝僂病相似：低血鈣、低血磷、高ALP、血PTH增高，伴有氨基酸尿等。手足搐搦和骨X線有明顯改變，礦化不良，畸形和病理性骨折，恆牙釉質生長不良。47Ca測定發現本病患者腸鈣吸收明顯低於正常，同時通過鈣平衡試驗進一步證實腸鈣吸收不良是本病的直接原因。而造成腸鈣吸收不良的原因是維生素D不能轉換成活化代謝物25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3。
骨質軟化症與佝僂病主要用維生素D或α-骨化醇（1α，25-（OH）2D3）治療。維生素D使用的劑量較常用量高100～300倍，開始的用量應低（甚至可低於常規用量）。緩慢增加並隨時觀察其治療效果直到完全康復爲止。初始劑量的維生素D2和D3可以用1000U/（kg·d），（成人爲5萬～6萬U），6～8周後檢查生化變化和骨X線檢查，根據血清鈣、磷、ALP、尿鈣、羥脯氨酸等指標的變化適當增加治療劑量。無變化時增加25%，有效時增加10%。長期大劑量的維生素D治療應維持終生，不能隨意停藥。骨化三醇（25-（OH）D3）的劑量爲200～900μg/（kg·d），但劑量過大會出現高血鈣症。α-骨化醇（1α，25-（OH）2D3），治療劑量較小，效果好；-α骨化醇（1α，25-（OH）2D3的劑量一般爲0.25～3.0μg/d。
19.7.2 （2）維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅱ型
維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病Ⅱ型爲成人佝僂病，主要症狀爲全身骨痛，X線顯示瀰漫性骨礦化不是，血25-（OH）D3正常，而1，25-（OH）2D3過高。本病的遺傳類型不明，需使用大劑量的維生素D（4000U/d）治療，並終身用藥。
19.7.3 （3）抗癲癇藥物所致的骨質軟化症及佝僂病
在長期接受癲癇治療的兒童中有低鈣血癥者達23%～30%。抗癲癇藥可誘導肝微粒體混合氧化酶系統，同時抑制了活性代謝物的生成，其結果是活性代謝物下降而造成鈣吸收不良。Leutgeb等報道長期用鋰鹽治療精神病時，鋰可積蓄於甲狀腺、甲狀旁腺和骨組織中，除直接損害骨的代謝，引起骨質軟化症外.還可誘發原發性甲旁亢及周圍神經病變。
病人在繼續使用藥物的同時應該給予維生素D治療並注意監測血、尿鈣水平，直到症狀改善及X線所見的骨質病變痊癒。維生素D劑量一般爲4000～40000U/d。
19.7.4 （4）腫瘤引起的骨質軟化症
腫瘤引起的骨質軟化症（佝僂病）是指腫瘤直接誘發的骨質軟化症或佝僂病，不包括腫瘤所致的消化不良或腹瀉引起的低血磷性骨質軟化症。Parder在1959年報道首例病例時，認爲是腫瘤本身能產生一種“致佝僂病物質”，併產生抗維生素D和增高尿磷的作用。Nuovo則通過分析腫瘤的病理改變時發現本病患者所患的腫瘤爲中胚層組織來源的良性腫瘤。以骨腫瘤居多（56.3%），軟組織腫瘤次之（43.05%），其中血管瘤所致者約佔30%。異位甲狀旁腺腺瘤和黏液性軟骨肉瘤亦可導致骨質軟化症。電鏡檢查時並未發現腫瘤外的其他內分泌物質。腫瘤相關性骨質軟化症的發病機制未明。其生化改變與X-性鏈低磷血癥性佝僂病相同。腫瘤相關性骨質軟化症的特點是腎磷重吸收障礙和血清1，25-（OH）2D3下降，切除腫瘤後病變逆轉，代謝異常得到糾正，這說明其病因是由於腫瘤可分泌一種體液性因子，抑制腎小管磷的重吸收和1，25-（OH）2D3的生成。Nelson等提出一種假說，認爲不論是腫瘤相關性還是X-性鏈低磷血癥性佝僂病（或骨質軟化症）均與PHEX基因的缺陷有關。當用常規方法無法發現腫瘤病竈時。可用骨和軟組織的MRI檢查尋找，由於引起骨質軟化症的腫瘤主要來源於骨和軟組織，故MRI較其他影像學方法（如CT）具有更多優越性。
腫瘤相關性骨質軟化症多見於30歲以上的成人，但亦可見於兒童，其臨牀表現與維生素D抵抗性佝僂病相同，故凡本病患者均必須接受骨和軟組織腫瘤的有關檢查，早期發現或排除腫瘤相關性骨質軟化症可能。
治療主要是及時切除腫瘤，骨質軟化症和佝僂病可自然痊癒。少數病人因腫瘤復發而再次發生骨質軟化症。在無法切除腫瘤或腫瘤的治療效果不佳時可選用1，25-（OH）2D3和無機磷治療。腫瘤切除後，如長期治療仍效果不佳，要注意甲狀旁腺腺瘤發生的可能。腫瘤相關性骨質軟化症的治療較爲困難，當口服磷酸鹽效果不佳或因副作用多無法耐受時，可用輸注泵持續輸入磷酸鹽，並加用口服鈣劑和維生素D。用化療藥物異磷酰胺、甲氨蝶呤（methotrexate）或多柔比星（阿黴素）等治療骨肉瘤等腫瘤時也常伴發Fanconi綜合徵和骨質軟化症。
19.8 低磷性骨質軟化症和佝僂病
低磷性骨質軟化症和佝僂病爲常染色體顯性遺傳性疾病，但外顯率不同，並可分爲兩種類型，一種見於青年人及成年人，主要表現爲骨痛、乏力、骨折等，但無下肢畸形表現；另一種主要見於兒童，腎丟失磷明顯，伴下肢畸形，部分病人在進入青春期發育後腎失磷現象自行好轉。
在成年型維生素D抵抗性低磷血癥性骨質軟化症（AVDRR）中進行PHEX基因突變篩選時發現：PHEX基因第16號外顯子存在錯義突變（Leupro）的患者，臨牀上呈典型X-性鏈遺傳性低磷血癥性佝僂病表現。
Tyynism等報道，在芬蘭的低磷血癥病人中，全部X-性鏈遺傳性低磷血癥和93%的散發性低磷血癥患者有PHEX基因的突變（18種），除包括以前報道的突變類型外，並發現第16號外顯子上游新的多態性（46bp）和第1號外顯子（R20X）的突變（R20X爲突變熱點）類型，但有2個家族無PHEX基因突變。Kelleher等報道。電勢把閘性氯通道（voltage gated chloride channel，CLCN5）的錯義突變（Ser 244 keu）引起X-性鏈性腎功能衰竭。但無X-性鏈隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病表現。病人表現爲高鈣血癥、腎石病、蛋白尿（低分子量性）、腎小管性酸中毒和腎功能衰竭。而以前報道的CLCN5的Ser 244 Leu錯義突變可引起X-性鏈隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病，其表現型差異的原因未明，可能與環境因素、飲食或尚未明確的修飾基因的作用有關。
低磷性骨質軟化症（佝僂病）是指因磷利用障礙而引起的一組代謝性骨病。其特點是血磷持續而明顯降低，血鈣正常，血ALP輕度或中度增高，肌無力明顯。骨骼疼痛，骨骼畸形。活動障礙，同時有尿磷排出增多，兒童身材發育矮小，成人身高縮短。骨X線顯示骨密度降低。骨質疏鬆並有假骨折出現。 本病的治療主要是補充維生素D和磷劑。通常是大劑量維生素D2（4萬U～數10萬U），但加入中性磷酸鹽後可減少維生素D2的劑量，也可以使骨病痊癒。單用磷酸鹽制劑可提高血磷水平。平均每4小時口服中性磷酸鹽（磷酸氫二鈉73.1g 磷酸二氫鉀6.4g加水至1000ml），按病人體重，血磷水平和骨骼病變服用。服用過程應注意防止發生血鈣降低，同時磷酸鹽會產生病人口感不適和腹瀉等副作用。長期使用磷酸鹽可導致iPTH升高，骨質軟化症加重時需配合維生素D2治療。
19.9 Fanconi綜合徵
Fanconi綜合徵是常染色體隱形遺傳疾病。腎近端小管的功能異常可能和酶缺陷有關。本病大體上有3種類型：①近曲小管：Faneoni（範可尼）綜合徵有磷酸鹽、葡萄糖、氨基酸重吸收障礙，尿磷酸鹽增多，糖尿及氨基酸尿；②近曲及遠曲小管Fanconi綜合徵，除上述障礙外還有水吸收障礙；引起酸鹼平衡紊亂、高氯性酸中毒和脫水；③小兒型範可尼綜合徵，其病症和上述類型相同，同時軟組織（結膜、角膜、肝、脾、淋巴結、腎實質等）有胱氨酸結晶沉澱，預後不良，多在10歲內死於腎功能衰竭。成人的預後較好。
成人Fanconi綜合徵可因內源性或外源性有毒物質損害腎小管所致。內在性因子有多發性骨髓瘤中本週蛋白，胱氨酸以及肝豆狀核變性的銅都會對腎小管產生毒害；外來有毒因子有鉛、汞、鈾和過期變質的四環素等。
骨質軟化症與佝僂病的治療主要包括：①維生素D210萬U/d；②中性磷；③合併酸中毒時應用枸櫞酸合劑或碳酸氫鈉。繼發性者應針對病因進行治療。
19.10 腎衰竭所致骨病與腎小管性酸中毒
腎衰竭透析患者伴腎性骨病的治療原則與一般腎性骨病基本相同。首先必須確定骨病的類型（見前述），如爲非鋁中毒性骨病，主要補充維生素D和鈣劑，並用碳酸氫鈉糾正酸中毒。如爲非鋁中毒性無動力性骨病（ABD），要停用維生素D、降低透析液中的鈣濃度，誘發低鈣血癥以促進PTH分泌，用碳酸氫鈉糾正酸中毒和高磷血癥，但要避免引起高鈣血癥，如存在繼發性甲旁亢（血PTH高於正常值的2～4倍），單用碳酸氫鈉不能糾正高磷血癥。存在高鈣血癥時，也要降低透析液中的鈣濃度，可用二磷酸鹽、降鈣素等抑制PTH的分泌。如在糾正高磷血癥後血鈣仍降低，可試用阿法骨化骨化骨化醇（1α-（OH）D3）（1μg/次，2～3次/周）。如PTH持續升高達400μg/L以上。高鈣血癥伴高磷血癥無法用藥物糾正時，應考慮行甲狀旁腺次全切除術。如無法耐受手術，可用維生素D行甲狀旁腺結節內注射（在超聲指導下進行）治療。
腎小管性酸中毒多爲繼發性，少數爲遺傳性，可由近曲小管、遠曲小管或近、遠曲小管聯合病變引起。因腎小管對磷的重吸收減少，導致血磷下降，尿磷增高。形成維生素D依賴性的骨質軟化症或佝僂病。遠曲小管的病變導致酸鹼平衡紊亂，造成腎小管酸中毒，遠、近曲小管的聯合病變可引起範可尼綜合徵。後者同樣有原發性和繼發性兩類，原發性者爲家族性常染色體顯性遺傳病，繼發性者可因不同的疾病（腎盂腎炎、慢性活動肝炎、肝豆狀核變性、高球蛋白血癥等）、重金屬中毒（鉛、汞、鎘、鋰等）、藥物中毒（磺胺、過期四環素、兩性黴素等）引起。
對於成人腎小管性酸中毒的治療首先可應用枸櫞酸鈉溶液糾正酸中毒（20ml/d，3次/d），口服磷酸鈉40ml，每8小時1次，同時補充維生素D和鈣劑。
19.11 注意事項
治療中應注意以下幾點：①應密切觀察給藥後症狀、生化指標和骨X線的改變。有效時治療後數天就可表現肌力增加，骨痛減輕，7～10天血鈣、磷上升和AKP下降，2～3周可有骨X線的改善，如沒有這些變化應考慮診斷的正確性或還存在着其他因素，骨骼修復常需2～4個月。②在用藥最初幾天，可有短暫的血鈣、尿鈣降低和AKP升高。這並不標誌治療無效，而是維生素D促進鈣離子進入骨中，加強了鈣化作用的結果。補以充足的鈣可使血鈣較快恢復和預防手足搐搦的發生。③因維生素D2或D3可在體內脂肪貯存，所以在給藥不合作或不適宜的情況下，可間斷肌注維生素D 20～40U，一般1～2次，至少間隔一個月給就夠了。因個體敏感性不同，這種給藥方法還有高血鈣危險性。新生兒、嬰兒因沒有較多的脂肪貯存，不宜用這種治療方法。④對於有急性手足搐搦症狀患者可用阿法骨化骨化骨化醇，但不推薦做維持治療。阿法骨化骨化骨化醇半衰期很短，不能在體內貯存，也不能調節刺激體內維生素D代謝內源性產物的產生。⑤應強調不管用何種維生素D製劑，均應定期檢查血、尿鈣情況。母體維生素D在體內蓄積時問較長，通常停藥3～6個月作用才完全消失。持續大量使用，如每天超過2萬U，時間超過一個月，就有可能引起維生素D中毒。1α-（0H）D3或1，25-（OH）2D3雖半衰期短，但作用強，升高血鈣快。開始大劑量治療至少應每週查1次，長期治療至少1個月應檢查1次。24h尿鈣排泄男性大於300mg、女性大於250mg就爲高鈣尿症，它常先於高鈣血癥發生，是維生素D過量的最早表現。
21 骨質軟化症與佝僂病的預防
骨質軟化症及佝僂病的治療要根據不同的病因，採用不同的治療手段，預防可能是治療本病的最佳方法。其中包括健康教育，提出正確的膳食建議，兒童及高危人羣應補充適量的維生素D，可達到防治的目的。生長發育中的青少年每年秋天注射10萬U的麥角骨化醇能促使其血漿25-（OH）D3水平上升並維持近1年。在預防中還應該包括生活方式的改變和環境的改善。
1.我國由於還未廣泛使用鈣和維生素D的強化食品，膳食中鈣和維生素D含量普遍較低，加之我國北部地區冬季較長，日照時間短，3歲以下兒童佝僂病的發生率較多，而較年長兒童的亞臨牀型維生素D缺乏和妊娠、哺乳期骨質軟化症也時有發生，因此對於骨質軟化症與佝僂症與佝僂病的預防是非常必要和須持久進行的。據我國人羣鈣攝入量調查，絕大多數人在營養標準的80%以下，兒童有的僅爲20%～50%，所以適量地補充鈣劑對嬰幼兒和妊娠末期、哺乳期、絕經後婦女及吸收功能不良的老年人也是必要的。兒童補鈣應20～30mg/（kg·d），絕經後婦女和老年人500mg/d，妊娠和哺乳期婦女補鈣500～1000mg/d。長期服用鈣者，間斷服用更爲合理，因爲已證實，高鈣可增加鋁的淨吸收率，對老年人尤爲不利，它可促使腦軟化和骨質疏鬆的發生，高鈣吸收長時間，還會發生代償性腸鈣的淨吸收率下降，故服鈣劑2個月，可間斷1個月。每次補充鈣劑定額應分爲550mg劑量或更小些來分次服用，這樣鈣的淨吸收率會更高些。對少數兒童長期應用鈣劑時，會有食慾減退、大便祕結甚至伴貧血，這時不必強調常規鈣劑的供給，應給高鈣飲食。