皮質醇增多症（外科）

1 拼音

pí zhì chún zēng duō zhèng （wài kē ）

2 概述

皮質醇症是指凡由於體內皮質醇過多而產生的臨牀症候羣。1932年柯興（cushing）收集文獻中的10例病例，結合自己觀察的2例，對其臨牀特點作了系統描述，因此過去稱此病症爲“柯興氏綜合徵”，把由於垂體分泌過量促腎上腺皮質激素（ACTH）而引起的腎上腺皮質增生症稱爲“柯興氏病”。伊森科（Иценко）在1925年曾提出此病症在垂體和間腦有病變的觀點，故亦稱之爲“伊森科-柯興氏綜合徵”。現在可以肯定這一類病症的直接原因都是皮質醇過多，故不論其原因如何，均稱之爲“皮質醇增多症”，簡稱“皮質醇症”。

3 診斷

皮質醇症的診斷分三個方面：確定疾病診斷、病因診斷和定位診斷。

㈠確定疾病診斷 主要依典型的臨牀症狀和體徵。如向心性肥胖、紫紋、毛髮增多、性功能障礙、疲乏等。加上尿17羥皮質類固醇排出量顯著增高，小劑量氟美松抑制試驗不能被抑制和血11羥皮質類固醇高於正常水平並失去晝夜變化節律即可確診爲皮質醇症。早期輕型的病例應與單純性肥胖相鑑別。

小劑量氟美松試驗：服用小劑量氟美松不影響尿中17羥類固醇的測定，但可反饋抑制垂體分泌ACTH。方法是連續6天測定24小時尿中17羥皮質類固醇的排出量，在第3～4天每天口服氟美松0.75mg每8小時1次。將每天測出的值在座標上標出並連成曲線。正常人用藥後2天尿中17羥皮質類固醇的排出量比用藥前明顯減低，如其下降在一半以上則說明有明顯抑制，屬正常。反之降低不明顯或不超過50%，則爲皮質醇症。

㈡病因診斷 即區別是由腎上腺皮質腺瘤、腺癌、垂體腫瘤引起的皮質增生、非垂體腫瘤或異源性ACTH分泌腫瘤引起的皮質增生（表1）。

表1  皮質醇症病因的鑑別方法

1.蝶鞍的X線學診斷 垂體腫瘤可引起視神經受壓而出現顳側偏盲。在蝶鞍X線點片上可見鞍底、鞍背骨質疏鬆脫鈣，前後突吸收，蝶鞍擴大。分層片或cＴ則可顯示更小的垂體腫瘤。這種由垂體腫瘤引起繼發性腎上腺皮質增生者約佔皮質醇症的10%。

2.ACTH興奮試驗 腎上腺皮質增生者 對ACTH的刺激仍有明顯反應。其方法同小劑 量氟美松試驗，但在第3～4天每天由靜脈滴 入ACTH20u（加入5%葡萄糖液500～1000ml 內，8小時滴完）。腎上腺皮質增生時，注射 ACTH後2天的24小時尿17羥皮質類固醇的排 出量比注射前增高50%以上，血中嗜伊紅細胞計數常同時下降80～90%。腎上腺皮質增生伴有小腺瘤或結節狀皮質增生時，ACTH抑制試驗的反應和增生相似，但有時較弱或不明顯。腎上腺皮質腫瘤時，因正常腎上腺皮質處於萎縮狀態，故不起反應或反應很弱。但病程短，尤其小腺瘤或發展迅速的皮質癌，因腫瘤外的腎上腺皮質尚未萎縮，對此試驗仍有較明顯的反應。異源性ACTH分泌腫瘤因腫瘤大量分泌ACTH，腎上腺皮質已處於持久的高興奮狀態，故對此試驗也不起反應。

3.大劑量氟美松抑制試驗 方法與小劑量氟美松試驗相同，但第3～4天每6小時服氟美松2mg。服藥後尿24小時17羥皮質類固醇排出量比服藥前減少50%以上爲陽性反應。異源ACTH分泌腫瘤、皮質腺瘤、皮質腺癌的分泌功能均是自主性的，對此試驗均不起反應。而皮質增生者則可有明顯抑制呈陽性反應。皮質增生伴小腺瘤或結節性增生者儘管ACTH興奮試驗可陽性，但大劑量氟美松卻不能抑制其分泌（即興奮得起，但抑制不下）。此時需作其它試驗來區別是皮質腫瘤還是增生。

4.甲吡酮（雙吡啶異丙酮、甲雙吡丙酮、Su4885）試驗 甲吡酮抑制11β-羥化酶而使11-去氧皮質酮轉變爲皮質酮及11-去氧皮質醇轉變成皮質醇的過程受阻，使血漿皮質醇降低，從而反饋抑制減弱，促使垂體分泌大量ACTH。血漿ACTH增高（正常值上午8～10時＜100pg/ml），11-去氧皮質醇的合成增多。11-去氧皮質醇包括在17羥及17酮皮質類固醇的測定範圍內，因此尿中17羥及17酮皮質類固醇的排出量也增多。故此試驗可測定垂體分泌ACTH的儲備能力。皮質增生時，甲吡酮試驗呈陽性反應；而皮質腫瘤時，因腫瘤自主地大量分泌皮質醇，抑制了垂體分泌ACTH的能力，甲吡酮的興奮作用不能顯示出來。而垂體腺瘤所致的皮質醇症時，垂體能自主大量分泌ACTH，故也呈陰性反應。

5.加壓素試驗 加壓素有類似CRF的作用，故可用以測定垂體分泌ACTH的儲備功能。皮質增生者呈陽性反應（血ACTH及尿17羥皮質類固醇排多量均增加）。皮質腫瘤者呈陰性反應。加壓素可引起冠狀動脈收縮，故老年、冠心病病人不宜試用。

如ACTH、甲吡酮、加壓素三個試驗均呈無反應，則可能是腎上腺皮質癌；三試驗均爲陽性反應時，爲皮質增生。

㈢定位診斷 主要是腎上腺皮質腫瘤的定位，以利手術切除。但定位的同時，也常解決了病因診斷。

1.X線胸片 可除外肺癌和肺轉移竈。

2.靜脈腎盂造影 瞭解雙腎情況。較大的腎上腺腫瘤可將患側腎臟向下推移。

3.腹膜後充氣造影 由於腎上腺皮質腺瘤一般不太大，且肥胖病人腹膜後大塊狀脂肪組織常可導致誤診，現已少用。

4.B超 方便有效。對腎上腺皮質腫瘤的定位診斷的正確率可達90%以上。

5.CT對直徑0.5～1cm以上的腎上腺皮質腺瘤大多能正確定位。

6.放射性核素標記碘化膽固醇腎上腺掃描 正常腎上腺顯影較淡且對稱，部分人不顯像。皮質增生時兩側腎上腺顯像對稱但濃集。皮質腺瘤或腺癌則腺瘤側腎上腺放射性濃集，對側不顯像。部分腺癌病例腫瘤顯像；部分腺癌病例腫瘤不顯像，可能是每單位重量的腫瘤組織爲低功能性分泌激素，每單位重量的組織攝取膽固醇較少，致使放射性不濃集。本法也適用於手術後殘留腎上腺組織、移植的腎上腺組織的測定和尋找迷走的腎上腺組織。

7.腎上腺血管造影 引起皮質醇症的腎上腺皮質腫瘤一般較小，血供也不豐富，故一般不做腎上腺血管造影和經靜脈導管採取血樣測定皮質醇。但也有用選擇性腎上腺動脈或靜脈造影顯示腎上腺皮質腺瘤的報道。凡其它方法不能定位的腺瘤，尤其是皮質腺癌、可選用腎上腺血管造影的方法明確診斷。

4 治療措施

一、手術療法

1.垂體腫瘤摘除 適用於由垂體腫瘤所致的雙側腎上腺皮質增生，尤其伴有視神經受壓症狀的病例更爲適宜。但手術常不能徹底切除腫瘤，並可影響垂體其它的內分泌功能。如手術切除不徹底或不能切除者，可作垂體放射治療。如出現垂體功能不足者應補充必要量的激素。由垂體微腺瘤引起的雙側腎上腺皮質增生可通過鼻腔經蝶骨藉助於顯微外科技術作選擇性垂體微腺瘤切除。手術創傷小，不影響垂體功能，而且屬病因治療，故效果好。此法已被廣泛採用。如微腺瘤切除不徹底，則術後病情不緩解；如微腺瘤爲下丘腦依賴性的，術後可能會復發。

2.腎上腺皮質腫瘤摘除 適用於腎上腺皮質腺瘤及腎上腺皮質腺癌。如能明確定位，可經患側第11肋間切口進行。如不能明確定位，則需經腹部或背部切口探查雙側腎上腺。腎上腺皮質腺瘤摘除術較簡單，但腎上腺皮質腺癌者常不能達到根治。由於腫瘤以外的正常腎上腺呈萎縮狀態，故術前、術後均應補充皮質激素。術後尚可肌注ACTH20r/d，共2周，以促進萎縮的皮質功能恢復。術後激素的維持需達3個月以上，然後再逐步減量至停服。

3.雙側腎上腺摘除 適用於雙側腎上腺皮質增生病例。其方法有①雙側腎上腺全切除：優點是控制病情迅速，並可避免復發；缺點是術後要終身補充皮質激素，術後易發生Nelson症（垂體腫瘤＋色素沉着）。②一側腎上腺全切除，另一側腎上腺次全切除：由於右側腎上腺緊貼下腔靜脈，如有殘留腎上腺增生復發，再次手術十分困難，故一般作右側腎上腺全切除。左側殘留腎上腺應占全部腎上腺重量的5%左右。殘留過多，則複發率高。殘留過少或殘留腎上腺組織血供損傷，則出現腎上腺皮質功能不全或Nelson症。故術中應注意勿損傷其血供。由於腎上腺血供是呈梳狀通向其邊緣，故殘留的組織應是邊緣的一小片組織。有的作者採用一側腎上腺全切除加垂體放療，但常無效或有復發。

在作腎上腺手術時，應注意以下幾點：①切口的選擇：可經第11肋間切口進行，但術中需更換體位，部分腎上腺皮質腺瘤病人誤診爲腎上腺皮質增生時，則發生困難。病人肥胖，經腹部探查雙側腎上腺較困難。比較合適的是病人全麻下取俯臥位，經背部八字切口（Nagamatsu切口（圖1），或經第11肋切口探查。一般先探查右側，如發現右側腎上腺增生（雙側腎上腺增生）或萎縮（左側腎上腺皮質腺瘤），則需再探查左側腎上腺。如發現右側腎上腺皮質腺瘤則可作腺瘤摘除，不需再探查左側。巨大的腎上腺腺癌可選用胸腹連合切口進行手術（圖2）。②皮質激素的補充：皮質醇症患者體內皮質醇分泌處於一高水平，術後皮質醇水平驟降易導致急性腎上腺皮質功能不足所致的危象。其臨牀表現爲休克、心率快、呼吸急促、紫紺、噁心嘔吐、腹痛、腹瀉、高熱、昏迷甚至死亡。故於術前、術中和術後均應補充皮質激素以預防。一旦危象發生，應快速靜脈補充皮質激素，糾正水電解質紊亂以及對症處理。情緒波動、感染以及某些手術併發症可誘發危象發生，並有時會混淆診斷（如氣胸、出血等），應予注意避免發生。

圖1  背部第11肋及八字形切口探查腎上腺

圖2  胸腹聯合切口探查腎上腺巨大腫瘤

以上補充的皮質激素量雖已超過正常生理分泌量，但由於術前患者皮質醇分泌處於一很高水平，故部分病例仍可發生危象。由於術後危象大多發生於手術後2天之內，故我院於術日及術後2天再靜脈補充氫化可的松100～200mg/d， 從而使危象的發生大大減少。如疑有危象或有手術併發症，均應加大皮質激素用量。皮質激素的長期維持量是醋酸可的松25～37.5mg/d（爲正常生理需要量）。腺瘤患者一般需維持3～6個月後停藥，雙側腎上腺全切除者需終生服藥。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手術時，應增大激素用量。如有腹瀉及不能進食時，應改成肌注用藥。病人應隨身攜帶診斷書，隨時供醫生參考。腎上腺腺瘤及腎上腺大部切除患者在病情穩定後可逐步停藥。停藥前如需測定體內皮質醇分泌水平，可停服醋酸可的松，改服氟美松（0.75mg氟美松相當於25mg醋酸可的松）1～2周，再測24小時尿17羥、17酮的排出量。因氟美松不影響尿中17羥、17酮類固醇的測定，故所測得的17羥、17酮類固醇表示體內皮質醇的分泌水平。如已接近正常，則可逐步減量停藥。如水平極低，則仍繼續改服醋酸可的松維持。有作者報道將切除的腎上腺切成小塊，埋植在縫匠肌或腸繫膜中治療手術後腎上腺皮質功能低下，獲得一定療效。經放射性核素標記膽固醇掃描證明移植區確有放射性濃集，尿17-羥類固醇排出量也有升高，部分病例可停服或減少皮質激素的維持量。如有皮質功能亢進者，可局部作一較小手術切除之。由於腎上腺動脈細小，帶血管的自體腎上腺移植有一定困難。③Nelson症的處理：腎上腺全切除後，垂體原有的腺瘤或微腺瘤可繼續增大，壓迫視神經，引起視力障礙。垂體分泌的促黑色素激素引起全身皮膚粘膜色素沉着，甚至呈古銅色。垂體腺瘤摘除術可以挽救視力，垂體局部放療可以抑制腫瘤的生長。中醫中藥對緩解色素沉着也有一定療效。

二、非手術療法

1.垂體放射治療 有20%病例可獲持久療效。但大多數病例療效差且易復發，故 一般不作首選。垂體放療前必須確定腎上腺無腫瘤。

表2 皮質激素常規補充方案

2.藥物治療 副作用大，療效不肯定。主要適用於無法切除的腎上腺皮質腺癌病例。①二氯二苯二氯乙烷（O，P´DDD，dichlorodiphenyldichloroethane）：可使腎上腺皮質網狀帶和束狀帶細胞壞死。適用於已轉移和無法根治的功能性或無功能性的皮質癌。但有嚴重的胃腸道和神經系統的副作用，並可導致急性腎上腺皮質功能不足。治療劑量4～12g/d，從小劑量開始漸增到維持量，並根據病人忍受力和皮質功能情況調節。②甲吡酮（metyrapone，Su4885）：是11β-羥化酶抑制劑。可抑制11-去氧皮質醇轉化爲皮質醇、11-去氧皮質酮轉化爲皮質酮，從而使皮質醇合成減少。副作用小，主要爲消化道反應。但作用暫時，只能起緩解症狀的作用。一旦皮質醇分泌減少刺激ACTH的分泌，可克服其阻斷作用。③氨基導眠能（aminoglutethimidｅ）：可抑制膽固醇合成孕烯醇酮。輕型腎上腺皮質增生症服1～1.5g/d，嚴重者1.5～2g/d可控制症狀。但需密切隨訪皮質激素水平，必要時應補充小劑量的糖皮質激素和鹽皮質激素，以免發生腎上腺皮質功能不足現象。④賽庚啶（cyproheptadine）：是血清素（serotonin）的競爭劑，而血清素可興奮丘腦-垂體軸而釋放ACTH，故賽庚啶可抑制垂體分泌ACTH。適用於雙側腎上腺增生病例的治療。劑量由8mg/d逐漸增加到24mg/d。在雙側腎上腺全切除或次全切除術後皮質功能不足的情況下，一方面補充皮質激素，一方面服用賽庚啶能減少垂體瘤的發生機會。其它尚報告溴隱亭、腈環氧雄烷（trilostane）等藥物亦有一定療效。

5 病因學

皮質醇症按其病因和垂體、腎上腺的病理改變不同可分成下列四種（圖3）：

圖3  皮質醇症的發病原理

㈠醫源性皮質醇症 長期大量使用糖皮質激素治療某些疾病可出現皮質醇症的臨牀表現，這在臨牀上十分常見。這是由外源性激素造成的，停藥後可逐漸復原。但長期大量應用糖皮質激素可反饋抑制垂體分泌ACTH，造成腎上腺皮質萎縮，一旦急驟停藥，可導致一系列皮質功能不足的表現，甚至發生危象，故應予注意。長期使用ACTH也可出現皮質醇症。

㈡垂體性雙側腎上腺皮質增生 雙側腎上腺皮質增生是由於垂體分泌ACTH過多引起。其原因：①垂體腫瘤。多見嗜鹼細胞瘤，也可見於嫌色細胞瘤；②垂體無明顯腫瘤，但分泌ACTH增多。一般認爲是由於下丘腦分泌過量促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）所致。臨牀上能查到垂體有腫瘤的僅佔10%左右。這類病例由於垂體分泌ACTH已達一反常的高水平，血漿皮質醇的增高不足以引起正常的反饋抑制，但口服大劑量氟美松仍可有抑制作用。

㈢垂體外病變引起的雙側腎上腺皮質增生 支氣管肺癌（尤其是燕麥細胞癌）、甲狀腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源於神經嵴組織的腫瘤有時可分泌一種類似ACTH的物質，具有類似ACTH的生物效應，從而引起雙側腎上腺皮質增生，故稱異源性ACTH綜合徵。這類患者還常有明顯的肌萎縮和低血鉀症。病竈分泌ACTH類物質是自主的，口服大劑量氟美松無抑制作用。病竈切除或治癒後，病症即漸可消退。

㈣腎上腺皮質腫瘤 大多爲良性的腎上腺皮質腺瘤，少數爲惡性的腺癌。腫瘤的生長和分泌腎上腺皮質激素是自主性的，不受ACTH的控制。由於腫瘤分泌了大量的皮質激素，反饋抑制了垂體的分泌功能，使血漿ACTH濃度降低，從而使非腫瘤部分的正常腎上腺皮質明顯萎縮。此類患者無論是給予ACTH興奮或大劑量氟美松抑制，皮質醇的分泌量不會改變。腎上腺皮質腫瘤尤其是惡性腫瘤時，尿中17酮類固醇常有顯著增高。

腎上腺皮質腫瘤多爲單個良性腺瘤，直徑一般小於3～4cm，色棕黃，有完整的包膜。瘤細胞形態和排列與腎上腺皮質細胞相似。腺癌則常較大，魚肉狀，有浸潤或蔓延到周圍臟器，常有淋巴結和遠處轉移。細胞呈惡性細胞特徵。 無內分泌功能的腎上腺皮質腫瘤則不導致皮質醇症。

臨牀上發現少數病例腎上腺呈結節狀增生，屬增生與腺瘤的中間型。患者血漿ACTH可呈降低，大劑量氟美松無抑制作用。

據統計，臨牀上70%的病例爲垂體病變所致的雙側腎上腺皮質增生，良性腺瘤佔20～30%，惡性腎上腺腺癌佔5～10%，異位ACTH分泌過多則甚爲少見。

6 臨牀表現

本病以女性爲多見，部分病例在妊娠後發病。男女發病率比約1∶2左右。發病年齡多在15～40歲，但最小者可僅7歲，最大者62歲。成人比兒童多見，兒童患者多爲癌腫。如有女性男性化或男性女性化則常提示有癌腫可能。腎上腺皮質增生和腺瘤病例的進展較慢，往往在症狀出現後2～3年才就診，而癌腫的發展則快而嚴重。

本病的臨牀表現是由於皮質醇過多而引起糖、蛋白質、脂肪、電解質代謝紊亂和多種臟器功能障礙所致。

㈠肥胖 呈向心性。主要集中在頭頸和軀幹部。呈滿月臉，紅潤多脂，水牛背，頸部粗短，腹部隆起如妊娠。四肢因肌萎縮反顯得細嫩。病人因肌肉萎縮而感易疲乏，是與正常肥胖的不同點。

㈡多血質和紫紋 皮膚萎縮菲薄，皮下毛細血管壁變薄而顏面發紅，呈多血質。毛細血管脆性增加，輕微損傷易生瘀斑，尤其易發生於上臂、手背和大腿內側等處。在腹部、腰、腋窩、股、膕窩等處可出現紫紋，其發生率達3/4。紫紋一般較寬，顏色長期不變。不僅在脂肪多的部位出現，也可發生在股內側、膕部。

㈢疲倦、衰弱、腰背痛 這往往是肌萎縮、骨質疏鬆的結果，以脊柱、盆骨、肋骨處尤爲明顯。嚴重者可發生病理骨折。骨質疏鬆引起尿鈣排出增加，有時可餅發腎結石。

㈣高血壓 較常見。是與皮質醇促進血管緊張素原的形成和鹽皮質激素引起水、鈉瀦留有關。

㈤毛髮增多，脫髮和痤瘡 無論男女均常有多毛現象，在女性尤爲引人注目，甚至出現鬍鬚。但常伴脫髮，這可能與皮膚萎縮有關。痤瘡可發生在面部、胸部、臀部和背部。

㈥性功能障礙 病人常有性慾減退。男性出現陽痿，女性則有閉經、月經紊亂或減少。

㈦糖尿病 多數爲隱性糖尿病，表現爲空腹血糖升高和糖耐量試驗呈糖尿病曲線，佔本病的60～90%。少數病例出現臨牀糖尿病症狀和糖尿，稱類固醇性糖尿病。患者對胰島素治療往往有拮抗作用。

㈧電解質代謝和酸鹼平衡紊亂 表現爲血鈉增高，血鉀降低。嚴重者發生低鉀、低氯性鹼中毒。病人可因鈉瀦留而有浮腫。

㈨對感染抵抗力減弱 病人易患化膿性細菌、真菌和某些病毒感染。且一旦發生，往往不易侷限而易於擴散至全身，常形成嚴重的敗血症和毒血癥。傷口感染不易癒合。發熱等機體防禦反應被抑制，往往造成漏診誤診，後果嚴重。軀幹部的痤瘡和體癬如在所選切口部位，則影響手術進行。

㈩其它症狀 如浮腫，肝功能損害，消化道潰瘍加重或出血，精神失常等表現。

7 輔助檢查

患者血紅蛋白、紅細胞計數略升高，白細胞略增多，中性粒細胞百分數偏高，淋巴細胞偏低，嗜酸細胞直接計數＜50/mm³。

部分病例血鈉增高，鉀降低，氯降低並鹼中毒。大部分病例葡萄糖耐量試驗呈糖尿病曲線，部分病例空腹血糖升高或並有糖尿。 血漿皮質醇的分泌有明顯的晝夜變化：於清晨達最高峯（10±2.1μg/dl），以後逐漸下降，下午4時平均值約4.7±1.9μg/dl，晚上入睡前至最低水平。若每4小時測定1次血漿皮質醇濃度並標在座標上連成一曲線，應呈V型。而皮質醇症時其血漿濃度可＞30μg/dl，並失去V型的變化曲線規律。

尿中17羥皮質醇類固醇均超過正常值（正常值男性5～15mg/24h，女性4～10mg/24h）。 尿中17酮類固醇可正常或略升高。如有顯著增高，甚至＞50mg/24h，應注意有癌腫可能（正常值男性6～18mg/24h， 女性4～13mg/24h）。

8 預後

皮質醇症病人若不予治療，除極個別病例可自愈外，一般病程不超過5年。其致死原因有感染、心血管疾病、尿毒症、消化道出血、糖尿病昏迷、癌症轉移等。

雙側腎上腺增生行雙側腎上腺手術或垂體腫瘤摘除術後的5年存活率均可達85～95%左右，但僅作垂體放療或一側腎上腺手術則效果較差。腺瘤摘除的療效最佳。腎上腺癌預後甚差，廣泛手術後5年存活率僅10%，癌腫復發或異源ACTH症用O，P´DDD治療者5年存活率爲零。