2 疾病分類
兒科
3 疾病概述
幼年類風溼性關節炎是小兒時期一種常見的結締組織病,以慢性關節炎爲其主要特徵,並伴有全身多系統的受累,包括關節、皮膚、肌肉、肝、脾、淋巴結。年齡較小的患兒常先有持續不規則發熱,其全身症狀較關節症狀更爲明顯。年長兒較多限於關節症狀。本病病因不明。本病臨牀表現各型極爲不同,嬰幼兒全身症狀主要表現爲弛張熱及皮疹等,較大兒童可出現多發性關節炎或僅少數關節受累。本病分爲三型(全身型,多關節炎型和少關節炎型)。全身型,起病急,發熱呈弛張熱,皮疹隨體溫的升降而時隱時現,多伴有肝、脾、淋巴結腫大,輕度肝功能異常,患者出現胸膜炎及心包炎,心肌可受累,發病時或數月後出現多發性關節炎。多關節炎型爲慢性對稱性多發性關節炎,受累關節≥5個,從大關節開始逐漸類及小關節,出現梭狀指,全身症狀輕。少關節炎型受累關節≤4個,分爲二型,Ⅰ型多見於女孩,4歲以前發病,常合併慢性虹膜睫狀體炎,抗核抗體陽性;Ⅱ型男孩發病多,好發年齡8歲以後,下肢大關節受累,發生急性虹膜睫狀體炎。本病主要採用綜合治療,主要包括:阿司匹林、萘普生等非甾體類抗炎藥,及激素、免疫抑制劑等。
4 疾病描述
風溼性疾病是一組病因不明的自身免疫性疾病,因主要累及不同臟器的結締組織和膠原則纖維,故曾稱爲結締組織病和膠原性疾病雖然其病因不明,但一般認爲幾乎所有風溼性疾病的發病機理均有其共同規律,即感染原刺激具有遺傳學背景(多基因遺傳)的個體,發生異常的自身免疫反應。
除經典的風溼性疾病:如風溼熱、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、類風溼性關節炎等外許多以往病因不明的血管和川崎病等,另一些病因不明的疾病,現也確認其發病機製爲自身免疫性反應所致,如腎小球腎炎、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、重症肌無力、格林—巴利綜合徵、克羅病和原病性血小板減少性紫癲等,未歸入自身免疫性疾病中仍分類於各系統性疾病裏。
風溼熱發病率近來已明顯下降,但仍是兒童時期最常見的風溼性疾病之一。川崎病、過敏性紫癲和幼年類風溼性關節炎是常見的兒童時期風溼性疾病。
風溼性疾病的臨牀特點有別於成人。一些兒童風溼性疾病的全身症狀較成人明顯,如全身性起病型幼年類風溼性關節炎。兒童系統性紅斑狼瘡病程較急,預後較成人差。與多數成人風溼性疾病的慢性過程不同,川崎病和過敏性紫癜很少復發。
類風溼性關節炎(JRA)是兒童時期(小於6歲)以慢性關節滑膜炎爲特徵的、慢性全身性自身免疫性疾病。該病命名繁多,2001年國際風溼病聯盟兒科委員會將該病統一稱爲幼年特發性關節炎(JIA)已在許多國家使用。其臨牀表現不同於成人類風溼性關節炎,全身症狀更爲明顯。JRA國外發病率約爲113/10萬,佔全部類風溼性關節炎的5%。
5 症狀體徵
可發生於任何年齡,集中於2—3歲和9—12歲,形成兩個發病高峯。按起病形式、臨牀經過和預後不同,可分爲3型。
(一)全身型
可發生於任何年齡、以幼年者爲多,無性別差異。約佔JRA的20%。馳張型高熱是此型的特徵,體溫每日波動在36℃—40℃之間,病兒發燒時呈重病容,熱退後玩耍如常。發熱持續數週至數月。
約95%的病兒出現皮疹,呈淡紅色斑點或環形紅斑。見於身體任何部位,可有瘙癢。皮疹於高熱時出現,熱退步後面消失,不留痕跡。局部取暖或外傷心也許可誘發皮疹。
急性期常因全身症狀而忽視了關節痛或一過性關節炎的臨牀表現,得到病程數月或數年後關節症狀才能爲主訴。約25%的病兒最終發展爲慢性多關節炎。
約85%爲有肝、脾及淋巴結腫大所致。偶有中樞神經系統症狀,表現爲驚厥,行爲異常和腦電圖異常。長期疾病反覆發作可致發育延遲。全身型JRA復發的間隔時間難以預測,多在青春期後不再復發。
(二)多關節炎型
5個或5個以上關節受累,女性多見,先累及大關節如踝、膝、腕和肘常爲對稱性。表現爲關節腫,痛、而不發紅。早晨起牀不是關節僵硬(晨僵)是爲特點。隨病情進展逐漸累及小關節:波及支趾關節時,呈現典型梭型腫脹,累及顳頜關節表現爲張口困難,幼兒可訴耳痛,病程長者,可影響局部發育出現小頜畸形,累及喉杓(環狀軟骨—杓狀軟骨)和致聲啞、咽喉鳴和飲食困難,累及頸椎可致頸部疼痛和活動受限制,髖關節受累者可致故骨壞死,可發生永久性跛行。疾病晚期受累關節最終發生強直變形,關節附近及熱萎縮,運動功能遭受損壞。
本型可有全身症狀,但不及全身型嚴重,如低熱、全身不適,生長遲緩、輕度貧血。體格檢查可發現輕度肝脾和淋巴結腫大。
佔JRA的5%—10%,起病於年長兒,類風溼結節常見(表現類似於風溼性皮下小結)。關節症狀較重爲其特點。半數以上出現關節強直變形。約75%的病例抗核抗體陽性。
佔JRA的25%—30%,起病於任何年齡,類風溼結節少見。關節症狀較輕,僅約10%—15%發生關節強直變形。約15%的病例抗核抗體陽性。
(三)少關節炎型
受累關≦4個者,稱爲少關節炎型。踝、膝等下肢大關節爲好發部位,常呈不對成們不。若病程已逾6個月,少關節炎型不可能再轉爲多關節炎型。按臨牀表現和預後,可分爲2個亞型。
1、少關節Ⅰ型
約佔JRA的25%—30%,以幼年女孩多見,有關反覆慢性關節炎,但不嚴重,較少致殘。一般不發生骶髂關節炎。約半數發生單側或雙側慢性虹膜睫狀體炎,早期只有用裂隙燈檢查才能診斷。後期可因虹膜後位粘連,繼發性白內障和青光眼而致永久性視力障礙甚至失明。此型全身症狀輕微。
2、少關節炎Ⅱ型
佔JRA的15%,男孩居多年齡常大於8歲,累及膝、踝等下肢大關節。早期不影響骶髂關節,但部分病例於後期可致骶髂關節炎和肌腱附着處病變。部分病人發生自限性虹膜睫狀體炎,少有永久性視力損害。少有全身症狀。
以往認爲JRA少關節炎Ⅱ型包括強直性脊柱炎,但目前已經講話其列爲獨立的疾病。強直性脊柱炎的特點爲:幾乎100%的病例HLA—B27抗原陽性及有陽性家族史。
7 病理生理
發病機制可能爲:細菌,病毒的特殊成分,出超抗原—熱休克蛋白作用於具有遺傳學背景的人羣,通過具有可變區β鏈(Vβ)結構的T細胞受體(TCR),直接激活T細胞,使其活化,增殖和分泌大量炎症性細胞因子,引起免疫損傷。
病理:早期關節病變呈非特異性水腫、充血、纖維蛋白滲出淋巴細胞和漿細胞浸潤。反覆發作後滑膜組織增厚呈絨毛狀向關節腔突起,並沿軟骨延伸,形成血管翳。血管翳中大量淋巴細胞和其他單個細胞聚集,形成非特異性濾泡,侵蝕關節軟骨。關節面由纖維性和骨性結締組織所代替,發生粘連融合,導致關節僵直和變形。受累關節周圍可以發生肌腱炎、肌炎、骨質疏鬆和骨膜炎。
胸膜、心包膜及腹膜可見纖維性漿膜炎。皮疹部位毛細血管有炎症細胞浸潤,眼部病變可見虹膜睫狀體肉芽腫樣浸潤。類風溼結節的病理所見爲均勻無結構的纖維素樣壞死,外周有類上皮細胞圍繞。
8 診斷檢查
實驗室檢查的任何項目都不具備確診價值,但可幫助瞭解疾病程度和除外其他疾病。
血沉明顯加快,但少關節型病人常血沉結果多數正常。在多關節型和全身型病人中急性期反應物(C反應蛋白、IL—1和IL—6等)增高,有助於隨訪時瞭解病程。
(二)自身抗體
1、類風溼因子(RF)
RF陽性提示嚴重關節病變及有類風溼結節。RF陰型中約75%病兒能檢出隱匿型RF,對JRA病人的診斷有一定幫助。
2、抗核抗體(ANA)
(三)其他檢查
2、血常規
常見輕—中度貧血,外周血白細胞總數和中性粒細胞增高,可伴類白血病反應。
早期(病程1年左右)X線僅顯示軟組織腫脹,關節周圍骨質疏鬆,關節附近呈現骨膜炎。晚期才能見到關節面骨破壞,以手腕關節多見。
經適當處理的患兒的75%不會嚴重致殘。
9 治療方案
(一)一般治療
鼓勵患兒參加適當的運動,採用醫療體育、理療等措施減輕關節強直核軟組織攣縮。
(二)抗JRA藥物
3、羥基氯醛
4、糖皮質激素
雖可減輕JRA關節炎症狀,但並不能阻止關節破壞,長期適用副作用太大,而一旦停藥將會嚴重複發。因此,糖皮質激素不作爲首選或單獨使用的藥物。指針爲:①非甾體擴炎藥物或其他治療無效的全身發病型,②虹膜。睫狀體炎局部治療失敗者。採用潑尼松每日1—2mg/kg,危重病例可用甲基潑尼松龍衝擊(每天5mg/kg,連用3天,以後每天2.5mg/kg連用3天)後改爲潑尼松每天1mg/kg口服。
5、免疫抑制劑
環磷酰胺、環胞黴素A和硫唑嘌呤治療JRA的有效性與安全性尚需慎重評價。
6、柳氮磺胺吡啶
初用劑量爲每天10mg/kg開始,每週每天增加10mg/kg,最大量爲每天30—50mg/kg爲,約4周見效。毒副作用較大,如輕度胃腸道反應,白細胞減少、皮疹等。可持續使用3個月或更長時間。
7、金製劑
硫代蘋果酸金鈉每週1mg/kg,可以從0.25mg開始逐漸增加劑量。近1/3患兒可能有嚴重副反應。如白細胞、粒細胞減少、血尿、蛋白尿、炎功能損害等,此時必須停藥。
8、青黴胺
每日10mg/kg最大劑量每日<750mg,可從小劑量(每日50mg)開始,觀察療效,逐漸增加劑量。
9、其他藥物
大劑量IVIG治療難治性全身發病型JRA的療效尚未能得到確認。抗TNFα單克隆抗體(每次10mg/kg,一週一次或二次)有明顯的退燒及緩解作用。該藥雖能明顯緩解全身症狀,但對關節炎症改善不明顯。
(三)降價治療和金字塔治療方案
1、“金字塔”方案
即以NSAID爲一線藥物,以青黴胺、磺胺柳氮吡啶、抗瘧藥,金製劑等慢作用藥物(SARD)爲二線藥物,糖皮質激素,甲氨喋呤、免疫抑制劑和正在進行臨牀驗證的藥物爲三線藥物。治療從一線開始,反應不佳再逐漸使用二、三線藥,構成一個選藥“金字塔”。
2、“降價方案” 對於頑固性、危及生命者、嚴重關節併發症及糖皮質激素撤減困難者可儘早採用絡合治療(NSAID+MTX,或NSAID+MTX+糖皮質激素,或糖皮質激素+MTX)以求儘快控制病情。此後再逐漸減少藥物品種和劑量,撤藥次序首撤激素和NSAID,而慢性作用藥物,包括柳氮磺胺吡啶、羥基喹啉、青黴胺、金製劑和MTX可用於長期維持治療。