6 疾病概述
陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)廣泛存在於自然界中，在人和動物的糞便、水、泥土、植物中均可檢出，是腸道正常菌種之一。陰溝腸桿菌感染一般呈散發，全年均可發生，以醫院感染爲主。高齡、重症疾病、激素應用、抗生素使用、免疫功能低下、機械通氣治療、侵襲性操作是導致其感染的危險因素。
7 疾病描述
陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)廣泛存在於自然界中，在人和動物的糞便、水、泥土、植物中均可檢出，是腸道正常菌種之一，但可作爲條件致病菌。隨着頭孢菌素的廣泛使用，陰溝腸桿菌已成爲醫院感染越來越重要的病原菌，其引起的細菌感染性疾病，常累及多個器官系統，包括皮膚軟組織感染、泌尿道感染、呼吸道感染以及敗血症等。由於陰溝腸桿菌能產生超廣譜β-內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)和Amp C 酶，耐藥情況嚴重，給臨牀治療帶來了新的挑戰。
8 症狀體徵
臨牀表現多種多樣，大體上類似於其他的兼性革蘭染色陰性桿菌。可表現爲皮膚、軟組織、呼吸道、泌尿道、中樞神經系統、胃腸道和其他的器官的感染。
1.敗血症 多發生在老人或新生兒中，有時伴有其他細菌混合感染。在成人和兒童中常伴發熱，並多有寒戰。患者熱型不一，可爲稽留熱、間歇熱、弛張熱等。可伴低血壓或休克。患者多表現爲白細胞增多，也有少部分患者表現爲白細胞減少。偶爾報道有血小板減少症、出血、黃疸、彌散性血管內凝血者。大多同時有皮膚症狀，如紫癜、出血性水皰、膿皰瘡等。
2.下呼吸道感染 患者一般均有嚴重基礎疾病尤以慢性阻塞性肺病及支氣管肺癌爲多。感染者常已在使用抗生素，並常有各種因素所致的免疫能力低下如使用免疫抑制劑、激素應用、化療放療等。誘發因素：以安置呼吸機最多，其他有氣管切開、氣管插管、胸腔穿刺、動靜脈插管、導尿、全身麻醉等。可有發熱甚至高熱，多有咳痰，痰液可爲白色、膿性或帶血絲，但在老年人中症狀較少甚至無症狀。可有呼吸急促，心動過速。感染可以表現爲支氣管炎、肺炎、肺膿腫、胸腔積液。休克和轉移性病竈少見。X 線表現不一，可以是葉性、支氣管炎性、空隙性或混合性，可以爲單葉病變、多葉病變或瀰漫性雙側病變等。
3.傷口感染 常見於燒傷創口、手術切口的感染。隨着各種手術的開展，幾乎各處都可有該菌感染，尤以胸骨縱隔和脊柱後方相對多見。
4.軟組織感染 在社區中感染的常見形式，如指甲下血腫、摔傷後軟組織感染。
5.心內膜炎 危險度最高的是靜脈藥癮者、人工瓣膜術後、心臟手術後患
6.腹部感染 由於該菌的遷徙或腸道穿孔到達腹膜或其他臟器而發病。目前胃腸源性的感染中該菌漸受重視，尤其在肝移植相關性感染者中更爲多見。其他如肝的氣性壞疽，急性氣腫性膽囊炎和逆行胰膽管造影術後敗血症，膽石淤積所致間歇梗阻的急性化膿性膽管炎，不伴腹水或穿孔的繼發於小腸梗阻後的腹膜炎等。
9 疾病病因
陰溝腸桿菌是腸桿菌科腸桿菌屬的成員之一。該菌爲革蘭陰性粗短桿菌，寬約0.6～1.1μm，長約1.2～3.0μm，有周身鞭毛(6～8 條鞭毛)，動力陽性，無芽孢，無莢膜。其最適生長溫度爲30℃，兼性厭氧，在普通培養基上就能生長，形成大而溼潤的黏液狀菌落，在血瓊脂上不溶血，在伊紅-亞甲藍瓊脂(EMB)爲粉紅色且呈黏稠狀。在麥康凱(MacConkey)瓊脂上爲粉紅色或紅色，呈黏稠狀。在SS 瓊脂上若生長則呈白色或乳白色，不透明黏稠狀。在糖類發酵中：乳糖、蔗糖、山梨醇、棉子糖、鼠李糖、蜜二糖均陽性，不能產生黃色色素。鳥氨酸脫羧酶試驗(＋)，精氨酸雙水解酶試驗(＋)，賴氨酸脫羧酶試驗(－)，吲哚(－)。陰溝腸桿菌具有O，H 和K 叄種抗原成分。大多數菌株的培養物煮沸100℃ 1h 後能強烈地與同源O 血清發生凝集。而活菌與其凝集微弱或不凝集，表明具有一個K 抗原，在O 血清中不凝集的活菌培養物在經100℃加熱1h，菌懸液經50%乙醇或1mol 鹽酸處理，37℃18h 變爲可凝集，但在60℃加熱1h 後仍不失其O 不凝集性，用煮沸加熱的菌懸液製備的抗血清不含有K 凝集素。由阪崎建立的陰溝腸桿菌抗原表由53 個O 抗原羣、56 個H 抗原及79 個血清型所組成。①O 抗原：玻片凝集試驗是測定陰溝腸桿菌的常規方法，過夜瓊脂培養物的濃鹽水菌液，加熱100℃1h，用離心法洗滌，與稀釋的O 血清用於凝集，雖然血清的效價在500～1000，但仍以1∶10 稀釋用於玻片凝集，較好的是使用更高稀釋度的抗血清，在數秒內能發生強反應，而交叉反應更少一些。在不同O 抗原間可觀察到遲緩和單邊反應。雖然大多數O 抗原羣能用適度稀釋的未吸收血清進行測定，但經常需要使用吸收的羣特異血清測定特異O 抗原。②H 抗原：測定H 抗原，常規方法是試管凝集試驗，使用動力活潑的過夜肉湯培養物，培養基以含有0.2%葡萄糖的胰酶大豆肉湯和浸液肉湯，培養後在肉湯培養物中加入等量的0.6%甲醛鹽水，未吸收的本菌效價10000～20000 的血清通常稀釋1∶1000，1∶100 稀釋的H 血清0.1ml 置於一小試管中，然後加入甲醛溶液1.0ml 處理的肉湯培養物，試驗小管在50℃水浴1～2h 後讀取結果。陰溝腸桿菌的菌屬內、外抗原關係：雖然在腸桿菌屬內有多個種，陰溝腸桿菌是惟一對其進行抗原研究的，因此在陰溝腸桿菌與其他腸桿菌屬種間的抗原關係目前尚不清楚。以往曾報道過，大多數陰溝腸桿菌是可用克雷伯氏菌莢膜血清分型的，阪崎的研究證明陰溝腸桿菌產生的黏液不是真正的莢膜，在克雷伯氏菌和陰溝腸桿菌間沒有明顯的O 抗原和K 抗原關係。
10 病理生理
作爲革蘭陰性細菌，內毒素起着致病作用。除此之外，該菌對消毒劑及抗生素有強烈的抵抗能力，這是漸增多的醫院感染的重要因素。其原因是它能很快獲得對抗生素，尤其是對β-內酰胺類抗生素的耐藥性，應引起臨牀醫師的重視。
(1)局部防禦屏障受損：燒傷、創傷、手術、某些介入性操作造成皮膚、黏膜的損傷，使陰溝腸桿菌易於透過人體屏障而入侵。
(2)免疫系統功能缺陷：先天性免疫系統發育障礙，或後天性受破壞(物理、化學、生物因素影響)，如放射治療、細胞毒性藥物、免疫抑制劑、損害免疫系統的病毒感染等均可造成機會感染。
2.爲病原體侵襲提供了機會 各種手術、留置導尿管、靜脈穿刺導管、內鏡檢查、機械通氣等的應用使得陰溝腸桿菌有了入侵機體的通路，從而可能導致感染。
3.陰溝腸桿菌產生β-內酰胺酶 陰溝腸桿菌既可產生ESBIs，又可產生AmpC 酶，導致其對多種抗生素高度耐藥，給臨牀治療帶來困難。浙江省144 株陰溝腸桿菌的藥敏檢測顯示對阿莫西林-克拉維酸、頭孢呋辛、氨曲南、頭孢噻肟、環丙沙星、哌拉西林-他唑巴坦和阿米卡星的敏感率均在55%以下，對頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢吡肟敏感率也只有60%左右，僅對亞胺培南的敏感率高達98.61%，其中高產Amp C 酶菌株佔24.31%，產ESBLs 菌株佔36.81%。
4.抗生素的廣泛應用
(2)對抗生素敏感的菌株被抑制，使耐藥菌株大量繁殖，容易造成醫院感染細菌的傳播和引起患者發病。近年來由於第叄代頭孢菌素的廣泛使用，容易篩選出高產Amp C 酶的陰溝腸桿菌，導致耐藥菌的流行。
11 診斷檢查
診斷：根據各系統的臨牀表現、實驗室檢查等可判斷感染發生的部位，細菌培養到陰溝腸桿菌爲確診依據，應注意免疫力低下的患者感染的臨牀表現可不典型。陰溝腸桿菌感染應注意與其他革蘭陰性桿菌感染相鑑別，確診需培養或塗片檢測到陰溝腸桿菌。
實驗室檢查：白細胞計數大多增加，也可表現爲減少。中性粒細胞大多增高。細菌培養標本可取血液、腦脊液、尿液等，痰培養意義仍有爭議。應強調藥物敏感試驗的價值。在分子流行病方面有PFGE，RAPD，16S rRNA 基因測序等方法各有其優缺點。
1.血常規 白細胞數和中性粒細胞數顯着增高，可有核左移。但免疫低下等機體反應較低者或老人和小兒等白細胞也可不高。
2.尿常規 尿路感染時尿液混濁，白細胞＞5/HP，可伴有紅細胞、尿蛋白及管型等。
3.病原學檢查
(1)細菌培養：血培養及骨髓培養陽性是確診的主要依據，後者陽性率更高。爲獲得較高的陽性率，應儘可能在抗生素使用之前及寒戰、高熱時採集標本，反覆多次送檢，每次採血5～10ml。對已使用抗生素治療的患者，採血時間應避免血中抗生素高峯時間，或在培養基中加入適當的破壞抗生素的藥物如青黴素酶、硫酸鎂等或做血塊培養，以提高血培養的陽性率。痰液採集後須在10min 內接種培養，多次培養出同一種細菌，或作痰定量培養則臨牀診斷意義更大。痰標本接種培養前，最好先鏡檢痰標本的白細胞數和鱗狀上皮細胞數，判定痰標本是否合格。爲了避免口腔常存菌的污染，可從氣管內吸痰，或用纖支鏡從下呼吸道吸痰通過防污染毛刷取樣作細菌培養。其他體液培養包括尿路感染患者的尿液，腦膜炎患者的腦脊液，或其他感染部位分泌物等培養。細菌培養陽性時宜進行有關的抗生素敏感試驗，以供治療時選用適宜的抗菌藥物。
(2)細菌塗片：膿液、腦脊液、胸腔積液、腹水、瘀點等直接塗片檢查，也可檢出病原菌，對快速診斷有一定的參考價值。
4.其他檢查 鱟溶解物試驗(Limulus lysate test，LLT)是利用鱟細胞溶解物中的可凝性蛋白，在有內毒素存在時可形成凝膠的原理，測定各體液中的內毒素，陽性時有助於革蘭陰性桿菌敗血症的診斷。肺部感染患者胸部X 線檢查可見片狀或斑片狀陰影。隨着分子生物學在臨牀上的推廣應用，基因診斷技術將大大提高標本的陽性率，並可確定有否耐藥基因存在。
13 治療方案
1.病原治療 陰溝腸桿菌既存在ESBLs 問題，又存在Amp c 酶的問題，故耐藥情況嚴重。陰溝腸桿菌對阿莫西林/克拉維酸鉀（奧格門汀）、頭孢呋辛的敏感率較低，均在25%以下，對氨曲南、頭孢噻肟、環丙沙星、他唑西林和阿米卡星的敏感率也不高，僅在35%～55%之間。在治療陰溝腸桿菌感染時，應根據藥敏試驗和耐藥機制檢測報告選藥，避免濫用抗生素。如果陰溝腸桿菌產生ESBLs，則首選碳青黴烯類抗生素如亞胺培南，複合製劑如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/叄唑巴坦鈉等和頭黴素類抗生素也可選用，但需加大劑量，喹諾酮類抗生素如應根據各地的藥敏情況來選用；如果陰溝腸桿菌產生Amp C 酶，可選用碳青黴烯類抗生素如亞胺培南和第四代頭孢菌素如頭孢吡肟、頭孢匹羅；如果陰溝腸桿菌同時產上述兩種酶，則應選用碳青黴烯類抗生素進行治療。第叄代頭孢菌素不推薦使用陰溝腸桿菌感染，因爲它極易篩選出高產Amp C 酶的去阻遏突變菌落，導致耐藥菌流行。
2.對症治療 臥牀休息，加強營養，補充適量維生素。加強護理，尤其是口腔的護理。維持水、電解質及酸鹼平衡，監測心、肺、腎功能等。必要時給予輸血、血漿、人血白蛋白（白蛋白）和人血丙種球蛋白（丙種球蛋白），還需積極治療原發病。採取有效措施及時、正確治療嚴重創傷、燒傷等基礎疾病，有助於保護和改善患者的機體免疫狀態；對於腫瘤或白血病患者，在放療或化療的同時加強支持治療，適當應用免疫增強劑，有利於提高免疫功能，從而減少陰溝腸桿菌內源性感染的機會。高熱時可給予物理降溫，煩躁者給予鎮靜劑等。中毒症狀嚴重、出現感染性休克及DIC 者，在有效的抗菌藥物治療同時可給予短期(3～5天)腎上腺皮質激素治療。防治各種併發症和合並症。
15 預後及預防
預後：早期合理選擇敏感抗菌藥物治療預後良好，如伴有基礎疾病或免疫力低下者病死率達21%～71%，提示陰溝腸桿菌感染者預後較差。
預防：
1.加強勞動保護，避免外傷及傷口感染，保護皮膚及黏膜的完整與清潔。
2.做好醫院各病房的消毒隔離及防護工作，勤洗手，防止致病菌及條件致病菌在醫院內的交叉感染。慢性帶菌的醫護人員應暫調離病房並給予治療。
3.合理使用抗菌藥物及腎上腺皮質激素，注意防止菌羣失調。出現真菌和其他耐藥菌株的感染時，應及時調整治療。
16 流行病學
陰溝桿菌引起的感染通常屬院內感染。值得重視的是，近年來在社區感染中陰溝桿菌感染的發病率有所增加。
1.傳染源 主要是患者和帶菌者。陰溝腸桿菌廣泛存在於自然界中，在人和動物糞便、水、泥土、植物等均可檢出。另外在受污染的靜脈注射液、血液製品、蒸餾水、內鏡、人手、聽診器、棉花拭子、冰凍的胰島素液體、脂肪溶液等均曾被檢測到該菌的存在。
2.傳播途徑 吸入傳播包括吸入含有病原菌的口咽、鼻分泌物、空氣中的微生物和通過氣管插管途徑等。在嚴重創傷、燒傷患者中陰溝腸桿菌感染時直接接觸傳播有報道。血液傳播入侵襲性操作，靜脈藥癮者間傳播等。有人認爲腸道中作爲正常菌羣組成的陰溝腸桿菌，在患者接受抗生素治療後，選擇出耐藥、毒力增強的陰溝腸桿菌，在患者免疫力降低的條件下侵入體內，形成所謂的“醫院內感染”。
3.易感人羣 陰溝腸桿菌爲條件致病菌。高齡、重症疾病、激素應用、抗生素使用、免疫功能低下、機械通氣治療、侵襲性操作是導致其感染的危險因素。
4.流行特徵 陰溝腸桿菌感染一般呈散發，全年均可發生，以醫院感染爲主。西方發達國家醫院內感染以革蘭陽性球菌爲主；在國內現仍以革蘭陰性桿菌爲主。在革蘭陰性桿菌中條件致病菌佔有很大比重，如陰溝腸桿菌、成團泛菌、黏質沙雷菌等。在美國，腸桿菌屬造成的醫院感染菌血症佔5%～7%；在ICU，分別佔常見呼吸道感染的第叄位，尿路感染第五位，手術傷口感染第四位，其中最常見的是陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌感染。近年來臨牀分離的陰溝腸桿菌對包括第叄代頭孢菌素在內的許多β-內酰胺類抗生素存在一定的耐藥性，在有的醫院其耐藥性已超過銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。