6 疾病概述
顯微型多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)爲小血管受累型系統性血管炎。臨牀表現與PAN 相類似，特徵表現爲急進性腎小球腎炎(RPGN)和肺部受累而與PAN 有所不同。年發病率2.4/100 萬，男性較女性更易累及，男女比例爲1.8∶1。平均發病年齡在50 歲左右。
其病程跨度在4 周～2 年。多數患者在確診前即有全身症狀，如無誘因的全身不適、發熱、體重減輕等，確診時往往56%～70%的患者伴全身明顯改變。有的患者從症狀初發至診斷明確歷時超過1 年。多數患者從腎臟症狀首發至腎活檢的間隔期短於1 個月。
7 疾病描述
顯微型多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)爲小血管受累型系統性血管炎。臨牀表現與PAN 相類似，特徵表現爲急進性腎小球腎炎(RPGN)和肺部受累而與PAN 有所不同。本病於近期方從PAN 中分離出,並於1993 年YHe chapelHill 協商會議，統一了MPA 的診斷標準。經典型PAN 主要侵犯中小動脈，如果病變累及更小的動靜脈和毛細血管，則排除經典PAN 而歸入MPA。其臨牀特徵是肺-腎血管炎，血清抗MPO 陽性。顯微型結節性多動脈炎即稱之爲顯微型多血管炎(MPA)，由Davson 等在1948年首先認識到其在分型上的獨立性。此類PAN 亞型患者中合併腎臟受累並表現爲節段性壞死性腎小球腎炎。本病定義爲臨牀和組織學上累及小血管(如毛細血管、微動脈、微靜脈)的系統性壞死性血管炎，不伴肉芽腫，但伴有節段性壞死性腎小球腎炎，與PAN 難以鑑別，在過去大多數文獻中，常從屬於PAN 而未單獨分類。
8 症狀體徵
本病確診前可有較長時間的無症狀期。也可在暴發期前數天或數年內有類似關節痛或咯血等全身症狀。其病程跨度在4 周～2 年。多數患者在確診前即有全身症狀，如無誘因的全身不適、發熱、體重減輕等，確診時往往56%～70%的患者伴全身明顯改變。有的患者從症狀初發至診斷明確歷時超過1 年。多數患者從腎臟症狀首發至腎活檢的間隔期短於1 個月。
1.腎臟改變 MPA 主要特徵爲100%腎臟受累，大部分患者表現RPGN、少尿或無尿、血尿，且1/3 呈肉眼血尿、蛋白尿、嚴重者可見腎病綜合徵範圍蛋白尿，嚴重高血壓並不多見，腎功能可呈進行性減退。
2.肺受累 12%～29%本病患者伴有肺出血，也是發病和死亡的重要因素之一。咯血爲常見肺部受累表現，輕則痰中帶血絲，重則大量咯血。多數病例在入院1 月內出現，但亦可長期存在，伴呼吸困難和貧血，肺出血可導致嚴重低氧血癥。常見影像學特徵爲肺泡陰影而無肺水腫或感染。一氧化碳轉換系數升高(≥30%)亦提示肺出血，可依靠支氣管肺泡灌洗法確診。部分小血管性肺血管炎患者臨牀影像學功能檢查符合間質性病變過程，類似特發性肺纖維變性。
3.其他臨牀表現 與PAN 相類似，65%～72%患者有骨骼肌受累(肌痛、關節痛、關節炎)；44%～58%有皮膚改變(紫癜、片狀出血)；胃腸道症狀有腹痛(32%～58%)和消化道出血(29%)；僅14%～36%患者有外周神經病變，較PAN 少見；眼、耳、鼻、喉等處病變較PAN 多見，個別患者有口腔潰瘍。
10 病理生理
20 世紀80 年代以來，抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)對血管的致病作用日益引起高度重視。ANCA 在主要表現爲壞死性腎小球腎炎的MPA 中陽性率明顯升高。致病抗原的主要成分是白細胞髓過氧化酶(MPO)或蛋白酶3(PR3)，產生相應的特異性白細胞胞質抗體，造成血管壁損傷。ANCA 學說引起國際廣泛興趣，目前正在積極探索研究中。引起血管炎的致病因子可能是複合而並非單一的。近來，ANCA 被認爲是血管炎內皮損傷發展的重要病因，尤其在WG 和MPA 中。體外實驗示ANCA 可刺激中性粒細胞黏附於內皮細胞並誘導TNF-α(腫瘤壞死因子-α)致敏的白細胞溶解培養中的內皮細胞。由於ANCA 的靶抗原MPO 和PR3 僅存在於噬天青顆粒中，故ANCA-PMN(多形核中性粒細胞)激活機制尚未闡明。曾從致敏PMN 胞質膜上測及PR3，而後在體外和離體研究中示TNF-α及IL-8 的協同作用於PR3，使其由顆粒內移至中性粒細胞膜上。
細胞因子誘發黏附分子的表達(LFA-1，ICAM-1 和ELAM-1)致PMN 和內皮細胞緊密接觸，細胞因子致敏的中性粒細胞、內皮細胞和血循環中ANCA 的共存使ANCA引發後續級聯反應而發生血管炎。儘管實驗與臨牀均有所發現，但PR3-ANCA 和MPO-ANCA 在血管炎發病中的具體作用仍不詳。
抗內皮細胞自身抗體(AECA)直接針對內皮細胞表面抗原，有認爲是血管炎的致病因子，但其在血管炎中的靶抗原及其在病機中的意義尚知之甚少。由於其在原發性血管炎和繼發於系統免疫疾病性血管炎中均可檢見，故爲非特異性指標。研究示28 例系統性血管炎患者71%可見血清中AECA 陽性。部分AECA 陽性血清可與內皮細胞產生補體依賴性或抗體依賴性細胞毒作用(ADCC)，提示AECA 介導參與對內皮細胞的直接損傷，尤其在原發性血管炎中(WG、MPA 和川崎病)，其可通過顆粒細胞或單核細胞的Fcγ-受體的結合增強內皮黏附力而致內皮損傷。黏附作用本身或其他毒性分泌物刺激亦可使細胞激活。儘管在原發性血管炎中普遍有AECA 升高，但其特異性差，故對此類抗體的實用意義有待進一步評價。細胞因子可能與血管炎的發病相關聯。有報道PAN 和CSS 血清中TNF-α、IL-2 顯着上升，TNF-α、IL-1β中度升高。與本型發病相關聯的是IL-1 和TNF-α，它們可激活內皮細胞和PMN 而引發或至少促使內皮損傷。Kelow 等報道TGF-β(轉換生長因子β)、IL-6、IL-8 在血管炎中表達增強。PAN 患者同種羣外周神經和肌肉供應血管的免疫組化研究表明炎性浸潤主要爲單核細胞和T 淋巴細胞(尤以CD4+爲主)，浸潤細胞表達免疫激活抗原如IL-2R，轉鐵蛋白受體和HLA-DR 抗原，提示T 細胞介導免疫機制參與PAN 損傷的發展，並使損傷期延長。
11 診斷檢查
診斷：有多系統損害尤其肺、腎損害，組織病理爲小血管炎症而無肉芽腫形成，腎病理爲節段壞死性腎小球腎炎，伴新月體形成，免疫熒光陰性。血清P-ANCA陽性，抗MPO 抗體陽性，可診斷本病。
1.血液檢查 主要爲血沉增快，血小板和白細胞計數增多，少數患者存在嗜酸性粒細胞增多症，血紅蛋白降低呈正細胞性貧血；血漿白蛋白水平下降。幾乎所有患者均爲乙肝表面抗原陰性，C-反應蛋白增高，α2-球蛋白水平上升，總補體、C3、C4 水平正常或部分升高，39%～50%患者RF 陽性，較抗核抗體(21%～33%)多見。
2.腎功能檢查 所有患者均有腎功能受累,血肌酐＞120μmol/L。Jerra 組中15%血肌酐水平正常，Hammersmith 組中血肌酐平均值爲574μmol/L(波動於147～1405μmol/L)。常伴鏡下血尿，超過90%的患者有蛋白尿，多＞3g/24h。
3.ANCA 檢測 用間接免疫熒光(IFT)、酶聯免疫吸附法(ELISA)等方法檢測。IFT 因抗核抗體而常有假陽性，故IFT 結果一定要結合ELISA 測靶抗原抗體纔有意義。IFT 結合ElLSA 法診斷小血管炎特異性高達90%。IFT 法檢查有兩種圖形：胞漿型C-ANCA，粒細胞均勻着色，核周型P-ANCA，着色集中在分葉核的核周邊。
本病IFT 主要表現爲核周型P-ANCA，ELISA 測靶抗原爲髓過氧化物酶(MPO)。活動期陽性率50%～75%以上。國內張少凌測19 例MPA，抗MPO 陽性6 例，全部並腎損害，5 例並肺損害。提示抗MPO 抗體多見肺、腎病變，活動期前1 月即可升高，緩解期下降。
其他輔助檢查：
1.組織活檢 小動靜脈病變同經典型PAN。鑑別在於腎病理檢查，腎臟活檢可見局竈節段壞死性腎小球腎炎(FSNG)並新月體形成，免疫熒光多數陰性。80%急進性腎炎Ⅲ型(無免疫複合物無熒光反應)爲微血管炎引起。
12 鑑別診斷
1.韋格內肉芽腫 也是小血管壞死性炎症，多有鼻、鼻旁竇、肺、腎損害。鑑別點在於韋格內肉芽腫病有肉芽腫形成。血清C-ANCA 陽性，抗PR3 陽性。
2.古德帕斯丘(Goodpasture)綜合徵 症狀與MPA 相似均有肺出血和急進性腎炎，但血中可找到抗基底膜抗體，腎病理免疫熒光有特徵性腎小球基底膜線性IgG、C3 沉着。
3.經典型結節性多動脈炎 經典型多侵犯中等動脈及其分支處，而後者累及小動脈及小靜脈，特點是中小動脈壞死性、非肉芽腫性血管炎，腎小球腎炎是經典型結節性多動脈炎與微型多發性動脈炎兩者的主要鑑別點，如中等動脈及小動脈同時受累，即稱爲結節性動脈炎重迭綜合徵。兩病的臨牀表現及預後不同。
13 治療方案
PAN 和MPA 病變是較嚴重的血管炎，自從1950 年最初應用激素治療PAN，至20 世紀70 年代中、末期觀察發現單純皮質類固醇激素應用，有助於提高5 年生存率(由10%提高到55%)，加用免疫抑制劑硫唑嘌呤、環磷酰胺(CTX)等可進一步延長生存期，據統計激素和環磷酰胺(CTX)聯合應用，可使5 年生存率達到82%。Lhote 等對342 例回顧調查PAN 和CSS 相關的臨牀、生物學、免疫學和治療學因素，在各項評估參數中，五項指標具顯着預後評估價值，可增高病死率，從而構成五因素積分(FFS)：尿蛋白質＞1g/24h，腎功能不全(血肌酐＞140μmol/L)，心肌病，胃腸道和中樞神經受累。不同治療方案生存率相似，而當FFS=0 時5 年病死率爲12%，FFS=1 時5 年病死率增至26%，FFS≥2 時，5 年病死率是46%，所以FFS 是預測病死率的較好指標，有助於醫師選擇最適宜的治療劑量。MPA 初期治療與PAN 相似，但因其常累及腎臟，故多數患者預後差。
1.皮質類固醇激素和環磷酰胺(CTX) 治療初始，宜大劑量應用皮質類固醇激素和環磷酰胺(CTX)。重症患者的首次治療多用甲潑尼龍衝擊療法，劑量爲15mg/(kg?d)，1h 內靜脈推注，連用1～3 天，本療法起效快，相對安全，尤其適宜於多器官受累的危重患者。衝擊治療3 天后改爲潑尼松1.0mg/(kg?d)或等效甲潑尼龍，晨起一次頓服。通常1 個月內臨牀症狀改善。血沉恢復正常時激素可減量維持， 1 年後激素可緩慢停藥。當激素與環磷酰胺(CTX)合用時，激素減量宜加快以免併發感染。常規定義小劑量環磷酰胺(CTX)爲2mg/(kg?d)或療程少於1 年。傳統治療中常與皮質類固醇激素聯合應用，雖然對血管炎治療有效，但其治療量/中毒量比值低。環磷酰胺(CTX)主要不良反應包括：出血性膀胱炎，膀胱纖維變性，骨髓抑制，卵巢失功能和腫瘤(膀胱癌和惡性血液系統疾病)，嚴重感染是血管炎患者主要致死因素，尤其在大劑量應用激素和免疫抑制劑時。
爲減少每天口服環磷酰胺(CTX)所致死亡，近來發展至大劑量間歇服用藥物治療，劑量、總量和頻度均根據患者病情、腎功能、血液指標及對治療敏感性調整。據法國PAN 協作研究組資料示，環磷酰胺(CTX)衝擊劑量0.6g/m2，每月1 次，持續1 年。對於腎功能衰竭患者大劑量靜脈推注環磷酰胺(CTX)尤爲危險，因而提示應慎重減量。建議在衝擊時充分水化，並使用泌尿道保護劑2-巰乙磺酸鈉(美斯納)0.4g，3 次/d 靜脈推注。該療法環磷酰胺(CTX)累積量小，患者僅短期內有毒副作用。
2.血漿置換(PE)治療 該法可改變機體的自身抗體與抗自身抗體之間的平衡，從而有利於抑制致病抗體。但目前尚無理由支持在MPA 確診時即行血漿置換，PE 可適用於腎衰患者(肌酐＞500μmol/L)或透析依賴者和肺出血患者。Pusey 報告了一組前瞻對照研究，在血管炎引起局竈性壞死性腎炎而致急性腎衰依賴透析的患者中，PE 治療組10/11 例恢復了腎功能，而藥物組僅3/8 例恢復了腎功能，故認爲對於依賴透析的急性腎衰或伴有嚴重肺出血的血管炎患者應首先予PE 治療。
3.支持治療 暴發性MPA 常表現爲肺-腎功能衰竭，因肺泡氣體交換下降致全身氧轉運障礙，加之失血導致貧血，大量肺泡出血需立即補充液體並給予循環呼吸系統。儘管肺出血在治療起始後迅速緩解，但其致死率高，預後差。對於那些具潛在死亡因素的患者而言，支持療法亦是治療的重要組成部分。因嚴重胃腸道受累致體重快速急劇下降者需予以腸外營養。治療初始免疫抑制程度最甚，故應對機會性感染如卡氏肺囊蟲性肺炎預防性治療，可因人而異。對多神經炎的治療以控制疼痛、預防壓迫性潰瘍和理療爲主。
5.免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白儘管在PAN 和MPA 治療過程中有重要作用，仍需進一步探討免疫抑制劑的最佳應用指徵以減少治療毒性，並評價新的免疫調節藥物如靜注免疫球蛋白或單克隆抗體結合物。
靜脈注射免疫球蛋白最有用之處是在成功治療川崎病上，可預防冠狀動脈動脈瘤的發展，顯着優點爲無嚴重不良反應，可用於治療WG 和MPA。Jayne 報道12 例患者(其中7 例WG、4 例MPA)，多數患者在常規治療下疾病仍呈活動性，經靜脈注射免疫球蛋白治療後全部獲得改善，並減少了對免疫抑制劑的需求量，平均ANCA 水平下降50%。該項研究示靜脈注射免疫球蛋白在WG 和MPA 兩病的治療中可誘導並維持緩解。最近靜脈注射免疫球蛋白被應用於15 例對傳統療法反應差的ANCA 相關性血管炎患者，並未得到驚人結果，其中40%患者有所改善，但並無完全緩解者。
以T 細胞爲靶抗原的單克隆抗體代替免疫抑制劑，亦應用於系統性血管炎的治療中。Lockwood 等人在2 例免疫抑制劑治療無效的MPA 患者中聯合應用CAMPATH-lH(一種能識別淋巴細胞CDw52 抗原的抗淋巴細胞單克隆抗體)和抗CD4單克隆抗體，均取得持久的療效。因例數較少此療法尚有待進一步驗證。
15 預後及預防
預後：MPA 預後較PAN 更差，但如同PAN 一樣目前尚無有關MPA 生存率的前瞻性研究報道。Savage 組報道在34 例MPA 患者中其存活率和腎臟存活率分別爲65%和55%，2/3 患者因活動性血管炎伴腎衰和肺出血或治療副反應而死亡。年齡＞50 歲，Scr＞500μmol/L 者預後差，長期隨訪表明即使血管炎治療成功，仍有大多數患者出現慢性腎功能不全。
目前認爲PAN 爲一自限性疾病，一旦誘導緩解即不再復發，而MPA 復發常見。復發類型未必與原發病表現相似，可累及新的器官。一般而言，復發表現較原發病輕，且多有皮疹和關節痛。MPA 的高複發率證實了延長激素或免疫抑制劑治療的合理性。此類情況下硫唑嘌呤對維持MPA 的緩解狀態有意義，中斷治療後MPA患者的複發率高(33%)，減量治療期間亦可有復發。但CTX 並不能防止復發，在復發組和非復發組的CTX 療程和總量無明顯差異。有報道慢性活動性病變的預後較長期穩定非活動期血管炎更差。
預防：本病病因不明，目前無有效預防措施。一般認爲好發人羣日常生活中注意自我防護，避免不健康的生活方式，並做到合理應用抗生素、預防發生過敏反應。尤其對高敏體質人羣，更應注意避免各種致敏因素，可有望預防引發本病。
16 流行病學
年發病率2.4/100 萬，男性較女性更易累及，男女比例爲1.8∶1。平均發病年齡在50 歲左右。