6 疾病概述
原發性混合型冷球蛋白血癥(essential mixed cryoglobulinemia，EMC)也稱紫癜-關節痛-冷球蛋白血癥綜合徵。臨牀以紫癜皮損、關節痛、貧血、腎損害和高γ球蛋白血癥爲特徵。本病兩性均可發病，但以女性多見。好發於青壯年，以25～45 歲多見。
7 疾病描述
原發性混合型冷球蛋白血癥(essential mixed cryoglobulinemia，EMC)也稱紫癜-關節痛-冷球蛋白血癥綜合徵。臨牀以紫癜皮損、關節痛、貧血、腎損害和高γ球蛋白血癥爲特徵。Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基礎上最早對此病做了系統性描述，在此同時也發現骨髓瘤等惡性腫瘤也可伴有冷球蛋白血癥，並出現與本病相同的臨牀特徵。此外，如亞急性細菌性心內膜炎、麻風、溶血性貧血、急性腎小球腎炎、系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎及舍格倫綜合徵等疾病也可伴有冷球蛋白血癥，並對由這些疾病伴隨的冷球蛋白血癥稱之爲繼發性冷球蛋白血癥。
8 症狀體徵
病程早期多數患者僅表現爲遇冷或接觸冷水時出現手指或足趾雷諾現象，但這些病例中並非出現肢端蒼白-發紺-紫紅色這種典型的雷諾現象經過，而是更多的病例出現發紺爲主要表現過程。隨着病情的發展，遇冷時尚可出現肢體疼痛、麻木，也可有關節疼痛或肌肉疼痛，甚至出現紫癜或皮膚紫色花紋。
1.皮膚、黏膜損害 最常見爲反覆發作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無瘙癢，常分佈於下肢，尤其是踝周圍，也可在鼻、耳、口腔等其他暴露部位。紫癜呈間歇發作，成批出現，每次發作可持續數天到1 周，多數病例可反覆發作多年，消退後局部可留色素沉着。在踝等關節處的皮損有時可出現皮膚潰瘍。雖然遇冷、外傷、運動、長期站立或急性感染可以誘發皮膚損害，但其症狀與環境溫度無關，其症狀在夏季較冬季爲重者也屬常見。儘管冷球蛋白血癥仍在進行性發展，但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反覆出現寒冷性蕁麻疹。這些皮膚黏膜的表現有時可爲疾病活動的惟一症狀。
2.關節 多關節疼痛是本病的另一種常見的早期表現，全身任何關節均可受累，但以手和踝關節最爲常見。有時症狀發作可伴有肌痛，甚至無關節症狀的情況下也可出現輕度肌痛和乏力。關節肌肉的症狀有時與整個病情不平行，可隨着病情的發展而消失，這種關節病變常無明顯的晨僵現象。
3.腎損害 半數以上的患者有腎臟受累的表現，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害的患者表現爲急、慢性腎小球腎炎，少數患者可出現急進性腎炎，甚至很快發展爲尿毒症。腎臟損害有時是無症狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過常規化驗或隨訪過程中發現有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細胞管型，尿蛋白主要爲白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高。因此在對本病檢查時應對腎臟及其功能做常規檢查。
4.消化系統 有2/3 的患者可出現肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無症狀的，嚴重的患者由於肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示爲不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細胞和淋巴細胞浸潤。在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發作或加劇，有時患者可出現上消化道出血或便血，大便隱血試驗陽性；腸繫膜動脈供血不足時可引起腹瀉或便祕。個別患者可發生非典型性消化性潰瘍。
5.神經系統 約1/3 的患者可出現中樞神經系統症狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見，表現爲腦病、腦神經麻痹、錐體束徵、脊髓炎和錐體外系統表現。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經系統血管壁的沉積，造成中樞的血管炎症，使該部位發生淤血、出血和炎性細胞浸潤，同時可有神經脫髓鞘發生。一些患者也可有多發性非對稱性周圍神經病變，早期表現爲感覺異常，也可出現運動障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。
6.其他 本病也可累及心臟，表現爲心肌炎、冠狀動脈炎、一過性心包炎和心律失常等，但發生率較低，常常是無症狀性的。肺部受累可表現爲肺間質纖維化和輕度胸膜炎。個別病例可出現腎上腺皮質和胰腺受累的現象，往往是通過病理學檢查而發現的。有時可出現全身淺淋巴結腫大或下肢淋巴結腫大。
9 疾病病因
本病的病因和發病機制目前尚不十分清楚。近年來有人發現乙型肝炎病毒感染者此病的發病率較高。但已肯定，它是一種自身免疫性風溼病，體內自身免疫反應所形成的混合型冷球蛋白對其發病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時可發生可逆性凝集的蛋白質複合物，其主要成分是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補體及其他血清蛋白成分。從免疫化學方面將冷球蛋白分爲3 種類型：Ⅰ型爲單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG 和IgM；Ⅱ型爲單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG 和IgG- IgG 型等；Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG 和IgM-IgG-IgA。原發性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白爲冷凝集的類風溼因子(RF)，其中含有IgM，起抗體作用，能與多克隆IgG 的Fc 段抗原決定簇結合，形成免疫複合物並發生免疫炎症反應。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA 起抗體作用，可與多克隆IgG 的Fc 段抗原決定簇反應。混合冷球蛋白中的IgG 成分爲多克隆抗體，不具有類風溼因子的生物功能，它的冷凝集性取決於所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG 的參與，若IgG 與特異性抗原形成複合物，則IgG 特別易與IgM 相互作用，從而表現IgG 對混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當的抗原與IgG 作用之後，使後者結構發生改變，才能顯示出現。
10 病理生理
冷球蛋白致病的作用機制尚不十分清楚。研究證明：冷球蛋白作爲免疫複合物沉積於血管壁上，激活補體經典途徑和旁路途徑，使小血管產生免疫性血管炎，導致受累血管所在部位的組織缺血。同時，也由於血管內皮細胞功能失調和血液黏度增高、紅細胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血，從而發生一系列臨牀症狀。這一機制在繼發性冷球蛋白血癥如系統性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用還取決於它的耐冷程度和結合補體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結合補體的混合冷球蛋白引起的免疫病理損傷作用也較強。皮膚活檢顯示爲白細胞破碎性血管炎，其病理改變爲皮下毛細血管、小動脈、小靜脈血管內皮細胞腫脹、炎性變性與壞死，周圍有中性粒細胞浸潤，有時伴有類纖維蛋白沉積。在內臟的活組織檢查也同樣可見到與皮膚相似的血管炎性病變。
腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細胞浸潤，也可見有局竈性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時增生反應較輕，這些變化主要由於冷球蛋白參與形成的免疫複合物沉積於腎小球的血管內膜所致。在許多病例中發現毛細血管內皮增生和基底膜內嗜酸沉澱物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見有大片基底膜內嗜酸沉澱物以及完全性毛細血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似於膜增殖型腎炎的改變。另有一些病例可出現伴隨發生的局竈性纖維蛋白樣壞死性腎動脈炎，腎小管和腎實質損傷較輕。部分病例可見有腎間質內漿細胞和淋巴細胞浸潤，並伴有纖維化。少數病例的毛細血管內皮細胞內可見有包涵體結晶。電子顯微鏡下可見血管內皮下沉積物中冷結晶包涵體及纖維素和管狀結構。免疫病理學檢查在栓子內和血管壁內可出現IgM、IgG 和C3沉着。這些物質也沉着在基底膜上而呈顆粒狀分佈，從而證明了免疫在本病發病中所起的作用。
11 診斷檢查
診斷：對遇冷時出現或加重的非血小板減少性紫癜、關節肌肉疼痛，伴有或不伴有腎炎的病例，應高度懷疑原發性冷球蛋白血癥的可能，再通過測定體內冷球蛋白陽性時可確診本病。但應依次排除如下疾病引起的繼發性冷球蛋白血癥，如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、原發性巨球蛋白血癥、亞急性細菌性心內膜炎、傳染性單核細胞增多症、結節病、系統性紅斑狼瘡和類風溼關節炎等，最後通過免疫學檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA 及C3 更有利於確定本病的免疫學類型。
實驗室檢查：
1.血常規及血沉 部分患者有輕度貧血，白細胞可有輕度升高或減少。血液黏稠度增加，紅細胞呈串錢樣排列。多數患者血沉增快。
3.生化學檢查 約2/3 的患者可有肝功能異常，血清GPT 升高和膽紅素升高等。當腎功能受累時可出現BUN 升高、血鉀升高和CO2CP 降低。蛋白電泳示γ球蛋白升高。
4.免疫學檢查 血清IgG、IgM 升高，有時IgA 升高，補體降低，少數患者可有類風溼因子和抗核抗體陽性，部分患者細胞免疫低下。血清冷球蛋白測定是本病的特異性檢查。於室溫下採空腹靜脈血5ml,置潔淨的普通試管中，不加抗凝劑，立刻置於37℃水浴1～2h 使其凝固，然後在37℃、3000r/min 條件下離心，所得血清在同樣條件下再離心1 次，以保證血清中無血細胞存在。將第2 次離心後所得血清再移入5ml 刻度的離心管中，在4℃冰箱內孵育72h。冷孵育後的血清在4℃、3200r/min 條件下離心15min，如有沉澱，移去上面的血清，再將冷球蛋白沉澱：用4℃生理鹽水洗滌，再冷離心，再洗滌，反覆3～5 次，直到最後在洗滌上清液內測不到蛋白爲止。然後將淨化的冷沉澱溶於適量的0.05mmol/L、pH 8.2 的巴比妥緩衝液冷球蛋白定量和免疫化學分析，測定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA 和C3，冷球蛋白大於14mg/L 爲陽性，但應注意由於各種族人羣、地區和實驗室條件不一，冷球蛋白測定值不完全統一。應根據實際情況確定標準值。冷球蛋白的臨牀意義：①冷球蛋白是一類免疫複合物，可爲免疫複合物病提供診斷依據。②許多感染性疾病(如乙型病毒性肝炎)和自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡)、冷球蛋白出現與消失和疾病的活動與緩解有明顯關係，對病情和預後的評價有一定意義。③作爲一種簡便的免疫複合物分離和提純方法，爲抗原、抗體和其他成分的檢定提供了條件，有一定的理論意義。
其他輔助檢查：當中樞神經出現病變時，可有腦電圖、腦CT 和腦核磁共振檢查異常。心臟受累時，多數患者可有心電圖異常。部分患者可顯示肺間質改變。
12 鑑別診斷
1.原發性寒性蕁麻疹 本病爲常染色體顯性遺傳性疾病，部分爲獲得性。患者體內既無冷寒血素，也無冷凝集素和冷球蛋白，遇冷時全身出現蕁麻疹，可能是由於冷刺激使肥大細胞釋放組織胺所致。此病在病情發作過程中不出現關節痛、腎炎及其他症狀。
2.冷溶血素綜合徵 該綜合徵是由體內存在的冷溶血素(其本質爲IgG 抗體)，於溫度低於20℃ 時，在補體介導下，與紅細胞結合並使其發生溶血所致。其臨牀特徵爲遇冷後出現畏寒、高熱、頭痛、腹痛、噁心、嘔吐、支氣管哮喘、高血壓、心動過速、全身性寒性蕁麻疹和醬油色血紅蛋白尿伴有急性溶血性貧血。鑑定冷溶血素的Donath-Landsteiner 試驗陽性，通常滴度在1∶2～1∶64 爲陽性，Coomb 試驗陽性。一般無關節症狀、腎炎及其他系統表現，體內冷球蛋白不高，類風溼因子及抗核抗體陰性，補體水平正常。
3.冷凝集素綜合徵 該綜合徵是體內存在過高的冷凝集素，在冷刺激時與紅細胞結合而造成急性溶血綜合徵。經免疫學檢查證實：冷凝集素屬於κ 輕鏈型IgM 抗體，具有冷球蛋白特性，通常與I 抗原相互作用，在補體介導作用下可引起溶血。冷凝集素綜合徵分急性、亞急性和慢性3 種類型，前兩型系繼發於某些病毒感染，如傳染性單核細胞增多症、風疹、淋巴瘤等。而慢性型爲特發性。叄型的共同特徵爲遇冷後肢端、鼻、耳等處的淺表血管內紅細胞自發性凝集而引起發紺，受累部位溫度上升後發紺消失。血液生化學檢查可發現自身血液在低於20℃時自動凝固。37℃時Coomb 試驗陽性。在20～30℃時輕度酸化血液後可發生補體依賴性貧血。外周血有溶血性貧血，網織紅細胞增多，白細胞可升高或減少，血小板減少，其他溶血試驗也爲陽性。少數病例蛋白電泳可在γ 和β 區出現副蛋白峯。總之，冷溶血素綜合徵和冷凝集素綜合徵都是冷溶血性貧血，原發性冷球蛋白血癥是一種免疫複合物性血管炎疾病，無溶血性貧血，較易鑑別。
13 治療方案
冷球蛋白血癥的治療依病情輕重而不同，重症患者應將原發病治療與對症治療和免疫調節治療合理聯合應用，以達到較好的效果。但目前治療中仍存在療效不甚滿意、複發率高等問題。
1.一般治療 患者應防止寒冷刺激，注意保暖，關節痛給予非甾類消炎鎮痛藥。下肢紫癜者避免久立。有雷諾現象者可給予血管擴張劑如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝劑如腸溶阿司匹林(50～100mg/d)。
2.病原治療 有報道細菌性心內膜炎經抗菌治療後冷球蛋白血癥也隨之好轉。故如有明確病原者應給予相應的治療。丙型肝炎病毒感染者可用重組α-干擾素治療。用法爲3 萬U，3 次/周，3 個月爲1 療程，也有用至1 年的長療程療法。在治療期間至少50%以上的患者可有臨牀及血清學改善。停藥後有部分病人易復發。此外，α-干擾素的長期應用有一定的副作用，使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者經α-干擾素治療後也有一定療效。
3.血漿置換 血漿置換是治療本病的一個有效的措施，特別是有嚴重血管炎和重要臟器損害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原體，解除單核-巨噬系統的封閉狀態，恢復其吞噬功能。血漿置換的量和次數以及間隔時間無一定限制。血漿置換後須聯用免疫抑制藥，以防止異常免疫球蛋白反跳。
4.糖皮質激素和免疫抑制藥 當病情嚴重且伴有進行性腎臟或神經病變時，應用大劑量糖皮質激素如潑尼松(強的松)每天1mg/kg，甚至更大量。療程3～6周，顯效後逐漸減量。免疫抑制藥如環磷酰胺的衝擊療法也可以使用，用量爲0.5～1.0g/m2 體表面積，3～4 周1 次。需注意有感染原時應加強病原治療。
5.其他治療方法 有人應用大劑量免疫球蛋白靜脈衝擊治療，劑量400mg/(kg?d)，連用5 天。因病例少，不宜評價。也有采用脾臟切除術取得一定療效的。金匱腎氣丸治療本病有效，有待進一步觀察。
16 流行病學
本病兩性均可發病，但以女性多見。好發於青壯年，以25～45 歲多見。