1 拼音
wú yuán zhí rù xìng yī liáo qì xiè chǎn pǐn zhù cè shēn bào zī liào zhǐ dǎo yuán zé
《無源植入性醫療器械產品註冊申報資料指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2009年12月30日食藥監辦械函[2009]519號印發。
2 一、前言
無源植入性醫療器械是由各種生物醫用材料加工而成的產品，且大多風險高、生產工藝複雜，涉及多學科領域。該類醫療器械在註冊時需要提供較多的技術支持性資料。爲了進一步明確對無源植入性醫療器械產品註冊申報資料的要求，指導申請人/製造商對該類醫療器械的註冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。
本指導原則系對無源植入性醫療器械的一般要求，除適用於一般意義上的無源植入性醫療器械外，還適用於與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫療器械：一是接觸時間大於30天；二是由可吸收/可瀝濾材料製成。本指導原則未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對於這些產品註冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/製造商應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化，並依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則系對申請人/製造商和審查人員的指導性文件，但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作爲法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨着法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷髮展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
4 三、基本要求
4.1 （一）境內無源植入性醫療器械產品註冊申報資料要求
在按照《境內第三類、境外醫療器械註冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）對註冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/製造商在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，並在正文中編寫頁碼；根據有關要求，申請人/製造商在註冊申報時除按要求提交其他註冊申報資料外，須同時提交兩份註冊產品標準，建議將該兩份註冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作爲附件提交。
4.1.1 1．技術報告
（1）國內外同類產品動態分析，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便於全面瞭解同類產品的國內外發展狀況。
（2）對於首次用於醫療器械方面的新材料，應提供該材料適於人體使用的相關研究資料。
（3）產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型號、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸併和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便於製造商組織生產，並作爲設計和選用產品的依據。爲了便於管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規範性，應在產品技術報告中明確產品分類及產品名稱，並提供分類依據及產品名稱確定依據。
（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣應是無源植入性醫療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議製造商在註冊產品技術報告中提供有關技術資料，以便於管理部門全面掌握其對產品安全性進行評價的情況。具體包括：
① 產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解週期和降解產物的相關研究資料；
② 產品的所有組成材料（包括塗層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，並提供所使用的原材料可用於生產醫療器械的支持性資料；若產品供貨狀態是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；
③ 產品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品型號、規格間的異同點；
④ 產品生產加工過程，包括各種加工工藝（註明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；
⑤ 對於使用前滅菌（消毒）的產品及可重複滅菌（消毒）的產品，應提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。
（5）產品有效期（貨架壽命）確定依據。產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、溼度、光線的影響下隨時間變化的規律，爲產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品註冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩定性和無菌狀態持續性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。
（6）產品使用壽命的研究資料。
（7）製造商認爲應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其他資料。
4.1.2 2．風險分析報告
根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，製造商應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命週期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所採取的風險控制措施。
4.1.3 3．註冊產品標準
（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，註冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 製造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。註冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。
（2）註冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：
① 與人體接觸的材料是否已在臨牀上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；
② 引用或參照的相關標準和資料；
③ 管理類別確定的依據；
④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；
⑤ 其他需要說明的內容。
（3）註冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。
（4）對於重新註冊產品的註冊產品標準，若製造商在原註冊產品標準基礎上進行了修訂，製造商在申報產品重新註冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。
有些重新註冊產品，雖然產品設計和適用範圍均未發生改變，但由於國家/行業標準通過註冊產品標準的引用而成爲註冊產品標準的組成部分，隨着這些國家/行業標準的更新，其註冊產品標準亦應進行相應的更新。
（5）申請人/製造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對註冊產品標準的內容進行了修訂並提供了新版的註冊產品標準，應同時提供說明標準變更前後對比情況的資料。
4.1.4 4．臨牀試驗資料
（1）根據《醫療器械臨牀試驗規定》的要求提供臨牀試驗資料。
（2）臨牀試驗方案
① 臨牀試驗方案中應明確療效評價指標，且應採用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應採用臨牀常規療效評價標準。
② 臨牀試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定並符合統計學要求，並應採用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
③ 爲了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。
④ 爲了保證臨牀試驗的科學性，不建議採用文獻數據及歷史數據作爲對照。
⑤ 試驗組和對照組應採用統一的入選標準和排除標準，如爲多中心臨牀試驗，應按統一的方案進行試驗。
⑥ 試驗組和對照組的臨牀觀察及隨訪時間應相同。
（3）臨牀試驗報告
① 臨牀試驗報告應與臨牀試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨牀適用範圍/適應證、禁忌證與注意事項。
臨牀適用範圍/適應證僅限於已進行臨牀試驗並得出具有統計學意義結論的範圍/病種。
② 臨牀試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。
③ 臨牀試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。
④ 臨牀試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關係。對於所採取的措施應予以明確。
4.1.5 5．產品介紹
（1）根據《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》的要求提供產品介紹。
（2）產品臨牀適用範圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨牀試驗報告保持一致。
（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已採用的滅菌方法、推薦採用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。
4.1.6 6．質量跟蹤報告（適用於重新註冊產品）
（1）爲全面瞭解已註冊產品臨牀使用情況，建議製造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已註冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨牀適用範圍/適應證詳述產品上市後臨牀隨訪情況；詳述產品上市後所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。
（2）爲了對重新註冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議製造商詳細說明此次申請重新註冊產品與原註冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限於以下幾個方面：
① 材料及材料供應商
② 加工工藝
④ 預期用途
⑤ 包裝材料
⑥ 滅菌方式
若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則製造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。
4.1.7 7．其他
醫療器械產品名稱應規範。通用名稱可以已發佈的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱爲依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特徵、功能屬性爲基本原則，並應符合《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重複之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。
4.2 （二）境外無源植入性醫療器械產品註冊申報資料要求
4.2.1 1．技術支持資料（適用於首次註冊產品）
爲了對申請註冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請人/製造商在無源植入性醫療器械產品首次申請註冊時提供產品境外上市批准時要求提交的技術支持資料（內容可參照境內產品註冊申報資料中產品技術報告具體要求），作爲境外上市批准文件的附件。技術支持資料應由境外產品製造商簽章。
4.2.2 2．註冊產品標準
（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，註冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 製造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。註冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。
（2）註冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：
① 與人體接觸的材料是否已在臨牀上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；
② 引用或參照的相關標準和資料；
③ 管理類別確定的依據；
④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；
⑤ 其他需要說明的內容。
（3）註冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。
（4）對於重新註冊產品的註冊產品標準，若製造商在原註冊產品標準基礎上進行了修訂，製造商在申報產品重新註冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。
有些重新註冊產品，雖然產品設計和適用範圍均未發生改變，但由於國家/行業標準通過註冊產品標準的引用而成爲註冊產品標準的組成部分，隨着這些國家/行業標準的更新，其註冊產品標準亦應進行相應的更新。
（5）申請人/製造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對註冊產品標準的內容進行了修訂並提供了新版的註冊產品標準，應同時提供說明標準變更前後對比情況的資料。
4.2.3 3．臨牀試驗資料
（1）申請註冊的境外產品需在國內進行臨牀試驗時，應當按照《醫療器械臨牀試驗規定》的要求提供臨牀試驗資料。
（2）臨牀試驗方案
① 臨牀試驗方案中應明確療效評價指標，且應採用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應採用臨牀常規療效評價標準。
② 臨牀試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定並符合統計學要求，並應採用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
③ 爲了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。
④ 爲了保證臨牀試驗的科學性，不建議採用文獻數據及歷史數據作爲對照。
⑤ 試驗組和對照組應採用統一的入選標準和排除標準，如爲多中心臨牀試驗，應按統一的方案進行試驗。
⑥ 試驗組和對照組的臨牀觀察及隨訪時間應相同。
（3）臨牀試驗報告
① 臨牀試驗報告應與臨牀試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨牀適用範圍/適應證、禁忌證與注意事項。
臨牀適用範圍/適應證僅限於已進行臨牀試驗並得出具有統計學意義結論的範圍/病種。
② 臨牀試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。
③ 臨牀試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。
④ 臨牀試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關係。對於所採取的措施應予以明確。
4.2.4 4．產品介紹
（1）根據《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》的要求提供產品介紹。
（2）產品臨牀適用範圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨牀試驗報告保持一致。
（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已採用的滅菌方法、推薦採用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。
4.2.5 5．質量跟蹤報告（適用於重新註冊產品）
（1）爲全面瞭解已註冊產品臨牀使用情況，建議製造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已註冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨牀適用範圍/適應證詳述產品上市後臨牀隨訪情況；詳述產品上市後所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。
（2）爲了對重新註冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議製造商詳細說明此次申請重新註冊產品與原註冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限於以下幾個方面：
① 材料及材料供應商
② 加工工藝
④ 預期用途
⑤ 包裝材料
⑥ 滅菌方式
若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則製造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。
4.2.6 6．其他
醫療器械產品名稱應規範。通用名稱可以已發佈的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱爲依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特徵、功能屬性爲基本原則，並應符合《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重複之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。
5 四、名詞解釋
植入性醫療器械（Implantable Medical Device）：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或爲替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術後置留體內30天以上，並只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用於有源植入性醫療器械。
生物醫用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。
6 五、參考文獻
1．《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號），2000.1.4
2．《醫療器械註冊管理辦法》（局令第16號），2004.8.9
3．《醫療器械臨牀試驗規定》（局令第5號），2004.1.17
4．《醫療器械標準管理辦法（試行）》（局令第31號），2002.1.4
5．《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》（局令第10號），2004.7.8
6．《境內第三類、境外醫療器械註冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）
7．俞耀庭主編，《生物醫用材料》，天津大學出版社，2000.12
8．李玉寶主編，《生物醫學材料》，化學工業出版社，2003.8
9．《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》（國食藥監注〔2005〕106號），2005.3