5 三、 縮略語
下列縮略語適用於本指南:
HCC:(hepatocellular carcinoma)肝細胞肝癌
AFP: (a-fetoprotein)甲胎蛋白
CEA: (carcinoembryonic antigen)癌胚抗原
CA19-9:(Carbohydrate Atigen 19-9)糖抗原19-9
ICG15:(Indo Cyanine Green)吲哚氰綠15分鐘瀦留率
HBV:(hepatitisB virus)乙肝病毒
HCV:(hepatitisC virus)丙肝病毒
TAIT:( transarterial interventional therapy)經肝動脈介入治療
3DCRT:(3-dimensional conformal radiation therapy)三維適形放療
IMRT:(intensity modulated radiation therapy)調強適形放療
7 五、診斷依據
(一)高危因素。
有乙型/丙型肝炎或酒精性肝硬化、黃麴黴毒素接觸史、飲水污染史者,是肝癌的高危人羣。
(二)症狀。
具備高危因素,合併肝痛、腹脹、納差、乏力、消瘦、黃疸、腹水者,應高度警惕肝癌可能。
(三)體徵。
2.合併高危因素者,出現肝大伴或不伴結節、上腹腫塊、黃疸、腹水、脾大等,應警惕肝癌可能。
4.臨牀診斷爲肝癌的病人近期出現咳嗽、喀血、骨痛、病理性骨折、左鎖骨上淋巴結腫大等提示遠處轉移的可能。
(四)輔助檢查。
對於原發性肝癌,可能出現血液鹼性磷酸酶、穀草轉氨酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高、白蛋白降低等肝臟功能改變以及淋巴細胞亞羣等免疫指標的改變。
AFP(甲胎蛋白)是肝癌診斷中最好的腫瘤標記。AFP>400ng/mL一個月;或AFP>200ng/mL持續二個月,排除妊娠和生殖腺胚胎癌者,高度警惕肝癌,應通過影像學檢查確診。
腹部超聲掃描:超聲掃描無創、方便、經濟,可用於對高危人羣的篩查。術中超聲可以發現小病竈及判斷腫瘤與血管的關係。超聲導引下穿刺活檢可以直接獲取組織學診斷。
CT檢查:目前是肝癌診斷和鑑別診斷最重要的影像檢查方法。用來觀察肝癌形態及血供狀況、肝癌的檢出、定性、分期以及肝癌治療後複查。而平掃價值有限,可用來觀察脂肪變、出血和碘油栓塞後沉積情況。增強掃描應視爲常規,可行直接增強掃描,視情況需要加掃平掃。
MRI檢查:是肝癌影像診斷的有力補充,隨着磁共振技術的發展越來越重要。對脂肪肝、肝硬化背景下的肝癌檢出及定性、肝癌介入治療後腫瘤殘留及復發的判斷具有優勢。MRI平掃組織分辯率高,可對病變的內部結構進行分析,增強掃描可瞭解腫瘤的血供情況,平掃與增強掃描結合更有助於肝癌的診斷。
選擇性血管造影:曾經對評估肝細胞肝癌有關鍵性作用,但隨着螺旋CT,特別是多排螺旋CT及MR動態增強掃描的臨牀應用,選擇性血管造影對肝癌的診斷價值逐漸被替代,目前其主要價值爲經動脈化療及栓塞治療。
8 六、肝癌的分類和分期
表1 美國癌症聯合委員會(AJCC)對肝腫瘤(包括肝內膽管)的TNM分期* 原發腫瘤(T) T0:無原發腫瘤的證據 區域淋巴結(N) 遠處轉移(M): M0:無遠處轉移 M1:有遠處轉移 | 分期組合 I期 T1 N0M0 II期 T2 N0M0 IIIA期T3N0M0 IIIB T4 N0M0 IIIC 任意T N1M0 IV期 任意T 任意N M1 組織學分級(G) GX:分化程度無法評估 G1:高分化 G2:中分化 G3:低分化 G4:未分化 纖維化分級(F) |
HCC分期 | 腫瘤特點 | 肝功能/臨牀表現 | 治療方式 | 自然病程(生存) |
極早期 | 單一病竈<2cm | Child-Pugh A PST 0 | 治癒性切除術 | 5年生存率幾乎100% |
早期 | 單一病竈或3個結節,<3cm | Child-Pugh A-B PST 0 | 治癒性切除術 經皮消融術 | 5年生存率50%-75% |
體積大/多個病竈 | Child-Pugh A/B PST 0 | 動脈栓塞化療 | 3年生存率50% | |
晚期 | PS 1-2 | 進入新藥臨牀研究 | 1年生存率50% | |
終末期 | 廣泛轉移 | Child-Pugh C PST >2 | 中位生存期<3個月 |
上皮性腫瘤 良性 肝細胞腺瘤 8170/0 局竈性結節狀增生 肝內膽管腺瘤 8160/0 肝內膽管囊腺瘤 8161/0 惡性 膽管囊腺癌 8161/3 肝母細胞瘤 8970/3 未分化癌 8020/3 非上皮性腫瘤 良性 血管瘤 9120/0 惡性 血管肉瘤 9120/3 橫紋肌肉瘤 8900/3 其他 雜類腫瘤 畸胎瘤 9080/1 卵黃囊瘤(內胚竇瘤) 9071/3 癌肉瘤 8980/3 Kaposi肉瘤 9140/3 橫紋肌樣瘤 8963/3 | ||
其他 上皮異常改變 低級別 高級別(非典型腺瘤樣增生) 膽管異常 增生(膽管上皮和膽管周圍腺體) 不典型增生(膽管上皮和膽管周圍腺體) 上皮內癌(原位癌) 雜類病變 間葉錯構瘤 |
9 七、診斷
35-40歲以上的HBV、HCV感染者,中老年男性中HBV載量高者、HCV感染者、HBV和HCV重疊感染者、嗜酒者、合併糖尿病或肥胖者以及有直系親屬肝癌家族史者,均爲肝癌的高危人羣,應該嚴密監測,每6個月行AFP及肝臟超聲檢查一次。
(二)肝癌診斷策略。
1.若出現AFP≥400μg/L持續1個月或≥200μg/L持續2月,影像學檢查發現肝內佔位,且B超、CT或MRI,至少有1項有典型的肝癌表現,可以診斷爲肝癌。
2.肝癌高危人羣若影像學檢查發現肝內佔位,且B超、CT或MRI至少2項有典型的肝癌表現,無論AFP是否升高,均可以診斷爲肝癌。
3.肝內佔位性病變,AFP無升高且影像學檢查無肝癌特徵性表現,若腫瘤直徑<1cm可嚴密觀察。若腫瘤直徑>2cm或逐漸增大,可考慮在有條件的醫院或轉上級醫院行B超引導下穿刺活檢。
(三)肝癌的臨牀診斷標準
1.雖無肝癌其他證據AFP≥400ng/mL持續1個月或≥200ng/mL持續2個月,並可排除妊娠和生殖腺胚胎癌、無肝病活動證據者
2.有肝癌臨牀表現,能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌,並有兩種影像學檢查顯示佔位性病變有肝癌特徵或有兩種肝癌標誌物(ALP、γ-GT、DCP、AFU及 CA19-9等)陽性及一種影像學檢查顯示佔位性病變具有肝癌特徵的者。
10 八、鑑別診斷
(一)AFP陽性患者的鑑別診斷。
1.慢性肝病
如肝炎、肝硬化,應對患者血清AFP水平進行動態觀察,肝病活動時AFP多與ALT同向活動,多爲一過性升高或呈反覆波動性,一般不超過400μg/L,時間也較短暫;如AFP與ALT異向活動和(或)AFP持續高濃度,則應警惕HCC可能。
某些發生於胃、胰腺、腸道的腫瘤也會引起血清AFP升高。鑑別診斷除詳細的病史、體檢和影像學檢查外,測定血清AFP異質體則有助於鑑別腫瘤的來源。如產AFP胃癌中AFP以扁豆凝集索非結合型爲主。
(二)AFP陰性的HCC患者鑑別診斷。
1.繼發性肝癌
多見於消化道腫瘤轉移,多無肝病背景,病史可能有便血、飽脹不適、貧血、體重下降等消化道腫瘤症狀,腫瘤標誌物檢查AFP陰性,而CEA、CA199、CA242等消化道腫瘤標誌物可能升高。影像學檢查也有一定特點:(1)常爲多發佔位,而肝細胞肝癌多爲單發;(2)典型轉移瘤影像可見“牛眼徵”,(腫物周邊有暈環,中央因乏血供而呈低迴聲或低密度);(3)CT增強或肝動脈造影可見腫瘤血管較少,血供不如肝細胞肝癌;(4)消化道內鏡或造影可能發現胃腸道的原發病變。
2.膽管細胞癌
多無肝病背景,CEA、CA199等腫瘤標誌物可能升高。影像學檢查最有意義的是CT增強掃描,腫物血供不如肝細胞肝癌豐富,且纖維成分較多,呈“快進慢出”,周邊有時可見擴張的末梢膽管。
3.肝肉瘤
常無肝病背景,影像學檢查顯示爲血供豐富的均質實性佔位,不易與AFP陰性的肝細胞肝癌相鑑別。
4.肝良性腫瘤
(1)肝腺瘤:常無肝病背景,女性多,常有口服避孕藥史,與高分化的肝細胞肝癌不易鑑別,對鑑別較有意義的檢查是99mTc核素掃描,肝腺瘤能攝取核素,且延遲相呈強陽性顯像。
(2)肝血管瘤:常無肝病背景,女性多,CT增強掃描見自佔位周邊開始強充填,呈“快進慢出”,與肝細胞肝癌的“快進快出”區別,MRI可見典型的“燈泡徵”。
(3)肝膿腫:常有痢疾或化膿性疾病病史而無肝病史,有或曾經有感染表現,超聲在未液化或膿稠時常與肝癌混淆,在液化後則呈液平面,應與肝癌中央壞死鑑別。肝動脈造影無腫瘤血管與染色。
(4)肝包蟲:常具有多年病史、牧區生活以及狗、羊接觸史,叩診有震顫即“包蟲囊震顫”是特徵性表現,包蟲皮內試驗(Casoni試驗)爲特異性試驗,陽性率達90%~95%,B超檢查在囊性佔位腔內可發現漂浮子囊的強回聲,CT有時可見囊壁鈣化的頭結。由於誘發嚴重的過敏反應,不宜行穿刺活檢。
11 九、治療原則與方案
(一)治療原則。
肝癌的治療主要分爲手術治療和非手術治療。根據病人的機體狀況、腫瘤的部位、侵犯範圍以及肝功能情況,有計劃地、合理地應用現有的治療手段,以期最大幅度地根治、控制腫瘤和提高治癒率,改善病人的生活質量。
(二)手術治療。
1.手術治療原則
肝癌的手術治療包括肝切除和肝移植。其治療原則爲(1)徹底性:完整切除腫瘤、切緣無殘留腫瘤;(2)安全性:最大限度保留正常肝組織,降低手術死亡率及手術併發症。在術前應對肝功能儲備進行評價,通常採用Child-Pugh分級評價肝實質功能。其治療目標:一爲根治,二爲延長生存期,三爲減輕痛苦。
2.下列情況可行肝切除(手術適應證)
(1)患者的一般情況良好,無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變;
(2)肝功能正常、或僅有輕度損害(Child-Pugh A級);或肝功能分級屬B級,經短期護肝治療後恢復到A級;或肝儲備功能(如ICGR15)基本在正常範圍以內;
(4)單發肝癌,表面較光滑,周圍界限較清楚或有假包膜形成,受腫瘤破壞的肝組織<30%,或受腫瘤破壞的肝組織>30%,但無瘤側肝臟明顯代償性增大,達全肝組織的50%以上;
(5)多發性腫瘤,結節<3 個,且侷限在肝臟的一段或一葉內;
對符合適應症患者可行手術治療,對於部位特殊或手術難度及風險較大的肝切除術(如肝中葉切除及臨近重要血管的腫瘤)建議轉上級醫院治療。
3.下列情況不應進行肝切除治療(手術禁忌證)
(1)心肺功能差或合併其他重要器官系統嚴重疾病,不能耐受手術者;
(2)肝硬化嚴重,Child-Pugh C級;
(3)存在肝外轉移。
(三)肝癌的非手術治療。
儘管手術是原發性肝癌首選治療方法,然而僅約20%的患者適合手術,大部分患者在診斷時已屬於中晚期,失去手術機會。因此採用非手術治療方法能使相當一部分病人生活質量改善,生存期延長。
1.肝癌的介入治療
(1)原則
②必須嚴格掌握臨牀適應證。
③必須強調治療的規範化和個體化。
(2)適用人羣
②能手術切除,但由於其他原因(例如高齡、嚴重肝硬化等)不能或不願進行手術的患者。對於上述患者,介入治療可以作爲非手術治療中的首選方法。國內臨牀經驗證實,介入治療對於包膜比較完整的巨塊型肝癌、大肝癌最爲有效。對於可切除肝癌,優先選擇外科切除或介入治療的影響因素包括:AFP水平;腫瘤病竈是否包膜完整、邊界清楚;門靜脈有無癌栓。
③可手術切除患者術後預防性治療。
(3)禁忌證
①肝功能嚴重障礙,屬Child-Pugh C級;
②凝血機能嚴重減退,且無法糾正;
③門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主幹完全阻塞,側支血管形成少者(若肝功基本正常可採用超選擇導管技術對腫瘤靶血管進行分次栓塞);
⑥全身情況衰竭者;
⑦癌腫佔全肝70%或以上者(若肝功能基本正常可採用少量碘油分次栓塞)。
(4)介入治療操作規範
①導管應置於腹腔幹或肝總動脈造影,造影圖像採集應包括動脈期、實質期及靜脈期。
②仔細分析造影表現,明確腫瘤的部位、大小、數目及供血動脈後,超選擇插管至腫瘤供血動脈內給予灌注化療。
③肝動脈栓塞需選擇合適的栓塞劑,一般用超液化碘油與化療藥物充分混合成乳劑。碘油用量應根據腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡靈活掌握。栓塞時必須採用超選擇插管。
(5)隨訪和治療間隔
隨訪期通常爲介入治療後35天至3個月,原則上爲患者從介入術後恢復算起,至少持續3周以上,視治療後腫瘤存活情況決定是否繼續行TAIT。療效判定採用國際通用實體瘤治療療效評價標準。
(6)經動脈介入治療(TAIT)爲主的“個體化”方案
①肝腫瘤縮小後部分可Ⅱ期切除。
③門靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓若無症狀可僅採用TACE,若發生阻塞症狀可採用放置支架和放射治療。
④TACE爲主的個體化方案還涉及到肝腫瘤破裂出血的治療、TACE聯合消融等方面。
2.肝癌的消融治療
消融治療主要包括射頻消融、微波消融及無水酒精注射。消融的途徑可經皮膚入路,也可在腹腔鏡手術或開腹手術中應用。影像引導手段主要包括超聲和CT。可根據當地醫院具體情況選擇採用適當的消融方式。
適應症:腫瘤體積≤5cm,腫瘤數目少於3個;患者身體情況不能耐受手術或者是拒絕手術者;患者腫瘤無法手術切除需要姑息性治療者,如大肝癌或者是中央型肝癌無法手術切除;嚴重肝硬化無法耐受手術的小肝癌患者。
禁忌證:(1)位於肝臟髒面,其中1/3以上外裸的腫瘤;(2)肝功能Child-Pugh C級,TNM Ⅳ期 (3)腫瘤過大,需消融範圍達1/3肝臟體積者;(4)近期有食管(胃底)靜脈曲張破裂出血;(5)瀰漫性肝癌,合併門脈主幹~二級分支或肝靜脈癌栓;(6)主要臟器嚴重的功能衰竭;(7)活動性感染;(8)不可糾正的凝血功能障礙及血象嚴重異常血液病;(9)頑固性大量腹水;(10)意識障礙或惡液質;(11)梗阻性黃疸
放射治療是惡性腫瘤治療的基本手段之一。20世紀90年代中期之後,三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT)和調強適形放療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)等現代放療技術逐漸成熟,爲放療在肝癌治療中的應用提供了新的機會。對於符合適應症病人建議轉上一級醫院治療。
適應症:(1)不適合手術或不願接受手術的侷限性肝癌;(2)手術後腫瘤殘留;(3)肝細胞癌伴淋巴結轉移;(4)肝癌遠處轉移尤其是骨轉移的姑息治療。
肝細胞肝癌的內科藥物治療較爲棘手的原因在於同一器官兩種並存的疾病:癌症和肝髒疾患。多數情況下,肝細胞肝癌確診時已伴有不同程度的肝功能不全,對於嚴重肝功能不全(Child pugh C級),最佳支持治療是常用和唯一的治療選擇。對於肝功能基本正常或接近正常(Child pugh A級或Child pugh B級)無外科手術治療指徵者,可行系統全身治療。目前認爲,對於沒有禁忌症的晚期患者,系統化療優於一般性支持治療。
主要適應症:(1)合併有肝外轉移的晚期患者;(2)雖爲局部病變,但不適合手術治療和肝動脈介入栓塞化療者;(3)合併門靜脈主幹癌栓者。