1 拼音
rǔ fáng zhí rù tǐ chǎn pǐn zhù cè jì shù shěn chá zhǐ dǎo yuán zé
《乳房植入體產品註冊技術審查指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2011年3月24日食藥監辦械函[2011]116號印發。
2 一、前言
乳房植入體作爲植入性整形醫療器械，其安全性和有效性直接影響着受術者的生活質量。本指導原則旨在爲申請人/生產企業進行乳房植入體的註冊申報提供技術指導，同時也爲食品藥品監管部門對註冊申報資料的審評提供參考。
本指導原則系對乳房植入體的一般要求，申請人/生產企業應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化，並依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對申請人/生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作爲法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨着法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷髮展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
3 二、適用範圍
本指導原則適用於乳房植入體產品首次註冊和重新註冊時註冊申報資料的準備及產品技術審評的參考。
本指導原則所適用的乳房植入體是指在乳房再造、乳房修復和隆乳中所用到的乳房植入體（不包括不帶有硅橡膠殼體的充填材料），主要包括以下三種乳房植入體：
（一）生理鹽水填充乳房植入體：生理鹽水填充乳房植入體的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚二苯硅氧烷）製成的硅橡膠殼體，可以用無菌等滲生理鹽水填充到理想尺寸。某些用生理鹽水填充人工乳房有閉鎖的閥門。
（二）硅凝膠填充乳房植入體：硅凝膠填充乳房植入體的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚二苯硅氧烷）製成的硅橡膠殼體，裏面填充一定量的硅凝膠。
4 三、註冊申報資料要求
4.1 （一）產品的技術資料（適用於首次註冊及變更重新註冊中的相關部分）
1. 基本信息的提供：
（1）乳房植入體的總體外型及尺寸描述及相應圖示：外殼表面、形狀、容積（或可調節）、單腔填充/雙腔填充、寬度、高度、凸度、殼體厚度（對於雙腔的分別標識內外腔）。按照下表格式分別列出所有規格，表中的容積、寬度、高度、凸度和殼體厚度範圍爲常見的範圍，如果超出該範圍或有特殊的設計，需提交相關的風險/收益分析資料。
（2）乳房植入體每一組成部分的描述及相應圖示（例如殼體、凝膠、表面結構、閥門、聯接系統、填充管、注射件等）。
2. 各組成部分的材料
（1）應明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：通用化學名稱、化學結構式/分子式、硫化前分子量、分子量分佈（如適用）、硫化程度、商品名/材料代號（牌號）等。應提交硅橡膠、硅凝膠符合長期植入要求的支持性資料，填充的生理鹽水應符合中國藥典對注射用生理鹽水要求，對於其他植入人體的各種材料應提供可用於人體的支持性資料。
（2）應明確各種原料的來源、成分及質量標準。對所選用的每種、每批次進料原材料都應當能夠實施驗證，並提供每一種原料的驗證報告。若原材料外購，應具有固定的供貨渠道以保證產品質量，提供原料供貨方名錄、相關資質證書及購銷合同與發票。若硅橡膠、硅凝膠等材料爲自行合成，應闡述材料生產過程中的質量控制標準並論證其可靠性，同時提交相關的驗證報告。
（3）明確原材料所採用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對於採用雙組分加成硫化的硅橡膠乳房植入體產品，應提供原材料符合YY0484《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗證資料。
3．生產工藝及質量控制標準
（1）應提供乳房植入體生產過程中使用到的除原材料以外的每一種化學物質（包括交聯劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑或填料）的通用化學名稱、材料商品名和材料安全數據（主要包括理化性能、生物相容性、人體接觸許可限量等），並明確在生產過程和/或最終產品中的具體作用。
（2）闡述乳房植入體成品的生產過程，包括生產工藝，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等。
（3）提供乳房植入體生產過程中的質量控制標準並論證其可靠性，並提供相應的驗證報告。
（4）描述滅菌工藝，提供乳房植入體對該滅菌工藝耐受性的支持性資料。
（1）滲出試驗：滲出試驗只針對硅凝膠填充乳房植入體或其他非生理鹽水填充物乳房植入體，是指硅凝膠的低分子量組分或其他低分子量物質從完整無損的殼體中擴散出來。除參照YY0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》在標準中制定該項目要求外，還應提供如下資料：對乳房植入體在模擬體內環境中進行滲出試驗（例如：先把乳房植入體放在富脂的培養基或者生理溶液中培養，在生理環境下進行試驗），並對滲出成分進行定性定量分析（包括硅元素，如果測試結果證實殼體或凝膠中還有較大量的其他元素，也應該進行這些元素的滲出試驗），並確定隨時間變化的擴散率。
（2）硫化程度：提供三個不同批次硅橡膠殼體（填充硅凝膠）的硫化程度，以考查不同批次的硫化程度的均勻一致性。測定硫化程度的方法有：測量低應變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測量聚合成分的平衡溶脹率，或測定總浸提物中未反應的硫化劑。
（3）浸提試驗：在37±2℃下對硅橡膠殼體進行一種極性溶劑（例如水浸提）和一種非極性溶劑（例如正己烷）的浸提試驗，對浸提物質進行定性和定量分析（可使用傅立葉紅外光譜、紫外分光光度儀等），殘留單體（環狀或線性低聚硅氧烷）分析等。
（4）揮發物：對硅橡膠殼體揮發物進行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質聯用儀）。
（5）重金屬：明確製備硅橡膠所用的金屬催化劑的價態，並測定其殘留量。
（6）硅凝膠填充物：對硅凝膠的粘度和硫化程度進行測定（如果可能）；採用與硅橡膠殼體類似的方法對硅凝膠進行浸提試驗，對浸出物進行定量分析；對硅凝膠揮發物進行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質聯用儀）；明確製備硅凝膠所用的金屬催化劑的價態，並測定其殘留量。
（7）其他填充物
① 若使用非硅凝膠或生理鹽水的填充物，應提供殼體性能和完整性的長期資料，以說明填充材料與殼體材料之間的相容性。
② 填充物爲聚合物：應提供聚合物名稱、配方、純化方法、完整的物理和化學性能（包括結構分析、分子量、交聯度、黏度等）以及浸提試驗，對痕量金屬、重金屬和浸出物進行定量分析。
③ 填充物爲非聚合物：應給出填充物名稱、成分、純化方法、完整的物理和化學特性。
④ 穩定性試驗：儘管聚硅氧烷（如硅凝膠）被認爲是高度穩定的，但其他聚合物或非聚合物的穩定性可能未知。因此含有其他聚合物或非聚合物的乳房植入體應提供實時穩定性試驗資料。在試驗報告中應顯示時間或溫度對填充材料的物理性能和化學成分的影響，這些影響包括（不限於）殼體和凝膠的力學性能穩定性、化學性能穩定性（浸提試驗、紅外、凝膠的分子量分佈等）。若不能提供充分的實時穩定性試驗資料，且已完成了該醫療器械的加速穩定性試驗，試驗結果可初步證明其穩定性，則在該植入體首次註冊時可提供實時穩定性試驗的方案和中期的驗證報告，以及加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告，生產企業應承諾在醫療器械上市後繼續開展並完成實時穩定性試驗，並在重新註冊時補充提交該試驗報告。
5.建議提供乳房植入體的毒代動力學資料（GB/T16886.16-2004）
6.乳房植入體有效期驗證報告（包括產品性能穩定性試驗和無菌持續狀態的保證期限）
4.2 （二）產品的風險管理資料（適用於首次註冊及變更重新註冊中的相關部分）
根據YY/T0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，對乳房植入體產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命週期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所採取的風險控制措施。
4.3 （三）產品的標準
1.主要相關國家標準及行業標準舉例（未標明年代號表示應參照最新標準）：
（1）乳房植入體的總體外型、尺寸描述及相應圖示：外殼表面、形狀、容積（或可調節）、單腔填充/雙腔填充、寬度、高度、凸度、殼體厚度。（對於雙腔的分別標識內外腔）。按照下表格式分別列出所有規格：
（2）乳房植入體每一組成部分的描述及相應圖示（例如殼體、凝膠、表面結構、閥門、聯接系統、填充管、注射件等）。
（3）明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：通用化學名稱、化學結構式/分子式、硫化前分子量、分子量分佈（如適用）、硫化程度、商品名/材料代號（牌號）等。明確原材料硅橡膠（硅凝膠）所採用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。
3.原材料要求
（1）應符合YY/T0640-2007《外科植入物 通用要求》。
（2）用於製備產品的硅橡膠材料應符合YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》的規定。
（3）採用雙組分加成硫化的硅橡膠，應符合YY0484《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》。
（4）如果採用生理鹽水爲填充物，生理鹽水應符合中國藥典對注射用生理鹽水的要求。
（5）若採用其他材料爲充填物，這些材料應儘量使用已經在國內批准植入人體的材料，否則應提供充分的資料以支持其植入人體的安全性。
4.技術要求
（2）表面特性：對於爲了形成特定質地而對錶面進行了特殊加工或處理的乳房植入體，應給出表面形態描述的測試方法、定量數據和允差。
（3）力學性能
① 殼體：扯斷伸長率，拉伸永久形變，抗撕裂性能，連接、接縫或封口的強度，耐磨性能。
③ 植入體整體：抗衝擊性能，靜態破裂性能（應該確定出合理的靜態破裂壓力限值），疲勞性能。
④ 閥泄漏。
⑤ 注射部位泄漏。
⑥ 附件聯接強度。
（4）化學性能
如果植入體有兩種以上可分離的不同類型的材料，應分別對每種材料進行測定。
① 硅橡膠殼體：乾燥失重、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe、鉑Pt、錫Sn、鋅Zn、銻Sb、鎳Ni、銅Cu）、溶出物要求[蒸發殘渣、酸鹼度、過氧化物（適用於熱硫化硅橡膠）、還原物質易氧化物（適用於加成硫化硅橡膠）、紫外吸收、重金屬總量]、浸提物質和揮發物質（特別是低分子量物質）的定性定量分析。
② 硅凝膠填充物：詳細的化學表徵（如紅外吸收光譜等）、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe、鉑Pt、錫Sn、鋅Zn、銻Sb、鎳Ni、銅Cu）、浸提物質和揮發物質（特別是低分子量物質）的定性定量分析。
④ 其他填充物：應建立詳細的化學表徵；低分子量物質的定性定量分析；參照GB/T14233_1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》或相應材料標準制定化學性能。
（5）滲出（擴散）試驗：對於非生理鹽水填充乳房植入體，應對填充物的滲出（擴散）進行評價。
（6）老化性能：一定溫度和時間老化後產品（包括殼體和填充物）的物理機械性能和化學性能。
（7）生物學評價：應按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》和YY 0647《無源外科植入物乳房植入物的專用要求》進行生物學評價或試驗（如果植入體有兩種以上可分離的不同類型的材料，應分別對每種材料進行評價或試驗）。
（8）無菌。
4.4 （四）產品的註冊檢測
1.不同化學組成的硅橡膠/硅凝膠材料應分別進行檢測。若材料具有相同的化學結構式，但設計爲不同的分子量或硫化程度（凝度），則檢測時應考慮不同的分子量或硫化程度對所檢測性能的影響，選擇最不易達到標準的樣品，若無法判斷達到標準的難易程度，則應對不同分子量或硫化程度材料分別進行檢測。
2.對於尺寸（如容積、寬度、高度、凸度、殼體厚度等）差異可能影響到的相關性能，應檢測最小尺寸、最大尺寸和中間常用尺寸的樣品。
3.不同表面結構/整體結構的產品，如毛面/光面、單腔/雙腔等，應分別檢測表面結構/整體結構的差異所影響到的相關性能。若表面結構/整體結構的差異過於微小不足以影響產品的性能，則選擇表面結構/整體結構最爲複雜的樣品進行檢測。
4.5 （五）產品的臨牀資料（適用於按照《醫療器械註冊管理辦法》規定需進行臨牀試驗的情況）
對於按照《醫療器械註冊管理辦法》規定需要在國內進行臨牀試驗的乳房植入體註冊項目，臨牀試驗應符合國家食品藥品監督管理局頒佈的《醫療器械臨牀試驗規定》及其他相關法律、法規的規定，並參考《無源植入性醫療器械產品註冊申報資料指導原則》及本指導原則制定臨牀試驗方案並實施試驗。
4.5.1 1.臨牀試驗方案
（1）預期用途
乳房植入體一般具有四種預期用途：隆乳、乳房再造、隆乳後植入體更換、再造後植入體更換。四種預期用途應分別採集臨牀數據。
由於存在單個受試者由於兩種不同的原因接受兩種不同預期用途乳房植入體的情況，因此應對每個受試者和每個乳房植入體都應記錄並分析數據。
應在臨牀試驗開始時按最初的預期用途對受試者和乳房植入體進行如下分類：
? 如果乳房再造的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸爲乳房再造。而乳房植入體則應歸爲一個隆乳，一個乳房再造。
? 如果隆乳後植入體更換的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸爲隆乳後植入體更換受試者。而乳房植入體則應歸爲一個隆乳後植入體更換，一個隆乳。
? 即使乳房植入體在臨牀試驗過程中被取出和更換（即在最初植入後），也應將此受試者和乳房植入體歸入最初的適應症（即隆乳、乳房再造、隆乳後植入體更換、再造後植入體更換）。
（2）臨牀試驗持續時間
臨牀試驗的持續時間將依賴於乳房植入體的設計以及所有可得到的安全和有效性數據，包括但不限於臨牀試驗數據。
乳房植入體產品的臨牀試驗隨訪時間一般應在5年以上。其中已有同類產品在境內上市的硅凝膠或生理鹽水充填乳房植入體產品，申請人/生產企業在註冊申報時應至少提交1年以上的臨牀試驗資料，以支持其首次註冊批准。並且申請人/生產企業可在申報過程中更新所提交的產品臨牀隨訪數據資料，同時繼續按照臨牀試驗方案完成臨牀試驗，在產品重新註冊時提交臨牀試驗資料。對於其他充填物或特殊設計的乳房植入體產品，則需根據風險評估確定上市前臨牀試驗的時間。
（3）評價的時間點
定期對併發症進行評價，隨訪時間爲6-10周、1年及每年隨訪。應進行每年的評價以減少在隨訪過程中丟失的受試者數。
對於磁共振篩查無症狀的破裂、結締組織疾病評價和受試者報告的結果評價（PRO），應進行兩年一次的隨訪評價。
對於做過乳房植入體摘除並換用受試的乳房植入體，或摘除後不更換的受試者，應按照臨牀方案的規定繼續採集這些受試者的安全性數據。
（4）對照組
① 如果採用隨機平行對照，則對照組應選擇已獲准在境內上市的類似的乳房植入體。試驗組和對照組應採用統一的入選標準和排除標準，應按統一的方案進行試驗。試驗組和對照組的臨牀觀察及隨訪時間應相同。
②如果不採用隨機平行對照，則應提供不採用隨機平行對照的原因，此時應採用單組目標值法進行統計，即以大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據作爲對照組。
（5）樣本量的估計
申請人/生產企業應該使受試者數足夠滿足統計學要求，以支持試驗組在臨牀主要評價指標上與合適對照組（包括大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據）的對比結果（等效、非劣效或優效）具有統計學意義。樣本量的計算可以基於試驗組與對照組的具有臨牀意義的顯著性差異來確定，也可基於達到目標值的精度來確定，同時應考慮整個隨訪時間的失訪率。
申請人/生產企業應提供樣本量足以評價乳房植入體安全性和有效性的統計論證，包括以下內容：
? α和β值（如適用）；
? 對率進行估計的所需精度（如：定義爲可信區間的一半）；
? 所用到的假設或統計公式，列出所用的參考文獻；
? 失訪率的合理估計；
? 所有用到的計算過程或統計軟件（應採用公認的統計軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
對於採用目標值法進行設計的用於隆乳預期用途的非隨機臨牀試驗，鑑於乳房植入體臨牀主要評價指標爲破裂率和包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級），而隆乳手術植入5年的平均破裂率爲2%，其95%單側可信區間界限值（目標值）爲10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）爲14%（鑑於15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑑15年包膜攣縮率數據），其95%單側可信區間界限值（目標值）爲24%，因此臨牀試驗需要的最低樣本量應爲188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數。假設從術後1年到術後5年之間的失訪率是20%，則申請人/生產企業應保證在術後1年的隨訪受試者數至少爲235名。鑑於從術後1年到術後5年之間保持隨訪率高於80%非常困難，因此申請人/生產企業在首次註冊申報時提交的臨牀試驗資料中，術後1年隨訪的樣本量應不低於235名隨訪的受試者。爲保證該隨訪數據的獲得，建議在受試者入組時適當增加初始樣本量。上述樣本量是基於隆乳手術的文獻數據計算得出，故入選的預期用途應僅限於隆乳，且所得數據進行統計得出的臨牀結論也僅支持隆乳預期用途。
對於採用隨機平行對照設計的臨牀試驗，四種預期用途（隆乳、乳房再造、隆乳後植入體更換、再造後植入體更換）可合併進行統計，統計的結果可支持四種預期用途。
爲了對乳房植入體的安全性和有效性評價提供有意義的數據，無論是採用隨機平行對照設計還是單組目標值法設計，均應保證每個時間點的受試者人羣相對於初始受試人羣的隨訪率不低於80%。
（6）人口統計學和基線特徵
① 受試者人口統計學（以受試者爲基礎）：受試者年齡、身高、體重、月經情況；
② 受試者基線特徵（以受試者爲基礎）：預期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳後植入體更換、再造後植入體更換）；
③ 植入體基線特徵（以植入體爲基礎）：植入體的物理性能（表面張力、斷裂伸長率、拉伸強度、拉伸永久形變、抗撕裂性能、連接、接縫或封口的強度、靜態抗破裂強度、抗衝擊強度）、植入體的化學性能（材料的耐老化性能）、植入體的生物性能（細胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遺傳毒性、植入後反應、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性）、植入體表面類型（如光面、普通毛面、開孔毛面、植絨毛面）、植入體形狀（如圓型或解剖型）、植入體結構（如單腔、雙腔）、植入體尺寸、閥的類型（如適用）；
④ 手術基線特徵：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口）、切開大小、植入體植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經皮膚擴張後的皮下）、乳房再造的時機（即刻植入或延遲植入）、術中灌洗袋及灌洗液的使用和類型（如適用）。
（7）主要評價指標
對於乳房植入體來說，破裂和包膜攣縮（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）爲臨牀主要評價指標。
（8）安全性評價指標—併發症
下面描述的信息對於確定乳房植入體的安全性很重要。無論併發症是否與乳房植入體管這些有關，都應收集：
? 所有併發症的發生率、發生時間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級）、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結病、傷口癒合遲緩、乳房/胸/腋的團塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對稱、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見、醫源性損傷等；
? 對哺乳的干擾和/或哺乳困難的發生率、發生時間和嚴重性，以及嘗試哺乳不成功的頻率；
? 受試者死亡的發生率、發生時間和原因（死亡原因須從屍檢中獲得）；
? 植入後新診斷的乳腺癌的發生率、發生時間和類型，包括所有由於乳房植入導致的乳房成像困難/干擾；
? 新結締組織病（CTD）的診斷、體徵和症狀的發生率、發生時間和程度。
（9）安全性評價指標—破裂
乳房植入體破裂是填充硅凝膠的乳房植入體的主要安全因素。當填充硅凝膠的乳房植入體破裂時，受試者和醫生通常都不知情。破裂可能是囊內的（這時凝膠仍然保持在植入體周圍的瘢痕組織囊內），可能是囊外的（這時凝膠擴散出瘢痕組織囊，但仍位於乳房組織內），也可能涉及凝膠的遊走（這時凝膠擴散到乳房之外）。
建議在臨牀方案中採用磁共振成像（MRI）作爲目前探測填充硅凝膠的乳房植入體安靜破裂的首選方法。事實上，探查填充硅凝膠乳房植入體破裂的物理檢查法的靈敏度只有30%，相比之下MRI的靈敏度爲89%。要使用專用的乳房線圈來進行乳房的MRI，磁體需1.5特斯拉，並且最好能在有進行這類檢查經驗和閱片經驗的醫院進行乳房MRI。臨牀方案中應規定MRI片子由進行該檢查的醫院的放射醫生和一名在乳房植入體MRI方面很有經驗的放射醫生（即合格的MRI評價員）共同閱片。規定向放射醫生隱瞞臨牀試驗人員對是否破裂的判斷（如適用），每個放射醫生都應對每份MRI檢查進行獨立的評價，並按照確定的、疑似的/不確定的，或無/完好來給破裂的存在與否定級。
臨牀方案應規定對於取出的乳房植入體，應在取出時做出最終的破裂判定。如果經MRI報告爲確定或不確定破裂的乳房植入體未進行取出，那麼破裂的判定應基於合格MRI評價員或當地放射醫生最壞的閱片結果。
規定所有受試者應在第1、第3、第5年時接受MRI評價，確保充分觀察患者以確認無症狀破裂是否與已批准上市的硅凝膠填充乳房植入體的標籤中所列的推薦方法和發生頻度一致。此外，這可讓企業確定每個組的破裂率，在患者記錄中標記。
如果由於申請註冊乳房植入體的力學或化學性質使得破裂無法通過MRI來觀察，建議採用一種靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。
爲了對破裂進行評價，臨牀方案中應規定收集如下數據：
? 用影像診斷或其他具有相當的靈敏度和特異性的手段對受試人羣進行前瞻性、連續的篩查，以獲得在臨牀試驗整個過程中的破裂發生率（某些臨牀試驗數據可能是上市前的，某些可能是批准後的）。
? 所觀察到的囊內凝膠、囊外凝膠和凝膠遊走的發生頻度，以及所有有症狀或無症狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠遊走去向。
? 所有有症狀或無症狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健康狀況的詳細描述，包括這些健康狀況的嚴重程度和這些受試者的臨牀過程。全身健康狀況可包含結締組織病（CTD）的篩查。
此外，應規定收集如下破裂事件中每個的發生率、患病率和Kaplan-Meier率：
? 確定或不確定破裂的MRI診斷，不管是否通過摘除加以確認。如果在合格的MRI評價員與當地放射醫生的MRI閱片之間有不一致，那麼應按照最壞的閱片結果計入無症狀破裂發生率。
? 摘除時記錄的破裂，不管MRI作何診斷。
? 基於前三項來源的破裂數據的總破裂發生率。
對每件疑似破裂或確定爲破裂的乳房植入體，應規定收集與破裂有關的所有診斷操作的日期和結果的總結。收集這些診斷操作的實際報告（如MRI報告，乳腺影像報告），並收集有更換或無更換的乳房植入體的手術取出報告，以及每件疑似或確定爲破裂的乳房植入體的最終狀態。
對於填充其他非生理鹽水物質的乳房植入體，也應規定按照上述步驟收集相關信息。
臨牀方案中應規定在術前的時間點以及在術後第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行CTD評價。如果表明有CTD，應由風溼病醫生或別的合適的專家對受試者進行隨訪評價，收集血清學信息（如抗核抗體（ANA）、類風溼因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白濃度、C反應蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評價、補體濃度）。
由於當患者出現與基線時不同的體徵和症狀時，應考慮讓受試者接受相關專家的診斷和治療，因此臨牀方案中應規定需要轉診的標準（比如響應的出現的數量和類型），並記錄根據該標準接受專家治療的受試者比例。
臨牀方案中還應規定如下內容:
① CTD診斷
CTD診斷包括：
? 風溼病 – 如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發性肌炎和皮膚肌炎。
? 風溼性綜合徵 – 如雷諾（氏）現象、斯耶格倫（氏）綜合徵、一型全身性硬皮病、硬斑病、腕管綜合徵、類多發性硬化症、類多發性骨髓瘤綜合徵、慢性疲勞綜合徵和纖維肌痛。
應收集每個組每個受試者的如下信息：
? 每個CTD診斷單獨的以及具有一個或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去無全身性紅斑狼瘡的時間生存率）。
? 對每個CTD診斷以及對具有一個或更多CTD診斷，在每個時間點上單獨統計的累計CTD發生率。應給出所用的分子和分母，並描述這些數值是如何獲得的。分母應爲該時間點的受試者數。
體徵/症狀分類是指解剖或身體功能區域（如皮膚、肌肉、關節、消化道、呼吸系統、神經系統、全身）。例如：
? 皮膚包括脫髮、面部皮疹、瘙癢和瘀斑；
? 肌肉包括肌痛、肌無力和CRP升高；
? 神經系統包括認知機能障礙、記憶問題、周圍神經病和類似多發性硬化的症狀；
應收集每個組每個受試者的如下數據：
? 每個症狀類別的Kaplan-Meier分析。
? 描述無一種或多種陽性症狀的受試者的Kaplan-Meier分析。
? 每個時間點上至少一個CTD體徵/症狀類別的累計發生率。應給出所用的分子和分母，並描述這些數值是如何獲得的。分母應爲該時間點的受試者數。
③單個的CTD體徵和症狀
單個CTD體徵和症狀的例子包括脫髮、面部皮疹、光過敏、乾眼、口乾燥、關節痛、肌痛、神經痛、吞嚥困難、超過30分鐘的晨僵、眼睛發炎/視網膜炎視神經炎、肌無力、超過六星期的關節腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結病、認知機能障礙、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發熱、蕁麻疹、毛細管擴張和瘀點。
應收集每個組每個受試者的如下數據：
? 每個時間點每單個CTD體徵和症狀的累計發生率。應給出所用的分子和分母，並描述這些數值是如何獲得的。分母應爲該時間點的受試者數。
? 乳房植入體破裂的情況、報告的併發症以及報告在乳房植入體植入前無CTD體徵和症狀的受試者的滿意度。
? 報告的新CTD體徵和症狀類型和發生率與發表文獻或其他可比來源（如其他類型乳房植入體的受試者的數據、尋求其他類型整形手術的受試者數據）信息的比較。
（11）再手術、附加手術操作
① 再手術的主要原因
再手術定義爲在一個給定時間點上對受試者進行的單次手術，不管涉及一個還是兩個植入體。如果受試者在更晚的時間點做了另一個手術，那麼應計爲不同的再手術。醫生可以報告單次再手術的一個或多個原因。
臨牀報告中應規定如果單次再手術報告的原因超過一個，建議考慮如下情況以確定主要原因：
? 破裂/縮小；
? 感染；
? 包膜攣縮；
? 壞死/擠出；
? 傷口癒合遲緩；
? 乳房疼痛；
? 植入體錯位；
? 皺紋；
? 可觸摸到/可見；
? 不對稱；
? 下垂；
? 形成瘢痕；
? 乳頭併發症；
? 乳腺癌團塊；
? 活檢；
? 受試者請求改變樣式/尺寸。
應規定記錄每個時間點每組的再手術的累積主要原因。分母應是從初次植入到該時間點的再手術總數。由於記錄的是主要原因，因此分子之和應等於分母。
② 附加外科操作的類型
在一次再手術中可進行多個外科操作。附加外科操作類型的例子有：囊切開術、囊切除術、更換乳房植入體的摘除、不做更換的乳房植入體摘除、鹽水容積調節、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側腋區或手臂團塊/淋巴結的切除、以及活檢/囊腫的摘除。
應規定記錄每個時間點每組的附加外科操作的累積類型。分母應是從初次植入到該時間點的附加外科操作總數。如果一個再手術報告的操作類型超過一種，應報告所有執行的操作。
臨牀方案中應規定對於在研究中接受乳房影像篩查的受試者，收集乳房影像疑似腫瘤的單獨分析：
? 不管活檢結果如何
? 每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的非累計性時點患病率。應給出所用的分子和分母，並描述這些數值是如何獲得的。分母應爲該時間點的受試者數或乳房植入體數。
? 每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的累計發生率。應給出所用的分子和分母，並描述這些數值是如何獲得的。分母應爲該時間點的受試者數或乳房植入體數。
? 該數據與文獻中報道的年齡匹配組的數據之比較。
（13）有效性評價指標
①受試者報告的結果（PRO）
臨牀方案中應規定收集PRO評價的結果，以評價該乳房植入體的良好效果。這些評價包括，但不限於：
? 自尊心的評價（如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀念量表）；
? 身體形象的評價（如身體自尊量表）；
? 一般健康狀況的評價（如SF-36量表，醫學結果研究（MOS）20項健康調查表）。
應在術前的時間點以及在術後第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行PRO評價。對乳房再造受試者，應描述植入手術的時間（延遲植入或即刻植入）。
②滿意度
臨牀方案中應規定收集受試者滿意度的數據。受試者報告的滿意度度量應包括以下幾方面的滿意度：
? 術前預期；
? 初次手術操作；
? 輔助手術和醫學操作；
? 併發症；
? 受試者是否需要重新手術。
? 不滿意的詳細原因；
? 併發症的存在與否、嚴重程度、狀態（即解決或未解決），以及解決的辦法；
? CTD診斷、體徵和症狀的報告。
③解剖效果
臨牀方案中應規定收集隆乳和隆乳後植入體更換組的乳房植入體解剖效果數據，可通過比較前後乳罩和罩杯大小、胸圍、對稱性或其他標準化測量的配對分析來完成。例如，收集每個受試者的如下信息：
? 基線處、臨牀試驗結束時乳罩杯大小的頻度分佈，以及與基線相比發生的變化；
? 基線處、臨牀試驗結束時的平均胸圍（±標準偏差），以及與基線相比發生的變化。
4.5.2 2.臨牀試驗報告
（1）應嚴格按照臨牀試驗方案進行臨牀試驗，並在臨牀試驗報告中提供安全性和有效性數據。注意可能其中有個別內容（如無症狀破裂的信息）不適用於填充生理鹽水的乳房植入體。
（2）失訪分析
臨牀試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。
較高的失訪率會影響臨牀試驗的說服力，因此應提供一項具有完整數據受試者與無完整數據受試者的基線特徵的對比，以查明是否存在非應答性偏差。應在臨牀試驗結束時聯絡在隨訪中丟失的受試者，以確定這些受試者的結果是否與那些配合隨訪的受試者一致。
①併發症累計發生率
應提供每種併發症在每個時間點的累計發生率，應對每組的逐個受試者和逐個乳房植入體進行統計。數據集應包括有或無更換的再次手術和摘除。
應給出所用的分子和分母，並描述這些數值是如何獲得的。分母應爲該時間點的受試者數或乳房植入體數。
如果在同一受試者或乳房中相同的併發症報告了超過一次，而且如果該併發症在整個隨訪期間未解決，那麼其應在分子中計爲一次。如果一個受試者或乳房出現了一個併發症，並解決，然後又在後續的一個時間點在同一受試者或乳房中再次發生，那麼其應在分子中計爲兩次。
如果在同一受試者或乳房累計起來有超過一個不同的或新的併發症，那麼每次都應在分子中計入，並在總體（整體）數據陳述的報告中，在每個受試者和每個乳房植入體的分母中計爲一次。
每個包膜攣縮級別都應考慮爲一種新的或不同的併發症，植入後新診斷的乳腺癌也應算作一種新的併發症。
對於申報註冊的乳房植入體，其在臨牀試驗中植入1年的破裂率應不大於2%，植入3年的破裂率應不大於6%，植入5年的破裂率應不大於10%。
②併發症的Kaplan-Meier分析
應對每種併發症提供各組按逐個受試者和逐個乳房植入體的方式所進行的Kaplan-Meier分析（即1減去無併發症的時間生存率），不管這些併發症是否與該乳房植入體有關。Kaplan-Meier分析應包括有植入體更換或無植入體更換的再手術和摘除。對於包膜攣縮，企業應對包膜攣縮Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級分別進行分析，同時對包膜攣縮Ⅲ級和Ⅳ級進行合併分析。
（4）有效性分析
應提供每個有效PRO度量平均值（±標準偏差）的變化（從術前到每次就診）。對每個組都應逐個受試者地報告這些結果。分母應爲每個就診間隔內評價的受試者數。應把得到的結果與的公開的正常PRO數據進行比較。
臨牀試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關係。對於所採取的措施應予以明確。
4.6 （六）產品質量跟蹤報告（適用於重新註冊）
1.應參考《無源植入性醫療器械產品註冊申報資料指導原則》中產品質量跟蹤報告的相關內容提交相關資料。
2.應儘可能提供上市以來銷售的所有產品的臨牀隨訪資料，隨訪內容參見填寫《醫療器械臨牀安全監測隨訪記錄單》（見附錄）。
4.7 （七）產品介紹、標籤和包裝標識
1.介紹、標籤和包裝標識應符合國家食品藥品監督管理局發佈的《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》要求，還應符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》和YY0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》中的相關要求。
2.對於提供給醫生的介紹還應包括以下內容：
（1）任何相關的禁忌症（包括由於影響乳房植入體完整性或性能而禁忌的外科操作）。
（2）任何有關的警告，包括但不限於：
? 警告不得行植入體包膜切開術，因爲存在導致乳房植入體破裂的潛在風險；
? 警告不得向填充物加入除了所推薦物質外的其他物質，因爲這些物質會使外殼分層和/或加速其分層；
? 警告乳房植入體若過度膨脹或過度填充所造成的後果，即使是暫時性的，也要做出描述。
（3）任何有關的預防措施。
（4）潛在併發症的列表。
（5）術前患者操作（如預防性抗生素）、手術室操作（如手中應準備什麼器材），以及問題處理程序。
（6）植入說明，包括手術方法和與乳房植入體有關的特定信息（依賴於乳房植入體的類型）。
（7）術中測試程序，以確保乳房植入體的完整性和正確放置（如有必要）。
（8）術後患者護理的說明，包括如何監測乳房植入體的完整性和位置。
（9）基於破裂模式/原因的研究，關於如何降低與外科操作有關的失敗的說明。
3. 對於向患者出具的介紹，還應包括以下內容：
（1）潛在的併發症，包括可能的解決方法。
（2）術後治療說明（例如，手術後的預期、術後應向醫生立即報告的症狀、恢復期的時間長度、體力限制、如何監測其乳房）。
（3）決定是否要接受乳房植入體植入時考慮的各種因素（例如，可能不是一輩子都用的乳房植入體，或不是一次性手術，植入後乳房的許多改變都不可逆，乳房植入體可能會影響哺乳功能，常規的乳房影像篩查可能會更困難，可能會有健康保險覆蓋範圍的問題）。
（4）其他要考慮的因素（如：選擇醫生、乳房植入體尺寸和形狀、表面紋理、可觸摸性、乳房植入體的位置、切口部位，告知患者乳房植入體若過度膨脹或過度填充所造成的後果，即使是暫時性的，也要做出描述）。
6 五、參考文獻
1.FDA, Guidance forIndustry and FDA Staff Saline, Silicone Gel, and Alternative BreastImplants,2006.11
2.《關於硅橡膠充填式人工乳房產品註冊有關問題的通知》（國食藥監械[2007]203號）
3.YY0647-2008/ISO14607:2007《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》
4.Handel etc.，silicone gel implants in breast augmentationand reconstruction，Annals of plastic surgery, volume 59,November 2007, p584
5.“Guideline for using breast magneticresonance imaging to evaluate implant integrity”,Annals of plastic surgery, volume 62 , April 2009, p355