2 基本信息
《兒童甲狀腺癌診療規範（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕249號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委結合臨牀診療實際參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕249號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規範化水平，保障醫療質量與安全，按照《關於進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種範圍的通知》（國衛辦醫函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫學中心（北京兒童醫院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規範制修訂工作，形成了相關病種診療規範（2021年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請結合臨牀診療實際參照執行。
附件:
5-1.兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月29日
4 全文
4.1 一、概述
甲狀腺癌（thyroid cancer）是一種起源於甲狀腺濾泡上皮細胞或濾泡旁細胞的惡性腫瘤，也是頭頸部最爲常見的惡性腫瘤。兒童甲狀腺癌的發病率遠低於成人。中國兒童及青少年甲狀腺癌的年發病率約爲0.44/10萬，病死率約爲0.02/10萬。美國國立癌症研究所數據顯示，兒童和青少年甲狀腺癌年發病率爲 0.54/10 萬，且逐年上升。在性別上，青春期前男、女患病比例相似，青春期後男、女患病比例約爲 1:4。值得關注的是，兒童甲狀腺結節惡性風險比例遠高於成人，成人惡性率僅爲 5%～10%，而兒童惡性率可達 22%～26%。
兒童分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）主要包括乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）及濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）。其中甲狀腺乳頭狀癌所佔比例最高，在 90%以上，而濾泡狀癌並不常見。另外，甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）以及未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）在兒童中更爲罕見。兒童甲狀腺癌在分子、病理和臨牀表現上都與成人存在較大差異。兒童和青少年 PTC 存在多竈性、侵襲性強等特點，極易向甲狀腺包膜外侵犯，直接累及喉返神經、氣管、血管及食管等。並且，兒童甲狀腺乳頭狀癌在診斷時存在淋巴結轉移和遠處轉移的機率更高，可達 40％～80％，遠處轉移最常累及肺，其次是骨骼和腦。與之相反，FTC 主要表現爲單竈性病變，其血行轉移至肺組織及骨組織常見，而局部淋巴結轉移較爲少見。雖然存在腫瘤轉移風險，但是經過規範化治療後，分化型兒童甲狀腺癌仍可能獲得良好預後。
4.2 二、適用範圍
本規範適用年齡範圍爲≤18 歲，重點適用於 14 歲以下兒童甲狀腺癌，青少年期患者可綜合參考本診療規範和成人指南進行處理。
4.3 三、診斷
4.3.1 （一）病史及流行病學採集
所有甲狀腺結節患兒就診時均應詳細詢問頸部放射線暴露史、碘攝入情況、甲狀腺既往病史及家族遺傳史。病史包括是否來自高碘或缺碘地區，有無甲狀腺癌家族史，頸部放射線暴露史、因惡性血液病放射治療史及是否存在自身免疫性甲狀腺炎病史。需特別注意的是包含甲狀腺結節及甲狀腺癌表現的遺傳綜合徵，如多發性內分泌腫瘤綜合徵（multiple endocrineneoplasia, MEN）、APC 相關性息肉病、家族性腫瘤易感綜合徵、Carney 綜合徵、DICER1 綜合徵、PTEN 錯構瘤腫瘤綜合徵和 Werner 綜合徵等患者均可發生甲狀腺良惡性腫瘤。
4.3.2 （二）臨牀表現
1.症狀：甲狀腺腫瘤生長緩慢，絕大多數無特異性臨牀症狀，最常見的首發症狀爲無痛性頸部腫塊。臨牀就診患兒多爲他人發現，因此，監護人及醫生對兒童頸前隨吞嚥移動的無疼痛性腫塊要尤爲關注。也有小部分以遠處轉移（主要肺轉移）爲唯一首發症狀。其他表現包括吞嚥困難、聲音嘶啞、呼吸困難、甲狀腺功能亢進等。MTC 兒童通常表現爲孤立性結節，或者是在有家族成員被診斷爲 MTC 時偶然發現，MTC 一般是 MEN2A或 MEN2B 的表現。MEN2A 可有 MTC、嗜鉻細胞瘤、原發性甲狀旁腺功能亢進、皮膚澱粉樣變性苔蘚等表現；MEN2B 也有 MTC 和嗜鉻細胞瘤表現，但無甲狀旁腺功能亢進症，且可能有馬凡樣體型、舌和結膜的黏膜神經瘤，以及角膜神經髓鞘化。
2.體徵：甲狀腺癌體徵主要爲甲狀腺腫大或結節，結節形狀不規則、與周圍組織粘連固定，並逐漸增大，質地硬，邊界不清，初起可隨吞嚥運動上下移動，後期多不能移動。常伴有頸部淋巴結轉移，可觸診頸部淋巴結腫大。侵犯喉返神經時可出現聲帶麻痹，當觸及質硬甲狀腺結節或腫大淋巴結及出現腫瘤壓迫、侵襲表現時提示惡性可能性大。就診的甲狀腺結節患兒，需檢查甲狀腺情況、結節情況、淋巴結情況及聲帶活動情況。
4.3.3 （三）輔助檢查
4.3.3.1 1.實驗室檢查：
甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）及甲狀腺相關抗體檢查應作爲甲狀腺結節術前常規檢查，且建議以上項目同時檢測作爲初始臨牀狀態及血清學指標基線評估。甲狀腺功能檢查，包括甲狀腺激素 T3、T4 和促甲狀腺激素（Thyrotropin, TSH），可反映甲狀腺功能，但不能鑑別甲狀腺結節的良惡性。甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulinantibody，TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroidperoxidase antibodies，TPOAb）滴度升高提示甲狀腺炎，不能排除惡性病變。髓樣癌患者的降鈣素水平常升高。降鈣素＞100μg/L 提示甲狀腺髓樣癌的可能，因此對於疑似甲狀腺髓樣癌患者應行常規血清降鈣素檢查。
4.3.3.2 2.超聲檢查：
所有甲狀腺結節患兒均應行甲狀腺超聲檢查。甲狀腺超聲是甲狀腺結節診斷和術後隨訪的常用手段，是評估結節數量、大小、形態特徵和有無淋巴結轉移的首選影像檢查。它可以指導甲狀腺細針抽吸活檢（fine needle aspirationbiopsy, FNAB），提高穿刺精準性，監測甲狀腺切除後術區情況和淋巴結，具有無創、可重複、低成本的優勢，但對操作者經驗依賴性較強。
兒童 DTC 的超聲特徵與成人存在差異，高度懷疑惡性的重要指標包括微鈣化、邊緣不規則及可疑的淋巴結，而成人特異性最高的超聲特徵爲邊緣不規則、微鈣化及縱橫比＞1。縱橫比＞1 在成人診斷中特異性高，在兒童中較少文獻報道。兒童及青少年瀰漫硬化型 PTC 所佔比例遠高於成人，可以表現爲一側葉或整個腺體瀰漫性腫大，如發現微鈣化及可疑頸部淋巴結，則高度提示 PTC。若超聲提示完全囊性、高回聲、邊緣規則及邊緣血流結節，則良性病變可能大。可疑淋巴結特徵包括淋巴結腫大、變圓、淋巴門消失、強回聲、囊性變、微鈣化及血流增加，其中微鈣化、血流增加特異性最高，但敏感度均不高。需要指出的是，任何一個超聲特徵的敏感度都不足以評估甲狀腺結節性質及判定轉移性淋巴結。
對於頭頸部輻射暴露史的高危兒童、橋本甲狀腺炎患兒、有甲狀腺癌家族史者，推薦行甲狀腺定期超聲篩查。
4.3.3.3 3.CT 檢查:
對於甲狀腺結節較大、聲帶麻痹、有巨大轉移性淋巴結、考慮病竈侵犯氣管或食管等周圍結構的患者，CT 檢查可協助進行解剖學定位和優化手術方案。爲不影響術後的131I顯像檢查和131I 治療，CT 檢查應儘量避免使用含碘造影劑。但因存在放射線暴露問題，兒童及青少年應慎行頸部 CT 檢查，必要時可考慮用 MRI 替代。
4.3.3.4 4.MRI 檢查：
甲狀腺癌 MRI 一般表現爲等低 T1 等高 T2 信號，病變部分包膜不完整，呈延遲上升型強化模式，DWI 多數呈中等信號，兒童甲狀腺癌可表現爲單發結節型，多發結節型和瀰漫型，以單發結節型多見。對於侵犯範圍較大的甲狀腺腫瘤，推薦增強 MRI 作爲制定手術方案的輔助檢查。一般不推薦MRI 作爲甲狀腺結節的常規檢查。其作用與 CT 類似，可以爲局部侵犯較重或淋巴結轉移較多病例提供術前影像學支持，缺點是與 CT 檢查相比，其費用高及成像時間長。但因其無輻射，推薦增強 MRI 作爲廣泛局部侵犯及淋巴結轉移患兒術前影像學評估方法。
4.3.3.5 5.放射性核素掃描檢查：
在兒童及青少年患者中，核素顯像一般用於甲亢合併甲狀腺結節患者的檢查，以及檢測異位甲狀腺，不作爲甲狀腺結節的常規檢查方法。甲狀腺核素顯像適用於評估直徑＞1 cm 的甲狀腺結節。在甲狀腺結節伴血清 TSH水平降低時，甲狀腺 Na99mTcO4或131I 核素顯像可判斷結節是否有自主攝取功能（“熱結節”）。組織學評估發現在這些“熱結節”中絕大部分爲良性，但可有 1%～5%的患者爲 PTC。結合兒童甲狀腺結節中惡性比例可達 20%，因此，需要對兒童的熱結節慎重評估。
4.3.3.6 6.細針抽吸活檢：
甲狀腺細針抽吸活檢（FNAB），應作爲術前診斷甲狀腺結節性質及可疑淋巴結的常規定性檢測方法。對成人而言，FNAB 適用於甲狀腺功能正常或低下、結節最大徑＞1 cm 和超聲特徵提示可疑的患者，美國甲狀腺協會（American Thyroid Association, ATA）制定相關指南時發現，該標準可能並不適合處於生長發育階段的兒童，因其甲狀腺體積小於成人。故 ATA 工作組確定需要 FNAB 的兒童甲狀腺結節時應綜合考慮超聲特徵和臨牀情況，而不是僅考慮結節大小。對於結節最大徑＜1 cm，但有多個證據提示惡性病變可能時或當存在危險因素，如引起頭、頸、胸惡性病變的輻射暴露、甲狀腺癌家族史、頸部可疑淋巴結時，仍推薦行 FNAB。超聲引導 FNAB 下可以顯著增加穿刺活檢的準確性。
推薦進行 FNAB 的指徵：①兒童及青少年甲狀腺結節需根據結節大小、結合超聲及臨牀特徵綜合評判；②鑑於兒童惡性結節的比例較高和再次獲取樣本的潛在困難，FNAB 均應在超聲引導下進行；③高功能結節若需手術治療可不進行術前 FNAB；④當 FNAB 結果提示爲細胞學不確定狀態，意義不明確的細胞非典型性病變或濾泡性病變時，不推薦重複 FNAB，建議行甲狀腺腺葉切除與峽部切除。甲狀腺 FNAB 結果均建議按照 Bethesda 診斷系統報告（表 1）。
4.3.3.7 7.聲帶評估：
術前應進行電子或纖維喉鏡檢查，評估雙側聲帶活動情況。若出現聲帶活動減弱甚至固定的徵象，應高度懷疑腫瘤壓迫或侵犯喉返神經，術前做好相應手術預案，並和患兒家長充分溝通，圍手術期注意保持患兒呼吸道通暢，告知有術後氣管切開或氣管造瘻的風險。術中有損傷喉返神經風險或術後出現聲嘶表現，術後需記錄、評估聲帶的運動情況。
4.3.3.8 8.分子診斷：
近年來，分子診斷在成人甲狀腺癌的診斷中發揮了日益重要的作用。研究發現 RAS、BRAF、RET、PAX8／PPARg、P53 等基因突變或變異都與惡性病變相關。分子檢測聯合細胞學檢測可以提高 FNAB 檢查的敏感性和特異性。但是，並非所有的甲狀腺癌都能檢測到基因突變，陰性結果並不足以排除惡性。另外，由於兒童 PTC 分子病理學特徵呈更高的基因重排率以及更低的原癌基因點突變率，且其突變譜及突變頻率均異於成人，這些分子差異可能會影響分子檢測在診斷兒童甲狀腺癌中的實用性，因此分子診斷的有效性還未在兒童患者中得到充分驗證，尚待更多的基礎研究數據予以明確。
4.4 四、甲狀腺癌的分類和分期
4.4.1 （一）甲狀腺腫瘤的細胞病理學分類
2017 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將甲狀腺腫瘤按病理學分爲上皮性腫瘤、非上皮性腫瘤和繼發腫瘤三大類，並對甲狀腺濾泡上皮細胞起源的高分化腫瘤進行了更新（表 2）。
4.4.2 （二）甲狀腺癌分期
目前多采用美國癌症聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的 TNM 分期。TNM 分期系統在描述疾病侵犯，特別是淋巴結受累情況方面，對兒童甲狀腺癌風險分層有很大指導作用。不同於成人的是，在本分期系統中兒童甲狀腺癌被分爲Ⅰ期（無遠處轉移）或Ⅱ期（有遠處轉移）。然而，Ⅰ期包含多種情況：甲狀腺微小癌、侷限於甲狀腺的孤立性病變、廣泛的局部病變及伴有頸部淋巴結轉移等。這些病變處理策略明顯不同，需要進一步進行復發風險分層。美國癌症聯合委員會推薦的甲狀腺癌臨牀分期（表 3）。
4.4.3 （三）甲狀腺癌危險度分層
雖然兒童 DTC 累及範圍一般較成人更廣，但多數預後仍然較好。因此，需要確定哪些患者需要積極治療，並在獲益可能性較小的兒童中限制過度治療。基於此，ATA 指南將兒童 PTC分爲３個風險等級，該分層系統主要依據淋巴結轉移及病竈局部侵犯程度，更側重於識別患兒持續存在的淋巴結病變風險而非死亡風險。從該分層系統可看出頸側區淋巴結轉移對患兒復發風險影響較大（表 4）。
4.4.4 （四）動態風險評估
2015年針對成人的ATA指南正式引入了動態風險評估系統以實時評估疾病的轉歸，風險評估強調是雙風險評估既要評估復發風險又要評估長期內分泌治療帶來的相關併發症。隨後多項研究表明該方案或可用於兒童 DTC 的疾病狀態預測及療效評價，調整後續隨訪及治療方案。未來在整合更多的研究數據後指南或可納入動態風險評估系統以更有效地指導兒童 DTC 的隨訪及治療。
4.5 五、治療
兒童甲狀腺腫瘤的診治需由有經驗的甲狀腺外科專家、核醫學專家、內分泌專家、病理學專家、影像科專家、小兒麻醉專家及護理團隊等多個學科共同進行。需高度重視治療過度或治療不足所帶來的危害。手術應該由具有豐富甲狀腺手術經驗的專科醫師進行。
4.5.1 （一）手術治療
兒童甲狀腺癌外科治療的總體目標是保持極低的疾病特異性死亡率、降低複發率，同時減少手術相關併發症。需要手術團隊對兒童甲狀腺癌的診治理念有深刻理解，具備熟練的手術技巧，並在手術過程中進行精細的解剖操作。
4.5.1.1 1.甲狀腺原發竈的處理
4.5.1.1.1 （1）乳頭狀甲狀腺癌：
FNAB 明確提示乳頭狀癌者，應考慮行甲狀腺全切除術；FNAB 可疑惡性腫瘤者，可先行腺葉及峽部切除術，術中病理提示惡性後再行甲狀腺全切除術。以往手術方式選擇存在爭議，包括甲狀腺全切除術、甲狀腺近全切除術、甲狀腺腺葉加峽部切除術及甲狀腺腺葉切除術等。部分專家認爲甲狀腺全切除術的風險大於甲狀腺近全切除術，且甲狀腺全切除及甲狀腺近全切除術後均需要甲狀腺激素的替代治療，傾向於相對保守的切除範圍。但近年來的研究認爲，對於大多數 PTC 兒童，推薦全甲狀腺切除術(total thyroidectomy，TT)，切除範圍爲雙側腺葉、錐體葉和峽部。主要基於以下幾點：首先，兒童 PTC 多爲雙側或多竈性發病，比例分別高達 30％和 65％，進行部分切除後復發需再次手術的風險明顯高於成人。有研究通過長達 40 年的隨訪發現，與腺葉切除相比，甲狀腺全切患兒局部複發率從 35%降至 6%。其次，甲狀腺全切有利於術後碘治療。第三，甲狀腺全切除後 Tg 可作爲監測腫瘤持續存在或復發監測的標誌物。
但是，對於兒童和青少年人羣中低風險甲狀腺乳頭狀癌患者的手術切除範圍，目前仍存在爭議。考慮到兒童期患者其特殊性，例如：
②甲狀腺全切後口服甲狀腺激素是否能夠替代甲狀腺的所有功能尚不清楚；
③全切術中術後發生併發症的風險也更高，併發症對患兒的影響也更爲長久。
本規範建議：對於兒童 DTC，首選甲狀腺全切除術；對於部分單側病變、腫瘤侷限於腺體內且無頸部淋巴結轉移的病例，可選擇行腺葉加峽部切除術，但術後需密切隨訪監測對側腺葉及頸部淋巴結情況。有放射線暴露史或家族史等高危因素的兒童，建議行甲狀腺全切除術。
4.5.1.1.2 （2）濾泡狀甲狀腺癌：
FTC 約佔兒童甲狀腺癌的不足 10%，其生物學行爲有別於 PTC。通常情況下，FTC 的局部侵犯率和術後複發率遠遠小於 PTC。FTC 少有頸部淋巴結受累，但可能早期出現血行轉移。儘管如此，其遠期預後仍好於 PTC。根據其臨牀病理表現，可以將 FTC 分爲三大類：微小浸潤型、包裹性血管浸潤型和廣泛侵襲型。對於廣泛侵襲型及侵犯超過 3 條血管、腫瘤直徑＞4 cm 或有遠處轉移證據的 FTC，推薦行甲狀腺全切除術，術後行放射性碘治療。對微小浸潤型 FTC 即腫瘤直徑＜4cm、有/無微血管侵入（≤3 條血管）患者，可採取甲狀腺腺葉切除或腺葉加峽部切除術。
4.5.1.1.3 （3）甲狀腺髓樣癌：
兒童 MTC 首選甲狀腺全切除術。髓樣癌或有多發性內分泌腫瘤家族史者，需行 RET 基因突變檢測。如存在基因突變具有 MTC 高風險的患兒建議早期行預防性甲狀腺全切。手術年齡視發病風險的高低（根據 RET 基因突變位點評估）而定。對術前確診爲甲狀腺髓樣癌的患兒應該儘早採取手術治療；對於術中冰凍未能明確而術後病理確診爲髓樣癌的患兒，若首次手術切除範圍不夠，應考慮二次手術，且應追加相應頸淋巴結清掃，防止腫瘤復發或轉移，再次手術需要注意儘量避免術後併發症的發生。
4.5.1.1.4 （4）甲狀腺未分化癌：
一經確診本病，宜根據病情儘早採取手術、放療、化療相結合的綜合治療，但本病在各型甲狀腺癌中預後最差，平均存活期半年左右，確診後常在 1 年內死亡。目前，除常規療法外，新型分子靶向療法是最有前途的新興治療方式。這些藥物通常是多種受體酪氨酸激酶抑制劑，但仍處於臨牀試驗階段，對於 ATC 患兒的治療效果仍需進一步觀察。
4.5.1.2 2.中央區淋巴結清掃策略
推薦對於存在明顯腺體外侵犯，或發現存在中央區淋巴結轉移的患兒，常規行中央區淋巴結清掃。影響 DTC 患兒無病生存的危險因素包括：年齡、甲狀腺癌家族史、術前淋巴結轉移、腫瘤直徑及腺體外浸潤。已有研究證實術前淋巴結轉移和遠處轉移與甲狀腺癌特異性生存率相關，故對存在明顯腺體外侵犯，術前或術中發現存在中央區淋巴結轉移的患兒，應行中央區淋巴結清掃。
推薦對無明顯淋巴結轉移證據患兒行同側預防性中央區淋巴結清掃術。對於中央區淋巴結轉移證據不足的患兒，預防性中央區清掃存在爭議。有研究表明，甲狀腺全切合並預防性頸淋巴結清掃患兒的 10 年生存率顯著提高。但也有相反的證據顯示，對於一組甲狀腺全切加 131Ｉ治療的患兒，任何類型的淋巴結清掃均不會對局部復發及遠處轉移產生影響。考慮到兒童甲狀腺癌較高的術後複發率，且復發後再手術難度顯著提高，參考我國成人指南建議及專家經驗，推薦兒童行常規預防性同側中央區淋巴結清掃。
推薦頸部淋巴結清掃術採用基於淋巴結分區的徹底清掃，而非“摘草莓”式的切除。基於淋巴結分區的徹底清掃可以大幅降低術後局部複發率及淋巴結複發率。
單側甲狀腺局竈癌變，推薦先行同側中央區淋巴結清掃，根據術中情況決定是否再行對側中央區清掃。對於單側甲狀腺癌局竈病變，不伴甲狀腺外侵犯和(或)局部轉移的患兒，推薦行同側預防性中央區淋巴結清掃以減少復發。結合術前評估及術中情況，若患側Ⅵ區有轉移，推薦對側Ⅵ區預防性清掃，若患側Ⅵ區轉移未獲證實，對側預防性中央區清掃有待更多數據證實或尚待討論。
4.5.1.3 3.頸側區淋巴結清掃策略
不建議常規行頸側區預防性清掃。只有當影像學或 FNAB提供明確轉移證據時，才應進行頸側區淋巴結清掃，且其清掃範圍不應小於Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb 區。超聲提示可疑淋巴結轉移的特徵包括淋巴結大、變圓、淋巴門消失、強回聲、囊性變、微鈣化及血流增加，其中微鈣化、血流增加特異性最高。這類患兒建議術前 FNAB 以確認腫瘤是否轉移到頸側區淋巴結。細胞學提示有頸側區轉移的患兒，應進行頸側區淋巴結清掃。如果頸側區轉移的細胞學證據不明確，可考慮行 FNAB 洗脫液 Tg 檢測。頸側區淋巴結清掃時重點處理Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴｂ區，有助於降低術後腫瘤殘留或復發，提高無病生存期。
4.5.1.4 4.對治療後復發的手術選擇
對於術後復發的處理，目前並無一致意見，主要參考成人指南和經驗，同時綜合考慮兒童的年齡和生理特點。大多數兒童殘留/復發竈位於頸部淋巴結，對於頸部持續/復發的甲狀腺癌患兒，應根據患者年齡、初始危險分層、是否存在遠處轉移竈、診療史（包括之前治療的併發症）等行個體化處理，同時應納入病竈大小、侵犯範圍、解剖位置及攝碘情況進行綜合考量。應根據上述特點優先評估是否可行手術。對於超聲、CT 或MRI 可見並經 FNAB 確認復發的＞1 cm 的病竈，建議手術切除。再次手術難度和併發症發生率顯著提高，應由經驗豐富的手術團隊進行。
4.5.1.5 5.甲狀腺術後併發症及處理
喉返神經（recurrent laryngeal nerve，RLN）損傷及喉上神經外支損傷是常見的手術併發症，發生率爲 1%～6%。年齡＜10 歲、甲狀腺外侵犯、淋巴結清掃和再次手術均可增加併發症風險。推薦對年齡＜10 歲、中央區清掃或再次手術患兒進行術中喉返神經監測。有證據表明術中神經監測可降低此類患兒喉上神經及 RLN 損傷的發生率。
甲狀腺切除術後最常見的內分泌相關併發症是暫時性或永久性甲狀旁腺功能減退，發生率爲 5%～15%，兒童患者這一比例升高，但永久性甲狀旁腺功能減退的風險仍＜2.5%。甲狀旁腺功能減退與手術範圍相關。即使術中確認甲狀旁腺並予以保護，術後也可能出現功能減退。對不慎切除或血運不佳，經過冰凍病理確認的甲狀旁腺組織應迅速進行自體移植，可在一定程度上降低永久性甲狀旁腺功能減退的風險。圍手術期血清鈣和全段甲狀旁腺激素（intact PTH，iPTH）的連續檢測可評估術後低鈣血癥情況。在發生低鈣血癥的高危患兒中，推薦早期給予鈣劑與骨化三醇，可降低症狀性低鈣血癥的發生風險。
4.5.2 （二）術後放射性131I 治療
推薦放射性碘治療用於手術不能切除的攝碘性局部及/或遠處轉移性病變；對131I 治療之後仍持續存在的病變，根據臨牀及前次131I 治療療效反應進行個體化評估後確定是否需再次131I 治療指徵。
4.5.2.1 1.131I 治療前評估：
術後131I 治療前評估是輔助決策131I 治療的重要步驟，旨在明確 DTC 患者的復發及死亡風險，權衡治療的利弊，優化治療決策，爲131I 個體化精準治療提供依據。
目前有關131I 治療前評估針對的主要是成年 DTC 患者羣體，推薦兒童 DTC131I 治療前評估亦可採用其內容和方法，主要包括基於圍手術期的臨牀病理學資料進行的單時點靜態評估初步明確TNM 分期及風險分層；並結合能夠反映術後疾病狀態的動態評估體系，進行復發風險及預後實時動態評估及修正。動態評估需要進行血清學[如 Tg、TgAb、TSH、TRAb]及影像學檢查[如頸部超聲、診斷性 123I（或131I）掃描顯像、CT、MRI、18F-FDG PET/CT等]。
在血清學評估中，術後血清 Tg 水平可作爲評估甲狀腺全切患兒殘餘甲狀腺組織及疾病狀態的有效指標。針對兒童 DTC 術後刺激性 Tg 水平預測預後的研究仍較少。有研究發現低術後刺激性 Tg 水平（＜2 ng/mL）對無病狀態的預測價值高達 94.9%。在影像學評估中，頸部超聲作爲一項簡便易行的檢查手段，有助於探測殘餘甲狀腺、發現可疑淋巴結。而全身診斷性131I顯像（diagnostic whole-body scan, DxWBS）則有助於在131I治療前探查術後殘餘甲狀腺及可疑攝碘性轉移竈，並初步預估轉移病竈的攝碘能力，爲後續131I治療的決策提供影像學依據。CT 或 MRI 檢查可用於評估頸部復發竈、轉移淋巴結及肺等遠處轉移竈等的部位、大小、數量、與周圍結構及器官的相對關係等。18F-FDG PET/CT 不常規應用於131I 治療前評估，但在血清Tg/TgAb 水平持續增高(如抑制性 Tg＞1 ng/mL，或刺激性 Tg＞10 ng/mL，或 TgAb≥40 U/mL 且呈持續上升趨勢)而131I 顯像陰性時，18F-FDG PET/CT 可輔助尋找和定位病竈以及輔助判斷病竈可能的碘難治狀態。應指出，在目前仍缺乏兒童 DTC131I 治療的明確判斷標準及依據的情況下，對131I 治療前評估結果的解讀及後續治療的決策均需要有經驗的核醫學醫生進行綜合考量。
4.5.2.2 2.適應證：
131I 治療主要用於中高危患兒尤其是手術不能切除的局部攝碘性殘存病竈或轉移淋巴結及攝碘性遠處轉移病竈者。值得注意的是，有關兒童的 ATA 指南（2015 版）並不常規推薦以清除殘餘甲狀腺爲目的的131I 治療。在131I 治療後的隨訪及復治決策中，針對131I 治療之後仍持續存在甚至出現進展的病變，根據臨牀及初次131I 治療反應及可能的遠期不良反應等因素進行個體化評估；綜合判斷患兒獲益來確定是否需再次進行131I 治療。對於抑制性 Tg 陽性但頸部超聲和 DxWBS 陰性的患者，可先考慮頸胸部增強掃描（CT/MRI）以探查病竈。除非存在臨牀疾病進展的證據（如 Tg 升高等）和前次131I 有效的證據（血清學如 Tg/TgAb 和/或 CT 等影像學），不推薦常規經驗性131I 治療及將 DxWBS 用於探查病竈。對於大多數無症狀及非進展性131I 難治性兒童 DTC 患者，可在 TSH 抑制治療下安全隨訪。
4.5.2.3 3.131I 治療流程：
包括準備、給藥、給藥後掃描等具體步驟。
每次131I 治療前的準備工作非常重要：停服 LT4 至少 2 周以通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋調節刺激內源性 TSH 升高（TSH＞30 mIU/L）；
131I 治療前 2 周無碘飲食。對於131I 治療前體內 TSH 不足的患兒，建議採用重組人 TSH（rhTSH），目前，我國 rhTSH 正在 II 期/III 臨牀試驗中。
4.5.2.4 4.131I 劑量實施：
治療性131I 給藥劑量通常基於經驗性治療劑量或根據體重或體表面積折算治療劑量。目前尚無標準化的131I 治療劑量公式，以及使用不同劑量131I 的有效性、安全性或長期預後的研究。經驗性治療劑量具有簡便易行的優點，根據體重或體表面積折算[如兒童體質量(kg)/70 kg]131I 的劑量，這是基於成人的劑量標準來確定的。一般來說，在病情相似的情況下，15 歲患兒需給予成人劑量的 5/6，10 歲者給予成人劑量的 1/2，5 歲者則需要成人劑量的 1/3。
對於存在攝碘性瀰漫性肺轉移竈或其他遠處轉移竈需要多次131I 治療的患兒，或經過之前化療、放射性治療已經達到骨髓劑量限值者，應使用全身劑量學計算最大可給予的131I劑量，並確保血液的吸收劑量不超過 200 cGy。在廣泛肺轉移或存在其他遠處轉移瘤（例如骨）等腫瘤負荷較重時，也可以通過病竈的吸收劑量來確定有效的131I 給予劑量。由於兒童相比成人體重和碘清除率差異較大，建議由經驗豐富的醫師來確定131I劑量。
4.5.2.5 5.不良反應及其處理：
131I 治療的急性副反應主要包括對一些可攝取131I 組織的輻射損傷，造成唾液腺炎、口乾、齲齒、胃炎、眼乾、鼻淚管堵塞等。131I 治療後 24 h 應給予酸性糖果或檸檬汁，並在 3～5 d 內充分飲水。部分 DTC 患者可出現急性骨髓抑制，但131I 治療後 60 d 內血象一般會恢復至正常值。長期骨髓抑制較爲罕見。推薦多次131I 治療者需給予一定時間間隔待骨髓功能恢復正常。對於存在肺轉移的 PTC 患兒，當滯留的131I 劑量超過 80 mCi（3GBq），131I 引起肺纖維化的風險顯著增高，建議同時監測患兒肺功能的變化。因此，建議在 DxWBS觀察到轉移竈攝碘明顯患兒，應根據劑量學確定131I 劑量或相應減少131I 劑量。生殖系統的副反應主要爲性腺損傷，女性還可出現一過性閉經及月經失調。兒童不涉及短期內的生育問題，但需要注意的是，對於131I 累積劑量≥400 mCi(14.8GBq)的青春期後男性，應考慮預先儲存精子等問題。由於兒童 DTC 患者相對較少且生存期較長，目前尚缺乏關於其長期安全性的證據，因此共識未推薦131I 治療累積劑量的限值，亦未明確131I 治療與繼發腫瘤風險之間的聯繫。
如何識別可從131I 治療明確獲益的人羣，以及治療間隔及終止131I 治療的時機等，仍是兒童 DTC 今後研究的重點。
4.5.3 （三）內分泌治療
甲狀腺切除術後內分泌治療（甲狀腺激素替代及抑制治療）應作爲重要的長期治療方式。促甲狀腺激素（Thyrotropin, TSH）有促進高分化甲狀腺癌增殖的作用，因此在甲狀腺切除術後，常規給予甲狀腺素治療可維持甲狀腺的正常功能及最大限度的抑制腫瘤的生長，基於這個理由，TSH 抑制治療非常重要，特別是高危組人羣，但對髓樣癌和未分化癌無效。兒童 TSH 抑制目標應根據兒童 PTC 風險等級制定，低、中及高風險患兒 TSH目標分別爲 0.5～1.0 mIU／L、0.1～0.5 mIU／L 和＜0.1 mIU／L，如發現或懷疑疾病持續存在，可維持該目標，否則可在監測一段時間後將 TSH 恢復到正常低值。與成人相比，兒童 TSH抑制存在特殊困難：兒童每公斤體質量需更多劑量的甲狀腺激素才能達到完全抑制，同時醫源性的亞臨牀甲狀腺功能亢進會影響兒童生長、行爲和學習能力。而且，關於甲狀腺激素替代治療的長期安全性和潛在副作用的數據有限，需進一步研究。
4.5.4 （四）分子靶向治療
隨着分子生物學研究的進展，對甲狀腺癌靶向治療的研究成爲目前晚期甲狀腺癌研究的重要補充手段之一。然而目前應用於兒童甲狀腺癌的臨牀研究比較少見。對於多次復發或不斷進展的兒童甲狀腺癌已無法從手術、放射性131I 等傳統治療手段中獲益，可嘗試應用該治療。
4.6 六、監測隨訪
PTC 兒童的總體複發率約爲 30%。有研究發現超過一半的復發出現在治療後的 7 年內。診斷後 20～40 年的延遲復發也有相關報道。因而對患有 PTC 的兒童應該終生隨訪，以監測所有晚期復發。主要監測隨訪指標有生化指標和影像學指標。
4.6.1 （一）Tg 和 TgAb
甲狀腺球蛋白是甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的一種特異性蛋白，是隨訪 DTC 的重要指標，臨牀上常用來監測甲狀腺全切術後腫瘤殘存、復發和轉移情況。在甲狀腺激素抑制治療中監測TSH 抑制下 Tg 水平是推薦的長期隨訪方法，該值的趨勢是疾病活動性的最可靠指標。刺激性 Tg 低至不可檢測水平（TgAb 陰性）提示其更接近疾病緩解及無病生存狀態，相應可逐漸降低隨訪強度及 TSH 的抑制程度；經手術及131I 治療後低水平刺激性 Tg（Tg 爲 2～10 ng/mL）提示可能爲持續疾病狀態，然而，如果沒有額外的治療，這個值可能會隨着時間的推移而下降。
在這種情況下，需要繼續隨訪 TSH 抑制的 Tg 和 TgAb 水平，以及影像學檢查(頸部超聲)；而高刺激性 Tg（＞10 ng/mL）水平則需要進一步評估來探查可能存在的病竈，並及時權衡手術和（或）131I 治療的獲益。
TgAb 是針對 Tg 產生的抑制性自身免疫抗體，TgAb 陽性常見於甲狀腺自身免疫性疾病，部分 DTC 患者（20%～25%）可出現 TgAb 陽性，TgAb 干擾 Tg 測量，降低血清 Tg 測定值的準確率。因此在進行 Tg 評估時，應同時進行 TgAb 水平的檢測，隨訪過程中最好在同一實驗室用相同試劑檢測，相較單次的檢測結果，Tg 和 TgAb 的變化趨勢對判斷疾病狀態更有價值。
4.6.2 （二）超聲檢查
兒童 DTC 需終生隨訪，推薦甲狀腺癌患兒術後主要採用頸部超聲進行影像學隨訪，初次手術後 6 個月行頸部超聲檢查，此後根據風險分層進行隨訪，低危者每 12 個月，中、高危者每6～12 個月行頸部超聲檢查。5 年後則根據患者復發風險進行個體化隨訪。
4.6.3 （三）DxWBS
DxWBS 可用於爲再次131I 治療及劑量決策提供依據。對於已行131I 治療並經評估提示無病變的患兒，DxWBS 是證實已無攝碘竈、無需再次131I 治療的重要證據。推薦對已經接受過131I 治療的高危患兒行DxWBS，並且至少隨訪12個月後再行DxWBS檢查。但對於 DxWBS 結果爲陰性且無持續疾病存在的患兒，隨訪中不建議常規採用 DxWBS 探查是否存在疾病復發。
對於頸部持續/復發的 DTC 患兒，推薦根據患兒年齡、初始危險分層、是否存在遠處轉移竈、診療史（包括之前治療的併發症）等行個體化處理，同時應納入病竈大小、侵犯範圍、解剖位置及攝碘情況進行綜合考量。應優先根據上述特點評估是否可行手術，頸部之前未被清掃的淋巴結更推薦手術治療；建議術後再次評估患兒131I 治療可能的獲益。
4.7 七、預後
雖然兒童 DTC 累及範圍一般較成人更廣，但多數預後仍然較好。一項全因病死率研究表明，經過 30～50 年隨訪，2/3 的死亡是由第二原發惡性腫瘤引起（主要是唾液腺癌和白血病），其中 3/4 的患者接受過某種形式的術後放射性治療。大多數兒童患者具有高度分化的腫瘤組織學類型，大部分對治療反應良好。即便是復發患者，兒童甲狀腺癌生存率也不低於成人。在 1753 例甲狀腺癌兒童隨訪 31 年的 SEER 登記報道中，髓樣癌在兒童和成人人羣中侵襲性更強，預後差。儘管腫瘤侵及範圍更爲廣泛，但兒童甲狀腺腫瘤總體 30 年生存率高達90%，平均生存期爲 30.5 年。性別之間存在着顯著的生存差距，女性患兒比男性患兒生存期長 20 年。這一發現與在對成人人口的統計中相似。乳頭狀甲狀腺癌患兒的 5 年生存率爲 98%，15年生存率爲 97%，30 年生存率爲 91%。濾泡癌患兒的生存率與之相似，5 年生存率爲 96%，15 年生存率爲 95%，30 年生存率爲 92%。然而甲狀腺髓樣癌的生存率較低，雖然有 96%的 5 年生存率，但 15 年和 30 年生存率分別只有 86%和 15%。甲狀腺髓樣癌患兒的平均生存期爲 28.3 年，與乳頭狀癌患兒的平均生存期30.7 年相比，差異有統計學意義。鑑於兒童甲狀腺癌總體較高的生存率，治療重要任務是最大程度降低治療併發症。
4.8 八、轉診條件
4.8.1 （一）適用對象
根據臨牀表現，初步診斷爲甲狀腺癌。
4.8.2 （二）轉診標準
兒童甲狀腺癌相對少見，有其顯著臨牀特點，其診療體系相對複雜。初始治療不規範可增加腫瘤殘留、持續、復發或嚴重併發症的風險。基層醫院初步診斷爲甲狀腺腫瘤的患兒，應轉診至市級以上有兒童甲狀腺腫瘤診治經驗和能力的兒童醫院、腫瘤醫院或綜合醫院的頭頸腫瘤或甲狀腺專科進行初始治療，以避免診療不規範導致的治療過度或治療不足。實施兒童甲狀腺癌治療的醫療單位應具備：經驗豐富的甲狀腺手術專科醫師團隊、內分泌學專家、重症監護室、超聲及影像專家、有兒童麻醉管理經驗的麻醉醫生以及病理學專家等。131I 治療需在具有核醫學專科的醫療中心進行。
4.8.3 （三）不納入轉診標準。
1.患兒需轉診，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和（或）治療相關併發症等原因出現生命體徵不穩定，長途轉運存在生命危險者；
5 附表
5.1 表 1 Bethesda 甲狀腺細胞病理學報告系統
5.2 表 2 甲狀腺腫瘤的細胞病理學分類
濾泡性腺瘤
透明樣變梁狀腫瘤
其他包裹性濾泡型甲狀腺腫瘤
伴甲狀腺乳頭狀癌核特徵的非浸潤性濾泡性甲狀腺腫瘤(NIFTP)
PTC(經典型)
濾泡變異型 PTC
包裹性變異型 PTC
微小 PTC
甲狀腺濾泡癌(FTC)
FTC，非特指型
FTC，微小浸潤型
FTC，廣泛浸潤型
Hǚrthle(嗜酸)細胞癌
低分化甲狀腺癌
甲狀腺髓樣癌
混合性甲狀腺髓樣-濾泡癌
黏液癌
異位胸腺瘤
5.3 表 3 美國癌症聯合委員會推薦的甲狀腺癌臨牀分期
5.4 表 4 兒童 PTC 危險分層及術後管理
注：PTC：甲狀腺乳頭狀癌；TSH：促甲狀腺激素；Tg:甲狀腺球蛋白；L-T4：左甲狀腺素；參考美國癌症聯合委員會（AJCC）TNM 分期，a“風險”定義爲在操作熟練的甲狀腺外科醫生行甲狀腺全切除±淋巴結清掃後出現頸部疾病持續和/或遠處轉移的可能性，並非死亡風險，在兒科人羣中極低；b 術後 12 周內進行初始術後分期；c 此處爲初始 TSH抑制目標，應根據患兒已知或可疑的疾病狀態進行調整，對經過 3～5年隨訪後無疾病證據的兒童中、高危患者，TSH 抑制水平可以上升到正常低值；d 術後監測始於術後 6 個月延續到認爲患者完全無病時，隨訪的強度和診斷研究的範圍由初始術後分期、目前疾病狀態及是否進行過131I 治療等因素決定；e 假定 TGAb（-）；對於 TGAb 陽性患者，除 T4 或M1 患兒外，可以考慮推遲（＞12 周）術後評估及分期，爲 TGAb 可能的自發清除留出時間。
6 兒童甲狀腺癌診療規範（2021年版）編寫審定專家組
（按姓氏筆畫排序）
組長：倪鑫
成員：馬靜 王生才 王煥民 石文媛 劉志勇 劉紹嚴
許瑩 李蘭 李曉豔 李超 何寧 張傑
邰雋 林巖松 易俊林 鄭向前 房居高 鍾琦
姚紅兵 耿江橋 彭芸 葛明華 潘新良
