4 疾病別名
嚴重聯合免疫缺陷病,伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病,伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病,嚴重複合免疫缺陷症,重度聯合免疫缺陷病,Nezelof 綜合徵,Wiskott-Aldrich 綜合徵,severe
7 疾病概述
本病指一組兼有抗體免疫缺陷和細胞免疫缺陷的臨牀表現的疾病。又可分爲嚴重聯合免疫缺陷病和部分性聯合免疫缺陷病，病情嚴重程度變化較大。
嚴重聯合免疫缺陷病臨牀上多於出生後3 個月內開始感染。伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病臨牀表上多見男性發病。溼疹常在1 歲左右發生，10 歲以上兒童還可發生惡性疾病。共濟失調毛細血管擴張症臨牀上在9～12 個月時出現共濟失調，也可遲至4～6 歲纔出現。毛細血管擴張症通常在3～6 歲時出現，也可早在2 歲或遲至8～9 歲出現。伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，多數散發，男女均可受累。
8 疾病描述
本病指一組兼有抗體免疫缺陷和細胞免疫缺陷的臨牀表現的疾病。又可分爲嚴重聯合免疫缺陷病和部分性聯合免疫缺陷病，病情嚴重程度變化較大。
1.嚴重聯合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID)，包括一組先天性疾病，如常染色體隱性遺傳性SCID，有ADA 缺乏的SCID，X 連鎖隱性遺傳性SCID，伴有白細胞減少的SCID 等，是一種重型免疫缺陷病。其特點是先天性和遺傳性B 細胞和T 細胞系統異常。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病 本病又稱wiskott-Aldrich 綜合徵。臨牀表現爲溼疹、血小板減少和反覆感染的叄聯徵。X 連鎖隱性遺傳，基本缺陷不明。
3.共濟失調毛細血管擴張症(ataxia-telangiectasia) 本症是一種具有神經系統症狀，免疫學、內分泌、肝臟及皮膚異常的綜合徵，是以小腦性共濟失調、結合膜與皮膚毛細血管擴張以及反覆鼻竇與肺部感染爲特徵的免疫缺陷病。常染色體隱性遺傳。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，又稱Nezelof 綜合徵。本病多數散發，男女均可受累。特徵爲淋巴細胞及淋巴組織減少，胸膜結構異常，血清中各類免疫蛋白水平不一，有的增加或降低，有的正常。對病毒、細菌、真菌和原蟲都易感。
9 症狀體徵
1.嚴重聯合免疫缺陷病 臨牀上多於出生後3 個月內開始感染病毒、真菌、原蟲和細菌，反覆發生肺炎、慢性腹瀉、口腔與皮膚念珠菌感染及中耳炎等。病兒生長發育障礙。體檢一般不見淺表淋巴結和扁桃體。胸部X 線檢查不見嬰兒胸腺陰影。給患兒輸入含免疫活性淋巴細胞的全血，會發生移植物抗宿主病。網狀組織發育不全是SCID 的最重型。其特點是T、B 系統免疫缺陷與嚴重粒細胞缺乏。大多因鏈球菌膿毒血癥而於生後一週內死亡。SCID 還可伴發骨發育不全，而導致短肢侏儒，並有毛髮早脫、紅皮病和魚鱗癬等損害。伴腺苷脫氫酶(ADA)缺乏的SCID 爲常染色體隱性遺傳，臨牀表現與普通SCID相似，但骨損害較多，常累及肋軟骨連接處、脊椎、骨盆和肩胛骨。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病臨牀表上男性發病。出生後即有血小板減少，常以出血爲首發症狀。血小板顯着減少，可低至(10～30)×109/L。6個月後發生感染者多見，且隨年齡而加重。病原體爲嗜血性流感桿菌、肺炎球菌、白色念珠菌、卡氏肺孢子蟲、皰疹病毒等。溼疹常在1 歲左右發生，此外，常伴發過敏性疾病，如哮喘及蕁麻疹。常發生自身免疫疾病，如幼年型類風溼關節炎、血管炎以及溶血性貧血。10 歲以上兒童還可發生惡性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴細胞性白血病。
3.共濟失調毛細血管擴張症臨牀上在9～12 個月時出現共濟失調，也可遲至4～6 歲纔出現。毛細血管擴張症通常在3～6 歲時出現，也可早在2 歲或遲至8～9 歲出現，病程呈進行性，隨年齡的增長，神經系統症狀和免疫缺陷也隨之加劇。兒童期可出現鼻竇和呼吸道反覆感染。青春發育期很少出現第二性徵，大多數患者有智力發育障礙。有的患者可發生抗胰島素的糖尿病。常併發淋巴網狀系統惡性腫瘤和其他腫瘤。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，又稱Nezelof 綜合徵。臨牀上多在嬰兒晚期或幼兒期出現症狀，主要有反覆感染，可發生卡氏肺孢子蟲病、風疹病毒、鉅細胞病毒感染。可有淋巴腫大，慢性肺部真菌感染及惡性腫瘤。
10 疾病病因
聯合免疫缺陷病的病因，有的是先天致畸因素引起的，如骨髓多能造血幹細胞發育不全；有的爲常染色體或伴性染色體隱性遺傳所致，如SCID、Wiskott-Aldrich 綜合徵等。這些患者既表現了細胞免疫功能的缺陷，又表現了體液免疫功能缺陷。
1.嚴重聯合免疫缺陷病，有常染色體隱性遺傳性SCID，有ADA 缺乏的SCID，X 連鎖隱性遺傳性SCID，伴有白細胞減少的SCID 等病因。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病爲X 連鎖隱性遺傳，基本缺陷不明。
3.共濟失調毛細血管擴張症爲常染色體隱性遺傳。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，爲淋巴細胞及淋巴組織減少，胸膜結構異常，血清中各類免疫蛋白水平不一，有的增加或降低，有的正常。
11 病理生理
由於先天常染色體隱性遺傳，X 連鎖隱性遺傳的基本缺陷，導致病體抗體免疫缺陷和細胞免疫缺陷。併產生相關臨牀疾病。病人胸腺小或退化，則循環血液中、淋巴結和脾臟的淋巴細胞明顯減少，脾臟的B 細胞區的B 細胞減少，或體內的淋巴細胞不顯示T、B 細胞標誌，對植物血凝素不反應。共濟失調毛細血管擴張症也是常染色體隱性遺傳病，患者胸腺小，淋巴細胞少，缺乏Hassall小體，皮質和髓質分界不清。淋巴結和脾臟淋巴濾泡發育不全，有Purkinje 細胞變性和小腦血管畸形，皮膚表皮乳頭靜脈叢靜脈擴張。
12 診斷檢查
診斷：
1.嚴重聯合免疫缺陷病，依據臨牀表現如反覆感染和實驗室輔助檢查可以作出診斷。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病，依據臨牀表現及實驗室檢查，如血小板減少、溼疹、易感染叄聯徵、IgM 降低，IgE、IgA 升高，不同程度的細胞免疫功能異常等。
3.共濟失調毛細血管擴張症(ataxia-telangiectasia) 根據臨牀表現和免疫學檢查可確診。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，又稱Nezelof 綜合徵。診斷主要依據下列特徵：
(3)不同程度的抗體缺陷。
實驗室檢查：
1.嚴重聯合免疫缺陷病輔助檢查 體液與細胞免疫功能均明顯異常。通常：IgG、IgA 與IgM 很低，但少數病人可能有1～2 項Ig 正常。部分病例血液和淋巴組織B 細胞減少，而有些病例則可能基本正常。細胞免疫試驗均異常，外周血T 細胞數明顯減少。T 細胞功能試驗亦明顯異常。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病，體液與細胞免疫均有異常。IgM 降低，IgA 及IgE 升高，IgG 正常或輕度降低。細胞免疫檢查可有不同的異常。皮膚試驗無反應，體外T 細胞對PHA 和刀豆素反應存在，但對特異抗原如破傷風類毒素和混合反應異種細胞反應極差。T 殺傷細胞和單核細胞功能也有變化。血小板減少，中性粒細胞減少，嗜酸細胞增多。可有貧血。
3.共濟失調毛細血管擴張症，T、B 細胞免疫功能有不同程度異常。可有淋巴細胞減少。T 細胞計數降低或正常。對PHA 或ConA 的淋巴細胞轉化試驗低反應或正常。遲發性變態反應皮膚試驗陰性。40%患者血清缺乏IgA，也有IgG4、IgG2 和IgA2 缺乏或IgE 減少者。B 細胞計數和NK 細胞活性正常。腦電圖、肌電圖異常。血清甲胎蛋白增高，肝功能異常，血清中可檢出自身抗體。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，淋巴細胞減少或正常，T 細胞減少，T 細胞功能有不同程度的缺陷，淋巴細胞對PHA 和特異性抗原的反應降低或缺如，對異體淋巴細胞反應正常或降低，遲發性皮膚反應陰性。體液免疫也有不同程度缺陷，血清Ig 正常、升高或降低。一些病例有中性粒細胞減少，嗜酸細胞增多。胸腺小，周圍淋巴組織發育不良。
13 鑑別診斷
本病須與共濟失調毛細血管擴張症( 通常3 ～ 4 歲發病) 、Wiskott-Aldrich 綜合徵(出生後即有血小板減少)、嚴重聯合免疫缺陷病(體液和細胞免疫完全缺損)、Di George 綜合徵與慢性黏膜皮膚念珠菌病(有正常抗體反應)鑑別。共濟失調毛細血管擴張症，需與選擇性IgA 缺乏鑑別。
14 治療方案
1.嚴重聯合免疫缺陷病的治療 爲了防止移植物抗宿主病發生，應將擬輸的全血或血製品用射線照射，以滅活免疫活性細胞，或採用冰凍過的紅細胞。用骨髓移植進行免疫重建是治療本病最有效的辦法。此外，也可移植胎肝或胎兒胸腺，但療效有限。對ADA 缺乏型SCID，進行酶補充療法：輸入經照射的冰凍壓縮紅細胞15ml/kg，每2～4 周1 次，可獲改善。另外，每週肌內注射一次大劑量聚乙烯乙二醇治療ADA(PEG-ADA)也有較好的效果。其他治療爲防治感染及對症支持療法。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病的治療 配型骨髓移植效果最好，可完全糾正血小板及免疫學異常。可予輸血或輸血小板，血小板減少可行脾切除術。控制感染，對症支持療法。
3.共濟失調毛細血管擴張症的治療 除抗感染和物理治療外，尚無特效療法。
15 併發症
1.嚴重聯合免疫缺陷病可併發短肢侏儒，並有毛髮早脫、紅皮病和魚鱗癬等損害。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病可併發溼疹，此外，常伴發過敏性疾病，如哮喘及蕁麻疹。常發生自身免疫疾病，如幼年型類風溼關節炎、血管炎以及溶血性貧血。10 歲以上兒童還可發生惡性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴細胞性白血病。
3.共濟失調毛細血管擴張症，有的患者可併發抗胰島素的糖尿病。常併發淋巴網狀系統惡性腫瘤和其他腫瘤。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，可併發卡氏肺孢子蟲病、風疹病毒、鉅細胞病毒感染。可有淋巴腫大，慢性肺部真菌感染及惡性腫瘤。
16 預後及預防
預後：
1.嚴重聯合免疫缺陷病預後不良，如無有效的治療，如骨髓移植、酶替代治療或予以嚴格無菌隔離，一般均在2 歲前死亡。
2.伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病，預後不良，多因出血、感染及惡性病死亡。
3.共濟失調毛細血管擴張症(ataxia-telangiectasia)，本病呈進行性發展，患者往往死於嚴重感染或淋巴系、上皮細胞惡性腫瘤。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病視病情而定，文獻有生存至18歲的報道。
預防：
1.免疫缺陷病的篩檢和認證
(1)病史調查：瞭解患兒在出生前其母在妊娠期間有無風疹感染、鉅細胞病毒感染等，是否服過可能致畸的藥物。
(2)發病年齡：患兒最早出現感染症狀的時間，感染次數，如腹瀉、皮膚上的膿性斑點等；發育緩慢的時間，嬰兒出生後6 個月的前後比較。
(3)家族史：免疫缺陷病兒如沒有致畸因素，常伴有家族病史。有的是伴性染色體遺傳，若其母系中有此病患者，則對診斷有助。有的是常染色體隱性遺傳。
(4)體格檢查：體格檢查及X 線檢查可對既往感染和支氣管擴張及其後遺症取得證明。免疫缺陷病患兒共同表現發育不良。連續記錄的身高、體重曲線，可能越來越接近、直至低於正常範圍的下限。觸摸不到淋巴結或扁桃體小於正常。有些細胞免疫缺陷綜合徵和抗體缺陷綜合徵患兒，可發生淋巴結病；共濟失調性毛細血管擴張症患者，有毛細血管擴張和共濟失調表現。聯合免疫缺陷症者，可能呈現短肢侏儒症。Chédiak-Higashi 綜合徵患者有眼及皮膚白化症。選擇性抗體缺陷綜合徵常見的感染是化膿症和呼吸道感染。其病原多爲葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌等。細胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染。病毒感染者預後不良，如麻疹、肺炎等。
(5)實驗室檢查：①血細胞計數：免疫缺陷病患者，白細胞總數可能減少。中性粒細胞與淋巴細胞比例有異常變化。正常人的淋巴細胞爲1.5～3.0×109/L，小兒可能偏高一些。經淋巴細胞分離液分離的單個核細胞，用E 玫瑰花結反應和EAC 玫瑰花結反應鑑別T、B 細胞比例。或用熒光素標記抗體法進行OKT 試驗，檢測T3 陽性細胞，確定T 細胞比例。同時，用熒光素標記抗體法檢測T4 和T8表面抗原的T 細胞，以確定TH 和TS 的比值。正常人的TH 與TS 之比爲1.2～1.4∶1。
③免疫球蛋白檢測及免疫試驗：取患者血清作免疫球蛋白的測定，主要測定IgG 及其亞類含量，IgA 和IgM 含量，並收集唾液檢測SIgA 含量。正常人的IgG亞類分γ1、γ2、γ3 和γ4，總量爲600～1600mg/100ml，平均爲1240mg/100ml；血清IgA 含量爲200～500mg/100ml，平均爲280mg/100ml；IgM 含量爲60～200mg/100ml，平均爲120mg/100ml。免疫試驗是檢測患者抗體功能的。用患兒血清測量鏈球菌溶血素效價(抗“O”試驗)，因爲嬰兒出生後絕大多數都能受到乙型鏈球菌感染。也可以用破傷風類毒素(或噬細體?Xl74)給患兒接種，3 周後檢查抗毒素(或?X174 抗體)產生情況，以確定Ig 效應。特別是當血清Ig 含量和種類無大的異常變化時，更應進一步證明抗體的特異性效應。③細胞免疫試驗：除前述的淋巴細胞數T 和B 的比例、TH 和TS 比例檢查外，還需進行以下功能檢查：T 細胞轉化試驗、白細胞趨化試驗、吞噬細胞的吞噬和殺菌功能試驗、B 細胞轉化試驗、各種細胞毒試驗等。細胞免疫功能體內測定法是直接反映免疫細胞的功能試驗。可採用遲髮型皮膚超敏試驗，如患兒接種過卡介苗後可用結核菌素(OT)試驗，或毛癬菌素、念珠菌素皮膚試驗。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)塗布前臂法，使受試者致敏，2～3 周後再檢查其皮膚過敏反應。植物血凝素的皮內試驗，也可以檢查其細胞免疫功能。④血清中補體檢測：首先檢測血清總補體活性。用致敏綿羊紅細胞，加受試者不同量的新鮮血清，測定出溶血曲線。再按公式計算出受試者血清總補體活性。此外，還可以檢測各補體成分C1～C9 的存在與否，主要是測定C3 和C1q。
2.一級預防措施
(1)預防遺傳性免疫缺陷：免疫缺陷的遺傳因素佔很大比重，尤其以嚴重者爲最。因此，對有免疫缺陷傾向者，如反覆罹患多發性化膿症者，無明顯傳染因子的腹瀉者，經常使用抗生素抗感染者等，在婚前應作免疫學檢查。提請免疫實驗室進行免疫細胞、血清免疫因子及有關的細胞因子檢測，以及體外、體內免疫功能檢查。同時，要作遺傳查詢，包括男女雙方的個人既往史、家族史、畸形體等。對有齶裂、脣裂者可進一步檢查胸腺和胸腺功能；皮膚白化者要檢查其與Wiskott-Aldrich 綜合徵的關係。
(2)預防致畸性的嬰兒免疫缺陷：爲避免胎兒致畸引起的免疫缺陷，除查詢胎兒父母的個人既往史、家族史、畸形體等外，還要避免母親在孕期受風疹病毒、鉅細胞病毒等感染，防止服用有致畸傾向的藥物，防止有害射線，如γ射線、X射線輻照等等。產前檢查中，要注意胎兒有否畸形，畸形兒可以中斷妊娠。
(3)預防繼發性免疫缺陷：加強體育鍛煉，保持身心健康。防止過度疲勞和營養不良。積極治療可能導致免疫缺陷的傳染性疾病，正確使用治療藥物、免疫抑制劑或免疫調節劑；必要時補充缺失的免疫因子，保證免疫功能正常。
3.免疫缺陷病的二級預防措施 當懷疑爲免疫缺陷疾患時，應儘早做出診斷，提請免疫實驗室做檢查。如果是嬰兒要做好罹患感染和身體發育的記錄，防止在6 個月後的重症感染。
(1)抗感染：抗感染性治療及防感染的清潔環境隔離，減少人際接觸。
(2)輸注非特異性免疫因子：嬰兒可輸注母血和正常人血漿。對嚴重細胞免疫缺陷者，不可輸入全血，以防止移植物抗宿主病(GVHD)的發生。
(3)特異性免疫因子的補充：免疫球蛋白的補充，對體液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的輸注，一般以每週50mg/kg 體重爲宜。也可以2 周輸注一次，劑量加倍即可。
(4)骨髓移植或胎肝細胞移植：這種方法對嚴重聯合免疫缺陷病患者預防感染曾獲得成功。其成功的關鍵是組織相容性配型要準確，否則，發生GVHD，預後不良。
(5)胎胸腺移植：對Di George 綜合徵患者移植4～6 個月的胎兒胸腺，可使患兒在1～3 周內，細胞免疫功能部分轉爲正常或改善。這種移植仍存在着GVHD的危險。
(6)其他療法：用胸腺肽(素)治療某些細胞免疫功能缺陷者，有過成功的報道，它能使患兒淋巴細胞在體外試驗中，許多項目得到改善，其血清免疫球蛋白濃度也增高。轉移因子治療Wiskott-Aldrich 綜合徵或慢性黏膜、皮膚念珠菌病，半數受者臨牀上有進步，實驗室檢查有明顯的改善。白細胞介素2(IL-2)，具有很強的免疫增強作用，多種免疫缺陷病IL-2 水平降低，有人試用外源性IL-2治療SCID 取得了一定的效果。Pahwa 等(1989)用IL-2 治療31 例於6 個月時被診斷爲SCID 的女嬰，結果使患嬰的T 細胞免疫功能明顯增強，臨牀症狀顯着改善。對嚴重聯合免疫缺陷病，美國已有兩例基因治療成功的報道。這項複雜的療法如果能使子代遺傳基因正常，將是最好的預防方法。
17 流行病學
由於免疫學的進步和實驗免疫技術的發展，對免疫缺陷的認識有了很大推動。但到目前爲止，國內還沒有對人羣免疫缺陷病完整、系統的調查報告。免疫缺陷是廣泛存在的，由於原發性特異性免疫缺陷患兒和原發性非特異性免疫缺陷的患兒多在病期夭折，因而成年以後此類疾病極爲少見。但與免疫缺陷和特應性的發病機制有關的病例，有人估計可佔10%以上。原發性免疫缺陷病例中，以體液免疫缺陷多見，尤其選擇性IgA 缺乏最多。有調查稱，IgA 缺陷者，占人羣1/700。原發性免疫缺陷病例中各類型免疫缺陷所佔比例如下：體液免疫缺陷爲50%～75%；混合型免疫缺陷爲10%～25%；細胞免疫缺陷爲5%～10%；吞噬功能缺陷爲1%～2%；補體缺陷爲＜1%。
繼發性免疫缺陷病在中老年人中則不少見，隨着年齡的增長及衰老徵的出現，免疫器官老化、衰退，免疫識別、清除及調整平衡功能亦即低下。此時，一方面表現爲免疫缺陷病增多，另一方面也容易罹患自身免疫性疾病。我國老齡人口1992 年已達1 億，佔總人口8%，2050 年可能達到2.3 億，佔20%以上。在現代社會中，污染環境的因素增多，老齡人羣比例增大，都是獲得性免疫缺陷病增加的因素。因此，防治免疫缺陷病將是一項重要的課題。
嚴重聯合免疫缺陷病臨牀上多於出生後3 個月內開始感染。伴有血小板減少及溼疹的免疫缺陷病臨牀表上多見男性發病。溼疹常在1 歲左右發生，10 歲以上兒童還可發生惡性疾病。共濟失調毛細血管擴張症臨牀上在9～12 個月時出現共濟失調，也可遲至4～6 歲纔出現。毛細血管擴張症通常在3～6 歲時出現，也可早在2 歲或遲至8～9 歲出現。伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，多數散發，男女均可受累。