1 拼音
ér tóng zhōng shū shén jīng xì tǒng shēng zhí xì bāo zhǒng liú zhěn liáo guī fàn （ 2 0 2 1 nián bǎn ）
2 基本信息
《兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕249號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委結合臨牀診療實際參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕249號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規範化水平，保障醫療質量與安全，按照《關於進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種範圍的通知》（國衛辦醫函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫學中心（北京兒童醫院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規範制修訂工作，形成了相關病種診療規範（2021年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請結合臨牀診療實際參照執行。
附件:
5-1.兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月29日
4 全文
4.1 一、概述
中樞神經系統生殖細胞腫瘤(germ cell tumors，GCTs)起源於原始生殖細胞，包括生殖細胞瘤、胚胎癌、內胚竇癌、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤（成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤）、混合性生殖細胞瘤，且除外睾丸、縱隔及婦科生殖系統原發生殖細胞腫瘤腦轉移。中樞神經系統 GCTs 多見於 15 歲以下的兒童，診斷時的中位年齡爲 10～14 歲。男性發生率略高於女性，男女比例爲 2:1 到 3:1 之間，其中松果體區域 GCTs男性優勢更加顯著。在北美和歐洲，中樞神經系統 GCTs 佔兒童中樞神經系統(CNS)腫瘤的 0.5%～3%，在亞洲地區佔兒童中樞神經系統腫瘤的 11%。
4.2 二、適用範圍
經腫瘤組織病理學確診的或經影像及腫瘤標記物臨牀診斷的 0～18 歲中樞神經系統生殖細胞腫瘤初診患兒。
4.3 三、診斷
4.3.1 （一）臨牀表現
原發中樞神經系統 GCTs 通常發生在腦中軸線附近，最常見松果體區（45%）、鞍上區（20%～30%），爲單發或多發病竈。其他部位發生率較低，可見於基底神經節、腦室、丘腦、大腦半球和小腦。5%～25%患者同時出現鞍上區和松果體區腫瘤，多見於生殖細胞瘤患者。
4.3.1.1 1.松果體區腫瘤:
松果體區 GCTs 可壓迫中腦導水管導致阻塞性腦積水，較早出現顱內壓增高症狀，表現頭痛、嘔吐、乳頭水腫、嗜睡等。其他症狀還包括共濟失調、記憶力障礙、行爲改變，瘤體較大患兒可出現耳鳴、複視、聽力障礙、眼球水平震顫等體徵。帕裏諾氏綜合徵（Parinaud syndrome）是松果體區腫瘤的經典神經系統綜合徵，高達 50%松果體區GCTs 出現，表現爲垂直凝視障礙、會聚性眼球震顫、瞳孔光近反射分離。松果體區 GCTs 很少表現內分泌疾病症狀，但性早熟已有報道，原因不十分清楚。
4.3.1.2 2.鞍區腫瘤:
可能會經歷數月至數年病史。通常表現爲下丘腦/垂體功能障礙，包括尿崩症、青春期發育遲緩或性早熟、生長發育落後等；還可引起眼科異常，如交叉或視神經受壓導致視力下降或視野缺損(典型的雙側偏盲)。尿崩症發生在 70%～90%患者，是最常見前驅症狀。顱壓增高症狀不明顯或滯後。
4.3.1.3 3.基底節區腫瘤:
患者多表現爲進行性偏側肢體無力，可從上肢或下肢開始。腫瘤進展相對緩慢，晚期纔出現頭痛、嘔吐等顱壓升高症狀。
4.3.1.4 4.雙竈性顱內 GCTs:
5%～25%患者同時出現鞍上區和松果體區兩個部位病竈，兩者之間沒有連續性。患者可表現爲松果體區佔位性症狀，如腦積水，但更多病例首先出現鞍上區病變症狀，即下丘腦/垂體功能障礙或由於視覺通路受壓而出現視覺症狀。雙竈性顱內 GCTs 多見於生殖細胞瘤，多認爲是獨立的同步原發腫瘤。
4.3.2 （二）實驗室檢查
4.3.2.1 1.病理檢查
在世界衛生組織的分類系統中,中樞神經系統 GCTs 分爲生殖細胞瘤（germinomas）和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤（non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs）。NGGCTs包括胚胎癌、內胚竇瘤(也稱爲卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤惡性變)、混合性生殖細胞腫瘤。
組織學上，純生殖細胞瘤是由具有豐富細胞質的巨大的多邊形未分化細胞組成，排列成巢狀，由結締組織條帶分隔。NGGCTs 的組織學表現因細胞類型不同而不同，與起源於性腺的生殖細胞腫瘤相似。混合性生殖細胞腫瘤是由兩種或兩種以上的不同生殖細胞腫瘤成份構成。
4.3.2.2 2.影像學檢查：
CT 掃描在發現鞍區和松果體 GCTs 方面非常敏感，但磁共振成像(MRI)是診斷和分期的首選檢查。中樞神經系統 GCTs 在 MRI 上表現 T1 序列呈等或低信號，T2序列呈高信號。注入對比劑後表現爲均勻增強，如果有囊腫則表現爲不均勻增強。由於 10%～15%的患者會有腫瘤沿軟腦膜擴散的情況，因此脊髓 MRI 檢查對於中樞神經系統 GCTs的分期是必不可少的。
4.3.2.3 3.腫瘤標記物：
甲胎蛋白（AFP）和β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）是顱內 GCTs 的腫瘤標誌物。生殖細胞瘤和畸胎瘤患者通常表現爲腫瘤標誌物陰性，部分生殖細胞瘤患者有合體滋養細胞存在，β-hCG 可輕度升高（<50 mIU/mL）。β-hCG 極度增高應考慮絨癌或含有絨癌成分，AFP 極度增高應考慮卵黃囊瘤成分的存在。腦脊液中 AFP 和β-hCG 的測定比血清檢測更敏感，在沒有臨牀禁忌症的情況下，血清和腦脊液中腫瘤標記物均應送檢。中樞神經系統 GCTs 腫瘤標記物水平（表 1）。
4.3.3 （三）診斷標準
中樞神經系統 GCTs 的診斷依賴於特異性症狀、體徵、影像學、病理（如果可以得到）、血清或腦脊液的腫瘤標記物測定。
4.3.3.1 1.病理診斷：
4.3.3.2 2.臨牀診斷（腫瘤組織手術切除或者活檢風險大的情況下可採用）：
具有典型臨牀表現、松果體區或鞍上區原發性腫瘤影像學特點，血清和(或)腦脊液 AFP 正常，β-hCG 3～50 mIU/mL，可臨牀診斷爲生殖細胞瘤。具有典型臨牀表現、腫瘤影像學特點，血清和（或）腦脊液 AFP＞正常值和（或）血清和腦脊液β-hCG＞50 mIU/mL，則臨牀考慮爲非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤（NGGCTs）。
4.4 四、治療
本規範重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的治療方案各醫院根據各自情況選擇應用。特殊治療措施的選擇、化療方案及適應症可參考《兒童原發中樞神經系統生殖細胞腫瘤多學科診療專家共識》的相關細則（中國小兒血液與腫瘤雜誌，2018 年第 23 卷第 6 期）。
4.4.1 （一）手術治療
4.4.1.1 1.活檢：
對於疑似中樞神經系統 GCTs(除外成熟畸胎瘤)的患者，應充分考慮活檢以進行組織學診斷，除非手術的效果弊大於利。此外，松果體區病變引起的梗阻性腦積水或鞍區病變引起的急性視力惡化，需要立即進行神經外科干預。然而，外科活檢通常只能得到很小的樣本，這可能導致組織學診斷不準確。
4.4.1.2 2.切除：
完全切除主要針對組織學和腫瘤標記物可確診病變爲成熟畸胎瘤。因爲完全切除可以將其治癒，不需要進一步干預。NGGCTs 腫瘤全切除的好處尚未確定，目前所報道的文獻並沒有證實在診斷性手術治療時切除肉眼/顯微鏡下腫瘤可以改善兒童顱內 NGGCTs 的最終結果。對於純生殖細胞瘤，由於其對於放射治療非常敏感，且手術或多或少會存在併發症的風險，所以不建議對其進行完全切除。手術切除作爲化療和(或)放射治療瘤體縮小後的“二次觀察”手術可能更安全。隨着中樞神經系統 GCTs 化療和放療的不斷髮展，神經外科在治療這些腫瘤中所佔的比重正在逐漸減少。
4.4.2 （二）放射治療
4.4.2.1 1.放療前準備
4.4.2.1.1 （1）影像學：
頭顱及脊髓 MR 平掃+增強；胸 CT、腹部及睾丸 B 超排除顱外疾患(睾丸，縱隔和婦科生殖細胞腫瘤)顱內轉移。
4.4.2.1.2 （2）腫瘤標誌物：
包括血/腦脊液 AFP、β-hCG。
4.4.2.1.3 （3）常規化驗：
血常規及生化，電解質尤其重要：鞍區 GCTs 往往有電解質紊亂，早期以低鈉多見，晚期以高鈉爲主。內分泌：病程較長的鞍區 GCTs 患者甲狀腺功能常低下，補充相應足量的激素可快速改善症。
4.4.2.1.4 （4）認知功能檢查：
是評價治療效果的必備項目。
4.4.2.2 2.放療具體實施
放療實現至少要經過以下四個環節：體模階段、計劃設計、計劃確認、計劃執行。四個環節有機配合是放療取得成功的關鍵。其中腫瘤準確定位、勾畫，重要器官保護以及優化設計的照射方案是治療的三要素。
4.4.2.2.1 （1）靶區：
GCTs 常用靶區有局部照射（Focal Radiotherapy）、全腦室照射（ Whole-Ventricle Irradiation,WVI ）、全腦照射（ Whole-Brain Irradiation,WBI ）和全腦全脊髓照射（ Craniospinal Irradiation,CSI）。局部照射覆發風險最高。CSI 近遠期毒副反應明顯，WVI/WBI 加局部推量是目前主要的治療選擇。
對於鞍區或松果體區單/雙發病竈，首選 WVI 加局部推量；對於單側或雙側底節 GCTs，優選 WBI 加局部推量；發生腫瘤播散或脊髓種植者應選 CSI；對於其他少見部位 GCTs，原則上照射野應涵蓋潛在轉移部位。
4.4.2.2.2 （2）劑量：
生殖細胞瘤：局部總劑量 DT 30～36 Gy，WVI/WBI/CSI 預防照射劑量 DT 20～24 Gy。NGGCTs：局部總劑量 DT 45～60 Gy，鞍區 DT≤54 Gy，CSI DT 30～36 Gy。
4.4.2.3 3.放療注意事項
（1）患兒年齡越小，放療導致的後遺反應越嚴重。特別需要注意的是，鞍區的照射劑量是影響生存質量的最重要因素。採用質子治療可減輕遠期反應。
（2）放療過程中，腫瘤體積、腦室大小可能變化很快，應及時複查影像並調整照射靶區。
（3）在保護正常組織的同時防止漏照。
（4）現有技術和經驗不能準確預測 GCTs 播散，單發或鞍區/松果體區雙竈 GCTs 推薦 WVI/WBI 加局部照射推量。對幼小女童選擇 CSI 應十分慎重。
4.4.3 （三）系統化療
中樞神經系統 GCTs 和身體其他部位的生殖細胞腫瘤一樣，對化療很敏感，目前多與放療聯合應用來減少放療的劑量和照射範圍，以減少放療對兒童的遠期影響。常用的化療藥物包括環磷酰胺、異環磷酰胺、依託泊苷、順鉑、卡鉑以及博來黴素，對中樞神經系統 GCTs 均有高度活性。由於環磷酰胺、異環磷酰胺和順鉑等藥物應用同時需接受高劑量水化，而原發鞍上區 GCTs 患者多存在尿崩症和水電解質紊亂，因此往往面臨管理上的更大挑戰。在 COG 和 SIOP 的研究中，侷限性雙竈性顱內生殖細胞瘤的治療方法與局部、非轉移性顱內生殖細胞瘤患者相同。
4.5 五、併發症及輔助治療
4.5.1 （一）內分泌疾病
相當比例的中樞神經系統 GCTs 患者存在內分泌疾病，如垂體功能減退、尿崩症、性激素分泌紊亂等，儘管腫瘤得到了控制，但內分泌疾病是永久性的，患者需要接受持續的激素替代治療。
4.5.2 （二）放療併發症
放療是中樞神經系統 GCTs 綜合治療的重要組成部分，但放療對於兒童患者近遠期影響值得關注，尤其在年齡較小的兒童。長期生存的患者可有智力下降、生長發育遲緩、內分泌功能紊亂、視野障礙、眼外運動障礙、不孕不育、學習障礙和中風等後遺症。接受全腦放療患者的全量表智商測量低於全腦室放療組。
4.5.3 （三）化療毒副作用
化療藥物可能會引起肝腎功能、心臟毒性。如順鉑有神經毒性和耳毒性，用藥前及用藥過程中應常規檢測聽力。鉑類藥物會引起腎臟損害，用前需要計算腎小球濾過率 GFR，若明顯降低，鉑類藥物需適當減量。異環磷、環磷酰胺均可引起出血性膀胱炎，應用時需要常規應用美司鈉預防出血性膀胱炎，並給與充分水化鹼化液靜點，以預防破碎紅細胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。化療後可引起骨髓抑制，表現爲粒細胞減低、貧血、血小板減少，嚴重粒細胞缺乏時可能出現嚴重感染。化療後出現粒細胞缺乏者可以化療後 24小時開始給予粒細胞集落刺激因子注射。粒細胞缺乏合併感染，在取送各種培養後，須立即給予初始經驗性治療，待病原體明確後，再進行鍼對性治療。診斷貧血及血小板減少，嚴重時可對症輸注紅細胞、血小板。（化療藥物毒副反應詳見附表 2）
4.5.4 （四）預防卡氏肺囊蟲感染
建議長期服用複方磺胺甲噁唑預防卡氏肺囊蟲感染，直至化療結束後 3 個月。
4.6 六、隨訪
一般建議在停治療後第 1 年、第 2 年，每 3 個月複查一次；第 3 年、第 4 年，每 6 個月複查一次；之後每年複查一次。檢查內容主要包括頭部及脊髓 MR、腫瘤標記物、內分泌激素水平監測、放療後遺症監測。
4.7 七、轉診條件
4.7.1 （一）適用對象
4.7.2 （二）轉診標準
4.7.2.1 1.Ⅰ級轉診：
症狀及影像學懷疑中樞生殖細胞腫瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院。
（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備進行腫物手術活檢、切除條件者；
（3）醫院不具備病理診斷條件者；
4.7.2.2 2.Ⅱ級轉診：
符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級醫院。
（1）經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者（如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷）；
（3）出現腫瘤或治療相關嚴重併發症，而當地醫院無相關治療經驗者。
4.7.2.3 3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院。
（1）已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術或放療條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪；
（2）已在省市級醫院完成複雜腫瘤切除手術、放療、嚴重併發症得到控制，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪。
4.7.3 （三）不納入轉診標準
1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加中樞生殖細胞腫瘤相關臨牀研究者；
2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和/或治療相關併發症等原因出現生命體徵不穩定，長途轉運存在生命危險者；
