1 拼音
ér tóng lǎng gé hǎn xì bāo zǔ zhī xì bāo zēng shēng zhèng zhěn liáo guī fàn （ 2 0 2 1 nián bǎn ）
2 基本信息
《兒童朗格罕細胞組織細胞增生症診療規範（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕249號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委結合臨牀診療實際參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕249號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規範化水平，保障醫療質量與安全，按照《關於進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種範圍的通知》（國衛辦醫函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫學中心（北京兒童醫院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規範制修訂工作，形成了相關病種診療規範（2021年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請結合臨牀診療實際參照執行。
附件:
5-1.兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月29日
4 全文
4.1 一、概述
朗格罕細胞組織細胞增生症（ Langerhans cell histiocytosis, LCH）是兒童組織細胞疾病最常見的類型，目前被認爲是一種髓系來源的炎性腫瘤性疾病，CD207（langerin）陽性的組織細胞形成肉芽腫樣病變伴局部炎性細胞浸潤爲 LCH 的病理特點，可累及全身各個臟器，以皮膚、骨骼、肺和垂體多見。臨牀表現異質性強，可表現爲從自限性的皮疹或單個骨破壞到危及生命的多臟器損害。MAPK 通路的異常激活與本病的發生密切相關，約佔 LCH 患兒的 85%，尤其是 BRAF V600E 突變見於 60%左右的 LCH 患兒。
4.2 二、適用範圍
滿足 LCH 確診指標的患兒。
4.3 三、診斷
4.3.1 （一）臨牀表現
LCH患者臨牀症狀由於受累器官多少和部位的不同差異很大，幾乎任何器官均可受累。
4.3.1.1 1.骨破壞：
骨骼爲LCH最常見受累部位，可見於70%以上的LCH患者，任何骨骼均可受累，但以扁平骨受累較多見。顱骨的溶骨性病變最典型，椎骨、下頜骨、肋骨、骨盆骨和近端長骨是典型的易受累部位。病變可由局部磕碰誘發，伴有疼痛，常伴有周圍軟組織受累。骨受累可能產生嚴重不可逆的併發症，如眶骨受累引起視力損害或眼球突出，乳突受累引起傳導性耳聾，頜骨受累引起牙齒缺失以及椎骨受累引起的脊髓麻痹等。一些顱面骨（如眶骨、顳骨、乳突、顴骨、上下頜骨和其他顱底骨等）病變以及外耳道病變與中樞神經系統受累有較高的相關性，這些特殊部位即被稱爲“中樞神經系統危險部位”。
4.3.1.2 2.皮疹：
皮疹亦爲常見症狀，近50%的患者於起病早期出現，主要分佈於軀幹、頭皮和耳後。皮疹在疾病不同階段可有各種各樣的表現，包括紅斑、丘疹、結節、瘀點、囊泡、結痂的斑塊和脂溢樣病變，也可以存在生殖器或腹股溝區域的潰瘍性損傷。皮疹觸摸時有棘手感，脫痂後可留有色素脫失的白斑。各期皮疹可同時存在，常成批出現，此起彼伏。
4.3.1.3 3.淋巴結病變：
通常爲無痛性淋巴結腫大，頸部、腹腔、腹股溝、腋下或腹腔等部位的淋巴結受累較爲常見。
4.3.1.4 4.肝臟病變：
LCH肝臟受累是一個潛在進展的過程，硬化性膽管炎是特徵性表現，通常可進展爲膽汁性肝硬化，因此，γ-谷氨酰轉移酶（GGT）升高是一個敏感的早期標誌物。
4.3.1.5 5.脾受累：
4.3.1.6 6.血液系統異常：
血液系統受累表現爲血常規兩系或兩系以上減低，可有嚴重的貧血和血小板減少，通常見於多系統受累患者。骨髓活檢僅可見到少量CD1a+的朗格罕細胞。噬血細胞綜合徵在多系統受累患兒並不少見，尤其是伴有發熱的患兒，是導致血細胞減少的機制之一。
4.3.1.7 7.肺受累：
兒童LCH肺部受累通常是多系統病變的一部分，臨牀表現常不典型，呼吸急促通常是第一個也是唯一的臨牀徵兆，此外也可表現爲咳嗽，呼吸困難，胸腔積液和複發性氣胸。典型的影像學改變爲磨玻璃樣、網格樣或囊泡樣間實質病變，病變後期可出現囊泡性病變融合，出現肺大泡甚至張力性氣胸等嚴重病變。
4.3.1.8 8.中樞神經系統病變：
其病變類型主要有兩種。一種爲朗格罕細胞浸潤引起的病變，最常見的表現爲垂體浸潤,也可表現爲顱內佔位性病變；另一種爲神經退行性病變，包括共濟失調、震顫、構音障礙、吞嚥困難、反射亢進等表現。
4.3.1.9 9.胸腺受累：
可以爲單純胸腺受累或爲全身多系統受累的一部分，通常表現爲胸腺腫塊，需與其他縱隔腫塊（尤其是淋巴瘤）相鑑別。
4.3.1.10 10.甲狀腺受累：
通常爲多系統受累表現之一，由於朗格罕細胞浸潤甲狀腺而引起的甲狀腺功能減退需與下丘腦-垂體受累所致區別開來。
4.3.1.11 11.外耳道分泌物:
也是LCH的常見症狀之一，多呈慢性反覆發作，對抗生素不敏感，是由於外耳道皮膚被組織細胞浸潤所致，查體可見耳道內肉芽形成。
4.3.1.12 12.其他症狀:
如口腔黏膜受累可表現爲潰瘍或牙齦腫脹，胃腸道黏膜受累可能引起嘔吐、腹痛、便祕、頑固性腹瀉等，此外，胰腺、腎臟及輸尿管也可偶爾被累及。
4.3.2 （二）輔助檢查
4.3.2.1 1.實驗室檢查
4.3.2.1.1 （1）血常規：
無特異性改變，多器官受累者常有中度以上小細胞低色素性貧血。合併血液系統受累或脾功能亢進的患兒可出現兩系至三系的血細胞減少。
4.3.2.1.2 （2）血生化：
肝臟受累時可表現爲肝功能不良（高膽紅素血癥，低白蛋白血癥，GGT、鹼性磷酸酶及轉氨酶升高等）。合併尿崩症可出現高鈉、高氯及血滲透壓升高。低蛋白血症應注意除外腸道受累丟失過多因素。
4.3.2.1.3 （3）尿比重及滲透壓測定：
如尿比重小於1.005，或尿滲透壓低於200 mOsm/L，則提示垂體後葉受累可能。
4.3.2.1.4 （4）骨髓檢查：
部分病例有骨髓增生低下，可見組織細胞增多，罕見噬血現象。血常規表現爲一系至三系血細胞減少或持續原因不明的發熱伴CRP升高，需警惕骨髓受累可能，進一步需完善骨髓活檢免疫組化，找到CD1a陽性和（或）CD207（即Langerin）陽性的朗格罕細胞明確骨髓受累。
4.3.2.1.5 （5）內分泌檢驗：
如促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、生長激素、性激素、甲狀腺功能等檢查異常提示垂體或下丘腦受累，另外甲狀腺功能異常需警惕甲狀腺受累可能。
4.3.2.1.6 （6）噬血細胞綜合徵相關指標：
少數LCH患者合併HLH，尤其是伴有反覆發熱和血細胞減低的LCH患者，需完善HLH相關指標，發熱、脾腫大、血細胞兩系以上減少，鐵蛋白≥500μg/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L或甘油三酯≥3.0 mmol/L，可溶性CD25>均數+2SD，NK細胞活性減低或缺乏，骨髓、脾臟、淋巴結等組織中可見噬血細胞，以上8條滿足5條標準則考慮合併噬血細胞綜合徵。
4.3.2.2 2.影像學檢查
4.3.2.2.1 （1）超聲檢查：
典型的肝臟浸潤者B超可提示多發性硬化性膽管炎表現，可見膽囊周圍病變並伴有膽管狹窄和擴張，同時可出現肝門淋巴結增大。局部超聲檢查亦是瞭解有無淺表淋巴結、胸腺或甲狀腺等部位受累的重要手段。
4.3.2.2.2 （2）X線檢查：
平片檢查仍是明確LCH骨受累的基本檢查手段，胸部高分辨CT檢查對肺受累診斷意義大，平片對於顳部、眼眶、下頜和其他顱底骨的受累診斷意義較小，如高度懷疑上述部位受累需行相應的CT檢查。X線檢查在LCH診斷和療效評估中具有重要的意義，但由於射線量的限制，應儘量減少並採用低劑量CT。此外，核磁共振在中樞受累的診斷中意義較大。
4.3.2.2.3 （3）骨掃描：
4.3.2.2.4 （4）PET-CT檢查：
PET-CT可用於判斷惡性腫瘤全身受累部位，以及化療後瞭解是否有殘留活動性病變，但由於LCH並非高度增殖高度惡性的腫瘤，臨牀需注意PET-CT有可能得到假陰性結果。
4.3.2.3 3.功能檢查
4.3.2.3.1 （1）肺功能：
LCH肺受累時，肺功能常提示小氣道阻塞性通氣功能障礙，部分患者亦可出現限制或混合性通氣功能障礙。
4.3.2.3.2 （2）聽力、視力檢查等：
是反映“中樞神經系統危險部位”受累重要的輔助手段。
4.3.2.4 4.組織病理檢查
最常見的活檢部位爲皮膚、骨、淋巴結等，典型病理所見光鏡下病竈部位可見大量朗格罕細胞浸潤，同時還有嗜酸性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等不同程度的增生。隨着病程的進展，病竈可呈黃色瘤樣或纖維化，可見局竈性壞死、出血，並可見含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細胞。免疫組織化學染色CD1a、CD207（Langerin）、S-100蛋白、CD68、ATP酶、α-D-甘露糖酶、花生凝集素陽性，電鏡下可找到具有Birbeck顆粒的組織細胞與CD207陽性意義相同。病理檢查是確診LCH最可靠的依據，尤其是免疫組化CD1a和（或）CD207陽性是診斷本病的“金標準”。
4.3.2.5 5.基因檢測
MAPK通路的相關基因檢測，如BRAF V600E突變檢測可以輔助診斷LCH並在治療過程中作爲微小殘留病的監測手段。
4.4 四、診斷
LCH的診斷依據臨牀表現、影像學檢查和病理學檢查。病理檢查是確診本病最可靠的依據，尤其是免疫組化CD1a和（或）CD207陽性是診斷本病的“金標準”，電鏡下找到具有Birbeck顆粒的組織細胞與CD207陽性意義相同。BRAFV600E突變有助於LCH的診斷。若臨牀和影像學高度懷疑LCH，但病變位於特殊部位，如垂體、單個椎體及齒狀突等，爲明確診斷行活檢術要權衡利弊，若不能明確診斷則需要臨牀密切觀察隨診至少6個月，根據病情及時重新評估做活檢的必要性以及除外其他惡性腫瘤。
4.5 五、鑑別診斷
LCH可累及幾乎全身各個臟器，故根據不同的臨牀表現需與相應系統的疾病相鑑別，鑑別點主要爲活檢病理。
4.5.1.1 1.皮膚病變:
LCH患者皮膚病變表現多樣，可表現爲斑丘疹、水皰疹、結節樣皮疹及潰瘍等，需與溼疹、脂溢性皮炎、新生兒紅斑、單純皰疹病毒感染、水痘、幼年黃色肉芽腫病等相鑑別。
4.5.1.2 2.骨骼病變:
不同部位的骨質病變需鑑別的疾病有差異，如顳骨病變需與慢性中耳炎、乳突炎、膽脂瘤、軟組織肉瘤等鑑別；眼眶病變則與眶前蜂窩織炎、神經母細胞瘤、視母細胞瘤、脂質肉芽腫病等鑑別；顱骨、長骨和椎骨等部位的病變早期還需與尤文肉瘤、骨肉瘤、神經母細胞瘤、霍奇金病等相鑑別，少數情況，在幼兒尚需注意與肌纖維瘤病鑑別。而當病變處於晚期或恢復期，鑑別診斷則更爲困難，形成瘢痕的病變部位LCH細胞消失，較難通過活檢手段鑑別。
4.5.1.3 3.肺部病變:
需注意除外某些肺部間實質疾病，如卡氏肺囊蟲肺炎、支原體肺炎、粟粒性肺結核、結節病等；與骨病變類似，當肺部病變進展爲纖維化或蜂窩結構時，LCH細胞消失，較難與其他病因所致囊性肺疾病相鑑別。
4.5.1.4 4.肝臟病變:
肝臟受累主要表現爲黃疸、肝功損害、低白蛋白血癥等，需要鑑別的疾病包括：慢性硬化性膽管炎、代謝性疾病、肝炎、惡性腫瘤膽道阻塞、先天性膽紅素代謝缺陷、新生兒血色病等。
4.5.1.5 5.內分泌系統病變:
主要爲尿崩症等內分泌異常表現，需注意除外中樞神經系統生殖細胞瘤、下丘腦和垂體的其他病變等。
4.6 六、治療及隨訪
LCH治療原則是根據不同的受累部位進行分組、分層治療；合理評估，根據評估結果調整化療方案；注意控制和預防感染；長期隨訪，後遺症的治療，並及時發現病情復發。
4.6.1 1.治療前評估
4.6.1.1 （1）臨牀評估：
①完整病史：採集病史時需重點關注發熱、疼痛、腫脹、消瘦、厭食、腹瀉、呼吸困難、多飲多尿、複發性耳炎、皮疹、活動障礙、神經系統改變以及香菸煙霧暴露史等。
②體格檢查：除生命體徵外，需關注患兒的生長發育情況、全身皮膚黏膜情況、身體各部位的腫脹或腫物、外耳道分泌物、牙齒、牙齦、淋巴結、氣促、呼吸困難、肝脾大小、腹水以及神經系統檢查（視乳頭水腫，顱神經異常，小腦功能不良）等。
③嚴格記錄出入量3天。
4.6.1.2 （2）輔助檢查評估：
①常規檢查：血尿便常規、C反應蛋白、肝功能、腎功能、電解質、總蛋白、白蛋白、乳酸脫氫酶、紅細胞沉降率、鐵代謝、凝血功能、sCD25、骨髓細胞學檢查、腹部超聲、胸部CT、肺功能檢查、全身骨骼X片、垂體和頭顱MRI、心電圖、心臟彩超、聽力檢查、眼壓、眼底、視力檢查、BRAF V600E等基因突變檢測等。
②必要時檢查：對於有肝和脾受累、原因不明的血細胞減少或持續原因不明的發熱患者，需要實施骨髓活檢，將該樣本行免疫組化檢查，包括針對抗CD1a和（或）抗CD207(langerin)染色，以檢測LCH細胞；肺影像學異常且單純肺受累患兒需有肺活檢免疫組化結果證實；椎骨X線異常並可疑椎管內佔位患者需通過脊柱核磁檢查瞭解局部脊髓情況；由於放射線劑量比較大，僅在懷疑局部受累時做顳部CT、眼眶CT、上下頜CT、頸椎CT瞭解骨破壞情況；存在內分泌異常表現（身材矮小、生長落後、多飲、多尿等）患者需行甲狀腺功能、ACTH、皮質醇、IGF-1、生長激素、性激素等內分泌檢查評估；不明原因的慢性腹瀉及影響生長等吸收障礙表現的患者如高度懷疑LCH，但無法行其他部位活檢者，需行消化道內鏡檢查及活檢。
4.6.2 2.疾病分組
4.6.2.1 （1）根據受累器官數目分組：
①單器官受累組（single system LCH，SS-LCH）,包括骨（單發或多發）、皮膚、淋巴結、肺、中樞神經系統、肝、脾或少見部位（如胸腺、甲狀腺等）；
②多器官受累組（multisystem LCH，MS-LCH）,病變累及一個以上器官。
4.6.2.2 （2）根據有無“危險器官”（risk organ, RO）受累分組。
①造血系統受累：可以伴或不伴BM受累，符合以下3條中的2條及以上：Ⅰ貧血：Hb<100 g/L,嬰兒Hb<90 g/L（除外缺鐵性貧血）；Ⅱ白細胞下降：<4.0×109/L；Ⅲ血小板下降：<100×109/L。骨髓受累：骨髓塗片中組織細胞CD1a或Langerin陽性爲明確的骨髓受累。骨髓低增生，噬血細胞增多，骨髓病態造血和（或）骨髓纖維化被認爲是繼發的現象。
②脾臟受累：左鎖中線肋下>2 cm。③肝臟受累：右鎖中線肋下>3 cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（<55 g/L）、低白蛋白血癥（<25 g/L）和（或）組織病理診斷。
4.6.2.3 （3）按有無“危險器官”受累分高危組（RO+組）和低危組（RO-組）。
4.6.3 3.疾病狀態評定及治療反應評估
4.6.4 4.治療方案
對於單發骨（除外中樞神經系統危險部位）受累或單純皮膚受累患者，可先不予化療，每3個月評估，根據評估情況酌情予繼續觀察或開始化療。對於脊柱受累（如頸椎、胸椎、腰椎）的單發骨破壞，易出現脊髓損傷，建議配戴相關支具並限制活動，若合併脊髓受壓需要化療。
4.6.4.1 （1）一線治療：
目前一線化療方案應用比較多的是基於國際組織細胞協會的LCH-III方案。具體方案如下：誘導治療1（1～6周）：長春花鹼（VBL）6 mg/m2，靜脈注射，每週1次，共6次；醋酸潑尼松（PRED）40 mg/(m2·d)，口服，足量4周後2周減停；評估病情好轉可直接進入維持治療。誘導治療2（7～12周）：PRED爲每週口服3 d，VBL用法不變。
維持治療：VBL每3周1次，PRED每3周口服5 天（劑量和用法同誘導治療），至總療程1年（部分單系統受累患兒總療程半年），多系統或有危險器官受累患兒同時予6-巰基嘌呤片（6-MP）口服至療程結束，劑量50 mg/(m2·d)。
治療調整：
①若無VBL可用長春新鹼（VCR）或長春地辛（VDS）代替，VCR1.5 mg/m2，最大量2 mg，VDS 3 mg/m2，最大量4 mg。
②6-MP的劑量需根據患兒具體耐受情況進行調整。
③體重小於10 kg劑量調整：VBL 0.2 mg/kg，VDS 0.1 mg/kg。
長春鹼的不良反應主要包括：神經毒性、便祕、輕度血細胞減少，靜脈推注外滲後導致局部組織壞死，並在少數情況下出現脫髮，應密切監測所有患者是否出現神經病變，與兒童相比，這種併發症更常見於青少年和成人。潑尼松可引起食慾過盛和體重增加（幾乎所有的患者）、情緒變化，有時還引起高血壓、高眼壓、糖尿病、骨質疏鬆和肌痛，在應用期間應注意監測血壓、眼壓和補充鈣劑。
4.6.4.2 （2）評估及分層治療：
患兒在化療第6、12、25、52周、停藥後3個月、6個月、1年、2年和3年均需行病情評估，根據評估結果酌情調整治療方案以及瞭解疾病復發情況。
4.6.4.3 （3）二線治療及補救治療：
部分難治及復發LCH患者需行二線或補救治療，目前缺乏此類患者治療的隨機對照研究數據，只有病例報告和小型病例系列研究可指導這些患者的治療。一些復發或難治性LCH患兒對小劑量阿糖胞苷聯合長春花鹼和糖皮質激素的方案有治療反應。同時，克拉屈濱聯合大劑量阿糖胞苷已被用於治療難治性高危LCH患者。強化療緩解率高，但要注意化療後骨髓抑制時間長，容易導致嚴重感染、出血等併發症。
4.6.4.4 （4）造血幹細胞移植：
目前在研的國際組織細胞協會IV方案正在進行關於異基因造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治療難治LCH的多中心的臨牀試驗。病例報告及小型病例系列研究提示，HSCT對於難治性高危LCH治療有效。
4.6.4.5 （5）靶向治療：
基於LCH發病機制的最新認識，目前已有多項研究證明了BRAF V600E抑制劑治療難治復發LCH的有效性。但目前這些研究的隨訪時間都很短，大部分患者的隨訪時間不足1年，遠期預後及不良反應尚不確定。臨牀使用需謹慎。
4.6.4.6 （6）支持治療：
化療期間口服複方磺胺甲噁唑預防卡氏肺囊蟲肺炎；使用激素期間應注意補充鈣劑；化療過程中合併骨髓抑制予粒細胞刺激因子、輸注紅細胞或血小板治療；合併缺鐵性貧血的患兒予補充鐵劑治療；對繼發尿崩症的予垂體後葉激素治療。
4.7 七、轉診條件
4.7.1 （一）從上級醫院轉診到下級或基層醫院
1.LCH明確；
2.治療方案確定且後續治療可以在當地醫院完成。
4.7.2 （二）從基層醫院轉診到上級醫院
1.擬診LCH但無法明確診斷；
2.新診斷LCH，當地醫院無治療條件；
3.難治LCH，一線方案治療評估進展，或反覆復發。
