5 疾病分類
兒科
7 疾病描述
脆性X 染色體即脆性X 綜合徵(fragile X syndrome，FXS)是一種不完全外顯的X 染色體連鎖顯性遺傳性疾病，因患者X 染色體的短臂Xq27.3 帶有一脆性斷裂點而得名。FXS 是一種家族性智力障礙疾病，臨牀以智力低下、特殊面容、巨睾症、大耳、語言和行爲異常爲其典型表現。本病是第一個被鑑定的人類動態突變性遺傳病，已成爲動態突變遺傳病研究的範例。
8 症狀體徵
1.男性患者 以智力低下，耳大及睾丸大爲特徵，典型臨牀症狀包括：
(1)智力低下：IQ 常低於50，並呈進行性加劇。
(2)特殊面容：出生體重多較高，生後頭幾年生長速度快，但成人時身材矮小，面部瘦長、前額突出。頭圍增大、眶上飽滿、虹膜顏色變淡、耳大外翻、高齶弓、大嘴、厚脣以及下頜大而突出等。
(3)大睾丸：多在青春前期睾丸增大，青春後期睾丸可達30～50cm，陰囊增厚，少見於年幼患者，常伴大陰莖。
(4)語言發育障礙：較爲常見，表現爲會話和言語表達能力的發育嚴重遲緩，存在構音障礙、病理性模仿和重複言語以及語法和詞彙缺乏等。
(5)人格行爲異常：包括好動、精力不集中、性情孤僻、逆反心理強、焦慮及自殘等。
(6)神經系統症狀：多較輕微，常見爲四肢運動障礙。不隨意運動遲緩、關節過度強直及全身反射亢進，偶見抽風等。
(7)生殖系統：性功能低下，成年患者陰毛呈女性分佈和乳房女性化，但可生育後代。
2.女性攜帶者 可表現輕度智力障礙，卵巢功能早衰。在女性攜帶者中，70%有前突變而不表現出明顯的生理或認知、行爲異常，而其他 30%具有全突變的女性，會表現一定範圍的症狀。一般來說發病女性在外貌上只有輕微的改變，有尖臉和大耳。
全突變的女性認知和行爲方面的異常通常會比在發病男性身上所觀察到的症狀輕。她們當中有一半表現出典型的智力低下和表現出非言語性學習困難，另一半有通常需要得到不斷支持的精神發育遲滯。但是所有這些女性似乎有起源於右腦和前額葉的認知損害，結果是引致視覺-空間，感知技能、執行功能、注意力和同時進行能力等異常。然而，她們在連續進行的過程中表現較好，如組織信息或時間順序，這些發病的女性在詞語記憶和閱讀方面有近似的能力，數學方面比較差，使用韋氏兒童智力量表(WISC-R )測試智力時，她們的數學和圖形排列方面得分特別低。她們也有一種特別的說話方式，表現爲重複和雜亂無章。
她們的個性常常是害羞和退縮，有着奇怪的交流方式和怪癖。特殊的表現包括有刻板行爲，離題的說話，衝動，注意力分散和適應困難。全突變的女性中有 20%～60%會被診斷患有精神心理障礙。最常見的診斷是抑鬱，特有的精神分裂樣改變，廣泛發育障礙，個性退縮和焦慮。
9 疾病病因
本病徵X 染色體長臂末端脆性位點的發生可能DNA 合成代謝過程中的脫氧胸苷-磷酸不足有關，而脆性位點爲富有DNA 的節段，當脫氧胸苷-磷酸減少時，脫氧胸苷叄磷酸減少，這樣使在有絲分裂時這一節段不能緊密摺迭，甚至出現裂隙或斷裂，表現了脆性。
以往對脆性X 染色體的研究大多側重於細胞遺傳學水平。隨着分子生物學研究的不斷深入以及在該病中一些特殊遺傳規律的發現，在對脆性部位的分類，脆性X 染色體的特殊遺傳方式及其產生機制方面的研究中取得了許多重要進展，形成了一些新的概念和理論，使人們開始從一個新的水平和角度認識本病。脆性部位分類：①遺傳型脆性部位(h-fra)，又稱之爲罕見型脆性部位；②結構型脆性部位(c-fra),又稱爲常見型脆性部位。
脆性X 染色體的遺傳特徵：過去認爲其典型遺傳方式呈X 連鎖隱性遺傳，近年發現它的遺傳方式非常複雜，具有與一般遺傳病完全不同的特殊遺傳規律：①是通過無異常表型的男性攜帶者又稱外顯不能(NP)傳遞的，他們所生的脆性X 女兒無異常表現；②在fra(X)家系中智力低下男性患者約佔20%，分離率0.4；③表型異常脆性X 女性所生的兒子中，分離率爲0.5；④表型異常女性的脆性X來自她們的母親，而非來自父親；⑤約35%女性攜帶者出現智力低下；⑥NP 男性脆性X 母親一般表型都正常，NP 男性子女中出現表型異常的脆性X 患者的危險性較低；⑦幾乎所有脆性X 綜合徵患兒的母親都攜帶脆性X；⑧同胞中的外顯程度不一。
有關產生機制的幾個假說：①可移動因子插入假說；②多聚嘌呤/多聚嘧啶順序擴增假說；③富含嘧啶DNA 順序重組和擴增假說；④不穩定性前突變假說；⑤常染色體阻抑基因效應假說。
Jacobs 等認爲男女生殖細胞質的基因可有相同的突變頻率，均是向下傳遞。脆性X 染色體患者可能是經過兩個階段基因工程突變而向下傳遞給父或母，但父或母的表型爲正常，在其外周血往往檢不出fra(X)。當他或她體內生殖細胞再一次發生突變，並傳給子或女，即產生了fra(X)陽性患者或女性攜帶者。Sutherland 曾指出，脆性X 染色體患者中是否存在異常的基因產物或缺少某些產物？目前尚無依據。總之脆性位點發生的真實機制，尚待更深入的研究。
10 病理生理
脆性X 染色體病人Xq27.3 區帶存在脆性位點(FRAXA)是其典型的細胞遺傳學特徵。1993 年脆性X 染色體編碼基因cDNA 被克隆，發現(CGG)n 結構中n 拷貝數由正常6～52 擴增至≥230 時，是脆性X 染色體患者發病的分子基礎，異常擴增的(CGG)n 結構位於FMR-I 基因翻譯區外顯子1。至今已知FMRI 基因的錯義突變和缺失突變攜帶者也表現出FMRI 基因動態突變相同的臨牀症狀，從而顯示出脆性X 染色體臨牀症候的患者具有高度的遺傳異質性，進而使這些患者及其家庭成員的基因診斷進一步複雜化。
1.細胞遺傳學 X 染色體長臂27.3 帶上一個葉酸敏感的部位與脆性X 染色體有關，該部位經特殊處理後可顯示脆性斷裂，因而被稱爲脆性部位。具有脆性部位的染色體被稱爲脆性染色體。迄今已有26 個染色體的脆性部位被發現，其中僅X 染色體X27-X28 區域的脆性部位(FRAXA)與遺傳性疾病有關，而其他與疾病無關的脆性部位稱爲普通脆性部位。
X 脆性部位產生的機制尚不完全清楚，目前認爲與DNA 的合成代謝過程有關。已發現在缺乏葉酸或用較大劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等條件下處理，可致使胸腺核苷合成部分受到抑制，染色體結構就可能在某些特定的部位上產生裂隙或斷裂。
2.FMR-Ⅰ基因的結構、轉錄和翻譯 脆性X 染色體的基因稱爲脆性X 智能落後1 基因(fragile X mental retardation-Ⅰ，FMR-Ⅰ)，定位於Xq27.3 區帶，在基因組中跨越38kb，由17 個外顯子和16 個內含子組成。FMR-Ⅰ基因的mRNA 爲4.4kb，編碼一個分子量約爲69～70kDa，由596 個氨基酸組成的脆性智能落後蛋白(FMRP)，這是一種RNA 結合蛋白，在體內多種組織中都表達。FMR-Ⅰ基因外顯子較小(51～196bp)，但內含子較大，平均大小爲2.2kb，其中內含子1 約爲9.9kb。基因中存在多種累及FMR-Ⅰ基因3’端外顯子10，12，14，15 和17 的多種轉錄拼接形式，其中涉及外顯子12 和14 通常導致整個外顯子的丟失。但累及外顯子10，15 和17 的則只丟失這3 個外顯子5’端的部分序列，這是因爲這3 個外顯子的5’一端序列上分別存在一個拼接保守信號，轉錄後拼接如發生在這個位置上，則導致這3 個外顯子5’端的部分序列丟失。
3.FMR-Ⅰ基因的動態突變 FMR-Ⅰ基因的5’端有一個CGG 叄核苷酸重複區域，在正常個體中CGG 結構的重複次數具有多態性，在6～52 次，平均爲30次，中國人羣中以(CGG)28 最多見。在FXS 患者中，CGG 拷貝數一般＞200 次，多則可達1000 次以上。脆性X 染色體發生的根本原因是FMR-Ⅰ基因的突變所致。動態突變是指FMR-Ⅰ基因在傳遞過程中CGG 拷貝數不穩定，會發生擴增，這是95%以上的FXS 患者發病的分子遺傳學基礎。動態突變包括3 種類型：
(1)FMR-Ⅰ基因的前突變(premutation)：FMR-Ⅰ基因(CGG)n 結構中n 拷貝數擴增至53～230 時，攜帶者雖然表型正常，但在傳代過程中易發生進一步的擴增，使後代的CGG 重複數大爲增加，並有異常表型出現。FMR-Ⅰ基因的這種突變稱爲前突變，男性或者女性FMR-Ⅰ前突變基因攜帶者智力水平與正常人並沒有區別。
根據統計，男性或者女性攜帶前突變FMR-Ⅰ基因(CGG)n 結構中，n 拷貝數沒有區別，但隨着女性攜有的前突變FMR-Ⅰ基因(EGG)n 結構中n 拷貝數的逐漸增大，在傳代過程中擴增至前突變概率也逐漸增加。而38%前突變型FMR-Ⅰ基因經父源性傳遞至女兒時其(CGG)結構中n 拷貝數發生了縮減，但這現象僅見於2%母源性前突變型FMR-Ⅰ基因傳遞至女兒時，從而提示前突變型FMR-Ⅰ基因在母女傳遞的過程中其(CGG)n 結構中n 拷貝數具有擴增的傾向，但父女傳遞時則存在縮減的趨勢。
(2)FMR-Ⅰ基因的全突變(full mutation)：FMR-Ⅰ基因由前突變狀態(CGG)53～230 次擴增至＞230 次時，100%男性攜帶者表現爲典型的脆性X 綜合徵，53%的女性攜帶者表現出輕重程度不等的智力低下，此時稱爲全突變。全突變與智力低下臨牀表現的出現直接相關。經研究發現，當CGG 結構的重複數達230 次以上時，FMR-Ⅰ基因5’端的CpG 島開始非正常地甲基化，這種甲基化延伸至啓動子區，致使轉錄不能啓動，mRNA 不能轉錄，基因編碼的蛋白產物也因之缺乏，導致臨牀症狀產生。
值得指出的是極少數男性全突變型FMR-Ⅰ基因攜帶者缺乏應有的FRAXA 位點脆性現象，其分子遺傳學的基礎有待於進一步加以研究。就智力低下臨牀表現而言，幾乎100%男性FMR-Ⅰ全突變基因攜帶者存在智力低下，其中約89%(245/274)爲中度智力低下，但僅21%(36/170)女性FMR-Ⅰ全突變攜帶者表現出中度智力低下，而且高達59%(100/170)女性FMR-Ⅰ全突變型攜帶者並不出現智力低下。
(3)FMR-Ⅰ基因的回覆突變：處於前突變或全突變狀態的FMR-Ⅰ基因的CGG結構在傳代過程中其拷貝數目會發生一定範圍的縮減，稱爲FMR-Ⅰ基因的回覆突變(reverse mutation)。根據突變前後FMR-Ⅰ基因所處的狀態，回覆突變可分爲3 種類型：全突變型→前突變型；全突變型→全突變或前突變嵌合型；嵌合型或前突變型→正常FMR-Ⅰ基因。這些現象可發生於父源性傳遞過程，也可發生於母源性傳遞過程中，雖然較少見，卻增加了預測FMR-Ⅰ基因動態突變規律的困難，導致家族內遺傳諮詢及產前基因診斷進一步複雜化。
4.性別因素對FMR-Ⅰ基因動態突變的影響 目前認爲FMR-Ⅰ基因(CGG)n結構的擴增是一個多途徑多步驟遞次擴增的過程，脆性X 染色體的遺傳模式常有特殊的規律，即具表型正常的男性攜帶者可將脆性部位傳遞給其女兒，後者一般無智力低下或其他臨牀症狀，但她可將受累染色體傳遞給後代，使家系中的第叄代出現FXS 患者。此時第叄代男孩具有較明顯的智力低下，而女孩往往無明顯智力異常，也即由母親傳遞給子女所造成的危害較由父親傳遞爲大，且男孩受累程度較女孩爲重，此現象稱Sheman 現象。此外，還發現男性全突變型FMR-Ⅰ基因攜帶者精子標本中只存在前突變型FMR-Ⅰ基因。因此，現認爲FMR-Ⅰ基因的全突變並未累及男性全突變攜帶者的生殖細胞，但目前尚缺乏足夠的證據表明女性卵細胞也未發生FMR-Ⅰ基因的全突變。
此外，女性FMR-Ⅰ基因動態突變攜帶者在傳代過程中，其(CGG)n 結構的擴增和大小尚依後代的性別而發生變化，即傳至男性後代時則具有進一步擴增的趨勢，但傳至女性後代時則擴增程度較小，且尚可見到(CGG)n 結構發生縮減的現象，可能女性所攜有的另外1 條FMR-Ⅰ基因正常的X 染色體抑制了女性胚胎早期階段全突變型FMR-Ⅰ基因(CGG)n 結構的進一步擴增。總之，全突變型FMR-Ⅰ基因(CGG)n 結構的變化趨勢(是擴增，還是縮減)以及變化適度的大小尚受親代和子代性別的雙重影響。因此，在FMR-Ⅰ基因動態突變家族的遺傳諮詢時必須考慮FMR-Ⅰ基因的這種突變特徵。
5.FMR-Ⅰ基因的非動態突變 FMR-Ⅰ基因除了動態突變外，少數病人還會發生鹼基置換和缺失等非動態突變，目前已發現1 種錯義突變和8 種缺失型突變。這些突變所導致的臨牀症狀和動態突變相同，但缺乏FRAXA 脆性位點這一特徵。目前的報道未顯示這種突變有熱點區。
11 診斷檢查
診斷：脆性X 染色體的臨牀表現多種多樣，性格、心理及精神方面的改變也不完全相同，況且有的患者其臨牀症狀並不十分典型，單靠臨牀表現很難做出診斷。實驗室檢查不僅爲及早明確診斷提供了可靠的依據，還可以進行攜帶者的診斷和產前診斷，以及家系調查和羣體普查。
以細胞學技術檢測X 脆性位點是一種形態學的檢測方法，但準確性和敏感性不是很高。基因檢測雖然是診斷FXS 的主要手段，但是基因檢測不能完全替代染色體檢測，因爲隨着研究的深入，發現脆性X 染色體不僅只是與脆性部位FRAXA 有關，而且與原來認爲是普通脆性部位的FRAXE 也相關，近來又發現FRAXF部位似乎也與脆性X 染色體有關，而目前只能檢測與FRAXA 相關的FMR-Ⅰ基因的突變，所以只進行基因檢測容易漏診。
DNA 印跡技術可以檢測出前突變、嵌合體、全突變以及大片段的缺失，但對較小片段的前突變和缺失則效果較差，PCR 則適合於檢測重複數小的前突變，但不能檢測甲基化。
實驗室檢查：
(1)脆性X 染色體檢查：脆性X 染色體的檢查對於瞭解脆性部位的表達頻率以及脆性部位處染色體的結構非常重要，是確認最初先證者的基本手段。但本方法的檢出率較低，一般只有50%左右。由於在X 染色體上還存在別的與智力低下無關的脆性部位(如FRQXD 等)，所以即使檢出脆性X 位點的存在也不能確診爲FXS 患者或攜帶者。因此，該檢查只能作爲初篩試驗，不能用作確診的工具。
(2)熒光原位雜交技術檢查：對於疑爲FMR-Ⅰ基因大片段缺失的患者可作FISH 檢測。以熒光標記的探針，對經過秋水仙素等處理，處於中期分裂象的細胞染色體進行原位雜交，正常染色體有熒光顯示，而相應部位有缺失的染色體則無熒光顯示。
2.基因檢測
(1)DNA 印跡技術(Southern Blot)：動態突變和大片段的缺失突變會造成FMR-Ⅰ基因片段長度的顯着改變，因此可用Southern 印跡技術進行檢測。針對FMR-Ⅰ基因不同的突變類型可以選用不同的限制性內切酶和探針。EcoRⅠ或HindⅢ限制性內切酶加pE5.1(或afaxal)探針，可檢測出全突變或大片段的前突變，因此適用於檢測具有智力異常的先證者。BclⅠ內切酶加StB12.3 等探針可檢測出含CGG 在內的彌散區帶，能較好地檢出並初步確定前突變的大小。PstⅠ內切酶加OX0.55 探針可檢測CGG 重複數較小的前突變。如果使用一些對甲基化敏感的限制性內切酶，如EagⅠ，BssHⅠ，SacⅠ等，則能檢測出CpG 島的甲基化，可較好地檢測出全突變、前突變及嵌合型。Southern 印跡技術敏感，準確，是經典的檢測方法，但技術繁雜，不適用於普通羣體或高危羣體的篩選，也無法精確測定CGG 的重複數。
(2)聚合酶鏈反應(PCR)技術：選用合適的引物，對患者的FMR-Ⅰ基因片段進行PCR 擴增，擴增產物經變性聚丙烯酰胺凝膠電泳分離後直接觀察結果，可準確判斷CGG 的重複數。此法用於發現重複數小的前突變以及觀察普通羣體中的(CGG)n 分佈，由此確定正常和前突變之間CGG 重複數的分界。該方法簡便，適於普查，缺點是CGG 重複次數多的全突變順序中含有大量GC 鹼基，PCR 反應有一定難度。PCR 技術無法檢出甲基化，故也不能檢出嵌合型。
3.蛋白質檢測 由於FMRP 在正常人幾乎每種組織和細胞中均有表達，而在FXS 的患者中卻不表達或異常表達，因此用抗FMRP 單克隆抗體作免疫組化或免疫熒光技術可以檢測該蛋白質的存在。早期人們僅對可疑者的血塗片採用此法作檢測，近來採用羊水中的胎兒脫落細胞觀察是否存在FMRP 作爲診斷FXS 產前診斷的指標。
13 治療方案
本病爲X 連鎖顯性遺傳性病，無有效治療方法，臨牀上使用葉酸治療本病，鑑於葉酸能通過二氫葉酸還原酶使脫氧胸苷-磷酸增加。給予0.5mg/(kg?d)，可使多動、孤獨、注意力渙散、不協調運動等有改善，對智力障礙無效。在葉酸治療好轉的過程中，如果應用葉酸代謝阻抑劑時，可使症狀惡化，停止應用阻抑劑後再度改善。
脆性X 染色體兒童應接受常規兒科護理，包括免疫接種。另外，眼疾、外表異常、漿液性耳炎、二尖瓣脫垂、癲癇發作和巨睾丸症等問題應在檢查過程中評估。眼部疾病包括斜視、近視、脫垂、眼球震顫，最常見的是斜視。如果這種情況發生，折射鏡矯正可防止發展成爲弱視。涉及矯形外科的問題與相關組織異常有關，包括扁平足、脊柱側彎、關節鬆弛等，一般極少需要進行外科治療。腹股溝疝是相關組織鬆弛的表現。反覆中耳感染需要抗生素治療，如果這種情況持續，需抽取分泌物和放置引流管，也要進行聽力檢查。如果有心臟雜音或喀喇聲，需要進行超聲心動圖檢查。發現有二尖瓣脫垂需考慮預防性使用抗生素。癲癇，最常見部分發作或全身-陣攣型發作，在約20%發病男性中出現，他們普遍對抗癲癇藥反應良好。EEG 只能提示是否存在癲癇的可能。大睾丸症可能在青春期前出現，應該讓父母認識到這一情況不需要治療或不會引起任何症狀，包括性早熟。
對全突變脆性X 染色體的男孩採取的干預措施應針對各種認知、交流和行爲損害，可以採用結構化學習環境和行爲管理措施治療多動和刻板行爲。視覺文字提示和重複的逐字閱讀方法有助於患兒加工新的、程序性信息和視覺-運動協調。計算機學習對促進視覺學習和注意力方面有幫助。此外，這些兒童可從服從簡短指令的語言療法中得益。“塑形”技術(漸進學習法)能很好地幫助他們學習日常生活技能。另外還可從社會技能訓練中獲益。如果ADHD 成爲問題，使用精神振奮劑可得到改善。
患脆性X 染色體女性的教育需要根據認知損害的程度和類型。使用與全突變男性類似的方法對那些有精神發育遲滯表現的女性同樣有效。生長發育正常，但有學習困難的女性需要適當的針對非言語性學習障礙的特殊教育服務。個別輔導和精神藥物對治療相關的精神心理障礙有用。她們也可以從社會技能訓練中獲益。
葉酸治療的根據是發現葉酸能阻止染色體上出現脆性X 的改變，但是這種治療方法是否有效仍存在爭論，大部分研究未能證明葉酸對行爲和認知有確定的療效。
15 預後及預防
因爲脆性X 染色體是一種新認識到的疾病，長遠的結果仍未清楚。有脆性X 前突變的個體通常不出現臨牀症狀，但是全突變男性伴有精神發育遲滯往往需要中度到全面幫助。此外，由於交流障礙、行爲問題以及社交技能差，他們往往不能獨立生活。壽命一般不受到影響。全突變女性長期面對的最主要問題是精神問題，在輕度認知損害基礎上合併的害羞和社會焦慮會明顯干擾她們的獨立性。
預防：因爲FMRⅠ基因作爲脆性X 染色體發病基礎得到證實，建立了一種特異性更高和成本較低的血液檢驗(尋找脆性X 的DNA 試驗)，可以在全突變和前突變者血液中探測出CGG 叄核苷酸重複序列的擴張率，這種檢查方法可用於產前診斷，專家建議把這一方法用於所有不明原因精神發育遲滯患者。