3 疾病別名
藥源性肺病
5 疾病分類
呼吸內科
6 疾病概述
藥物在疾病的預防、治療和診斷中起着極其重要的作用，但另一方面，它又可因其毒副作用導致機體各臟器的損害。藥源性肺病的發生率約佔全身藥物不良反應的5%～8%，而後者的發生率約在10%～20%。據估計在所有的住院病人中有2%～5%是因爲藥物的副作用而住院。藥源性死亡佔入院死亡人數的0.3%～3%。
7 疾病描述
藥物在疾病的預防、治療和診斷中起着極其重要的作用，但另一方面，它又可因其毒副作用導致機體各臟器的損害。雖然早在1880 年William Osler 就觀察到過量的嗎啡可導致急性肺水腫，但直到1972 年Rosenow 纔對20 種與肺損傷肯定有關的藥物進行了系統的論述。此後有關藥物與肺部疾病的報道越來越多，也越來越受到人們的重視。到目前爲止已有100 餘種藥物據報道可引起肺部病變。藥物對肺的不良反應系全身藥物不良反應的一部分，其臨牀表現不一。有的呈急性發病，病情嚴重，有的則呈亞急性或慢性起病。有些藥物所致病理生理變化爲暫時的，可逆的，停藥後即可消失，有的則可以造成肺組織的永久性損害，嚴重者甚至危及生命。這類由藥物引起的肺病稱爲藥源性肺病(drug-inducedlung diseases，DILD)。
8 症狀體徵
1.肺間質改變
(1)肺間質纖維化其臨牀表現與特發性肺間質纖維化非常相似。病人的主要症狀是咳嗽和進行性呼吸困難。體格檢查通常可聞及吸氣末囉音，杵狀指有時可以見到。
(2)閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)與感染、結締組織疾病和骨髓、器官移植等引起的BOOP 相似，臨牀上有咳嗽、呼吸困難、低熱及血沉增快等。體格檢查通常可聞及吸氣末囉音。
(3)脫屑性間質性肺炎(DIP)和淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)的臨牀表現與特發性肺間質纖維化相似，診斷主要依靠病理檢查。
(4)過敏性肺炎常亞急性起病(幾天)，臨牀表現爲咳嗽、發燒、呼吸困難，同時還伴有全身乏力、肌肉痠痛和關節疼痛等。約40%的病人可有不同程度的外周血嗜酸性粒細胞增多。
(5)肺浸潤伴嗜酸性粒細胞增多本症臨牀特點爲亞急性或逐漸起病，有氣短、咳嗽、伴或不伴有發熱及皮疹，周圍血中嗜酸性粒細胞增多，肺泡中嗜酸性粒細胞及巨噬細胞浸潤，其臨牀表現類似Loeffler 綜合徵。
2.肺水腫 藥物引起的肺水腫可發生在用藥後數小時，主要臨牀表現爲呼吸困難和低氧血癥。
3.胸膜病變 可引起不同程度的單側或雙側非特異性的胸腔積液，有時可伴有肺實質浸潤，部分患者胸液中可出現抗核抗體陽性和(或)胸液中嗜酸性粒細胞增高，但胸腔積液的量一般爲中等以下，通常在停藥1～2 周後，積液可逐漸吸收。抗凝藥物華法林不適當使用可引起血性胸腔積液。另外一些抗腫瘤藥物如博來黴素、BCNU 及放射治療可引起肺間質纖維化，而發生氣胸。
4.肺出血 藥物引起的肺出血常爲瀰漫性肺泡出血，此外青黴胺可通過Ⅲ型變態反應引起肺和腎臟的出血，類似於Goodpasture 綜合徵表現。
5.肺血管改變 其臨牀表現可有發熱、體重下降、關節疼痛、肌肉疼痛、甚至肺出血、胃腸道出血及腎功能衰竭等。
6.紅斑狼瘡樣改變 有40%～80%的病例有肺部表現，包括胸膜炎、胸腔積液、肺不張和雙肺瀰漫性間質性肺炎。藥物引起的狼瘡綜合徵與系統性狼瘡相似，有多關節疼痛、乏力、發熱、皮膚和肺部病變等，但中樞神經和腎臟受累較爲少見。
(1)白消安(馬利蘭)是首選的抗骨髓增生藥物，由於病情的需要，患者往往需要服用很長時間。雖然白消安的中毒劑量尚未確定，但其在體內的蓄積作用早被人們所注意。服用白消安的病人約有6%(2.5%～43%)可以出現不同程度的肺間質纖維化，但大多數患者無臨牀症狀。患者起病較爲隱匿，通常在治療後幾個月或幾年後發生，平均3.5 年(從8 個月～10 年)，但也有個別病例可在用藥後6周發生。主要症狀包括咳嗽、發熱、乏力、體重下降和進行性呼吸困難。
(2)環磷酰胺引起的肺毒性起病通常也較爲隱匿。主要症狀有咳嗽、進行性呼吸困難和發熱。從藥物使用到發生肺毒性反應的時間差異很大，可從2 周到13 年，有的病人甚至在停藥幾個月後出現，但大部分病人在用藥後不久發生。環磷酰胺引起的肺毒性無明顯的劑量相關性。其他烷化劑抗腫瘤藥物如美法侖、苯丁酸氮介和異環磷酰胺雖然也有導致肺間質纖維化的報道，但總的發病率相對較少。其臨牀表現和病理變化與其他烷化劑抗腫瘤藥物相似。
(3)博來黴素可引起許多改變，不僅包括肺間質纖維化還有過敏性肺炎和閉塞性肺炎伴機化性肺炎(BOOP)等，博來黴素引起的BOOP 與其他類型的BOOP 不同，它往往呈結節樣改變而類似轉移性肺癌。
(4)絲裂黴素導致的肺損傷包括肺纖維化、急性間質性肺炎、支氣管痙攣等，有報道絲裂黴素可引起微血管溶血性貧血綜合徵從而導致急性腎功能衰竭、ARDS和肺泡出血。當絲裂黴素與長春鹼類藥物合用時肺損傷的發病率明顯增加，可由單用絲裂黴素的3%～8%上升至合用的39%左右。絲裂黴素導致的肺損傷通常發生在治療後的2～12 個月，其臨牀表現與其他細胞毒性藥物引起的肺損傷相似。
(5)甲氨蝶呤臨牀常見症狀有呼吸困難、發熱、咳嗽、全身乏力和肌痛，這些症狀通常在治療後幾周內發生。
(6)阿糖胞苷主要臨牀表現是急性肺水腫。Hupt 等報道在一組42 例接受阿糖胞苷治療死亡的屍檢結果顯示，有28 例無其他原因的肺水腫，考慮可能與阿糖胞苷有關。
(7)卡氮介導致的肺損害多在用藥後6 個月～3 年內發生，其臨牀症狀與博來黴素和CTX 導致的肺損害相似，但有些病例可在化療結束後數年發生，OODriscoll等對17 例病人進行了長達17 年的隨訪，結果有12 個病人(71%)發生了上肺葉的纖維化。其他亞硝脲類藥物，包括洛莫司汀(CCNU)和甲基CCNU 導致的肺毒性，文獻也有報道。
(8)胺碘酮引起的肺損害的臨牀表現多種多樣，從肺浸潤、過敏性肺炎到肺纖維化均可見到，臨牀表現可以呈急性或慢性經過。慢性起病較爲多見，約佔2/3，表現爲逐漸發生的咳嗽、呼吸困難和體重下降。另有約1/3 的病人可表現爲急性起病，主要症狀有發熱、胸痛、呼吸困難。其臨牀表現與肺部感染很相似。此外胺碘酮還可引起非心源性肺水腫。
9 疾病病因
藥物所致肺病可從不同的角度出發進行多種不同的分類。根據臨牀、病理及X 線表現，現將藥物性肺病分類如下(表2)。由於同一種藥物可引起幾種不同的肺損害，因此藥物性肺病所涉及的藥物很多，本節僅能擇要加以討論。
1.肺間質改變
(1)肺間質纖維化：能引起肺間質纖維化的藥物衆多(表2)，其中最常見的爲細胞毒性藥物。自從1961 年首例白消安引起肺纖維化報道以後，有關細胞毒藥物引起肺毒性反應的報道逐漸增多。這些藥物導致的肺瀰漫性纖維化發生的危險因素與用藥頻度、用藥總量、合併用藥、合併放療、高濃度氧療、原有肺部疾病、肺功能狀況、肝腎功能不全及老年均有一定關係。
(2)閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)；能引起BOOP 的常見藥物見表3。
(3)脫屑性間質性肺炎和淋巴細胞性間質性肺炎：到目前爲止文獻報道能導致脫屑性間質性肺炎的藥物有白消安、干擾素α、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因等。能導致淋巴細胞性間質性肺炎的藥物有卡託普利、苯妥英鈉等。
(4)過敏性肺炎：有些藥物如卡馬西平、多西他賽(DoeetaXel)、金鹽、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起過敏性肺炎。
(5)肺浸潤伴嗜酸性粒細胞增多：許多藥物可引起肺浸潤伴肺嗜酸性粒細胞增多，β-內酰胺類、磺胺類、青黴素類、氟喹喏酮類、四環素類、大環內酯類抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、對氨基水楊酸、丙卡巴肼、異煙肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸鈉、液狀石蠟等。
(6)瀰漫性肺鈣化：到目前爲止已有長期大劑量使用鈣鹽或維生素D 導致肺部瀰漫性鈣化的報道。
3.氣道疾病
(1)支氣管痙攣伴或不伴有喉頭水腫：能引起支氣管痙攣的藥物見表5。藥物引起支氣管痙攣的機制目前仍不十分清楚，大概可概括爲過敏反應、藥理反應和直接刺激3 方面。青黴素、免疫球蛋白和碘油等通過過敏反應可引起支氣管痙攣，而吸入色甘酸鈉和多黏菌素B 多爲直接刺激引起。其他大多數藥物如β腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、非皮質激素類抗炎藥、前列腺素E2 以及阿司匹林等則通過體內藥理作用，導致支氣管平滑肌收縮所致。至於某些抗腫瘤藥物和抗生素爲何能引起支氣管痙攣，目前尚不清楚。
(2)咳嗽：能引起單純咳嗽的藥物主要有血管緊張素轉化酶抑制劑、白介素-2、甲氨蝶呤、鏈激酶和激素。其作用機制尚不清楚，可能與血管緊張素、慢反應物質、P 物質及花生四烯酸等代謝有關。
4.胸膜病變 呋喃妥因、二甲麥角新鹼、溴隱停、氯米芬、苯妥英鈉、環磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛爾以及能引起狼瘡樣綜合徵的胺碘酮、卡馬西平、異煙肼、甲基多巴、肼苯達嗪、普魯卡因胺和口服避孕藥等均可引起不同程度的單側或雙側非特異性的胸腔積液，有時可伴有肺實質浸潤，抗凝藥物華法林不適當使用可引起血性胸腔積液。另外一些抗腫瘤藥物如博來黴素、BCNU 及放射治療可引起肺間質纖維化，而發生氣胸。
5.肺出血 可由抗凝劑及其類似物長期和不當使用引起，如華法林、阿司匹林、纖維蛋白溶解劑、鏈激酶、尿激酶，也可由其他藥物如碘油、絲裂黴素、卡馬西平、環孢素、呋喃妥因、苯妥英鈉等引起。此外青黴胺可通過Ⅲ型變態反應引起肺和腎臟的出血。
6.肺部機會性感染 化療藥物、皮質激素、抗生素的較長時間應用之後，可出現繼發性肺部感染。
7.肺血管改變 有許多藥物可引起肺血管的改變，如口服避孕藥、環孢素、絲裂黴素、白介素-2、普萘洛爾可引起肺動脈高壓；皮質激素、雌性激素、普魯卡因酰氨等易引起肺栓塞疾病；博來黴素、BCNU、CCNU、口服避孕藥及放射線可引起肺靜脈的閉塞。許多藥物可引起肺血管炎(表6)。
8.縱隔改變 苯妥英鈉、卡馬西平、米諾環素、阿司匹林等可引起單側或雙側肺門和(或)縱隔淋巴結腫大。長期使用皮質激素可引起縱隔脂肪沉積，而導致縱隔增寬。干擾素α和干擾素β可引起類結節病樣表現，而干擾素γ則可引起胸腺的增大。
9.神經肌肉病變 能引起肺泡低通氣及呼吸衰竭的藥物主要爲麻醉劑、鎮靜劑、催眠劑和肌肉鬆弛劑。這一類的藥物很多，在此不再一一贅述。
10.肺肉芽腫樣反應 藥物可作爲異物刺激引起肺組織反應，也可作爲有機物抗原引起機體過敏反應。如油劑吸入肺內可引起脂質性肺炎；液狀石蠟吸入肺部，可發生侷限性肉芽腫。支氣管造影時，碘油有時也可引起肺部肉芽腫形成，甚至發展爲肺間質纖維化。此外胺碘酮、博來黴素、卡馬西平、苯妥英鈉、長春鹼、米諾黴素等還可引起肺部多發結節樣改變。
11.紅斑狼瘡樣改變 到目前爲止約有40 多種藥物可引起紅斑狼瘡樣改變(表7)，肺部狼瘡樣改變是全身系統性紅斑狼瘡的一部分。
12.其他 有些藥物可以導致胸痛，如博來黴素、布美他尼、足葉乙甙、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、甲基多巴、米諾黴素、尼麥角林(腦通)和呋喃妥因等；沙丁胺醇(舒喘靈)可引起代謝性酸中毒和呼吸困難。
10 病理生理
有關藥物性肺病的發病機制目前尚不十分清楚。其可能機制如下：①氧自由基損傷。②細胞毒藥物對肺泡毛細血管內皮細胞的直接毒性作用。③磷脂類物質在細胞內沉積。④免疫系統介導的損傷。除此之外，肺臟不僅具有呼吸功能，還具有代謝功能，現已知肺臟參與了一些重要的血管活性物質如前列腺素，血管緊張素，5-羥色胺和緩激肽等的代謝。但有關肺臟是否參與藥物的代謝目前尚不清楚。氧自由基損傷被認爲是一種重要的損傷途徑之一。尤其在藥物所致的急性肺損傷中，氧自由基損傷可能起着重要作用。以抗感染藥物呋喃妥因爲例，體外試驗證明，呋喃妥因可以使肺內細胞產生過量的過氧化氫(H202)、氫氧離子(·OH)、超氧陰離子(O2-)、和單原子氧(1O2)，這些氧自由基可對重要細胞的功能產生損害，導致肺泡瀰漫性損傷，肺泡上皮通透性增高，肺泡內有纖維素樣滲出物、透明膜形成、出血、水腫，繼之間質成纖維細胞增生，形成肺間質纖維化。化療藥物對肺的損傷主要是通過對肺的直接損傷，抗腫瘤藥物博來黴素導致的肺間質纖維化是典型代表。雖然博來黴素導致肺間質纖維化的確切機制尚不清楚，但有證據表明，肺臟和皮膚上皮細胞中特異性滅活博來黴素的酶的含量較其他臟器的上皮細胞低，因此博來黴素易在肺臟和皮膚的上皮細胞中聚集，之後博來黴素通過核膜進入細胞核，造成DNA 片段的損傷。博來黴素對肺的損傷具有劑量和年齡依賴性的特徵。胺碘酮對肺的損傷主要是導致肺泡巨噬細胞和肺泡II 型上皮細胞內磷脂沉積。目前已有20 多種藥物被確認可導致機體細胞，尤其是肺臟內細胞的磷脂沉積。據報道這些藥物導致的磷脂沉積是由於細胞內磷脂分解代謝障礙所致，但此作用是可逆的，停藥後磷脂代謝可恢復正常。藥物通過免疫介導導致的機體損害如藥物性系統性紅斑狼瘡(SLE)是藥物性肺病另一種發病機制。目前已知至少有20 種藥物可引起SLE，歸納起來可分爲2 組，第一組可導致抗核抗體產生，但僅少數病人出現SLE 症狀；另一組雖然很少產生抗核抗體，但幾乎都發生SLE。由於這些藥物本身無免疫源作用，因此有學者認爲這些藥物進入體內後可能起到佐劑或免疫刺激物的作用，使機體產生自身抗體。肺血管改變典型的病理改變爲血管中心性炎症和壞死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型變態反應所致。
博來黴素有4%～40%的病人發生肺部病變，其中有1%～7%的病人可發生死亡。其發病機制可能與博來黴素直接導致肺臟內細胞DNA 斷裂有關。其導致肺部病變發生率與博來黴素用藥的累計劑量、年齡、吸入氧氣濃度、放療及與其他抗腫瘤藥物聯合應用有關。當總計量超過450U 或年齡大於70 歲時，博來黴素引起肺部病變的發生率就會明顯增加。當同時吸入高濃度氧(＞25%)時，病人很易在18～48h 內發生ARDS。絲裂黴素導致肺損傷的首例報道在1971 年，其確切的發病機制目前尚不清楚。甲氨蝶呤導致的肺損傷發病率在7%左右，其發病機制仍不明。甲氨蝶呤對肺的毒性與劑量無關，但與用藥頻率有關。有研究表明每天或每週1 次給藥肺毒性的發生率較每2 到3 周給藥1 次爲高。阿糖胞苷導致的肺損害與藥物的總劑量和是否聯合使用其他抗腫瘤藥物有關。其發病率從5%～44%不等。硫唑嘌呤導致肺損害的發病率較低，由於此藥往往與其他能導致肺纖維化的藥物共同使用，因此很難斷定肺損害一定與硫唑嘌呤有關。但到目前爲止至少有4 篇共27 例病人發生的間質性肺損害與硫唑嘌呤有關。卡氮介其肺毒性發生率從1.5%～20%不等並且與藥物劑量有關，文獻報道當總劑量達到1500mg/m2 時，肺毒性的發生率可達50%。胺碘酮是一種抗心律失常藥物，其導致肺毒性的發生率約5%，由此所致的死亡率10%～20%。胺碘酮導致肺損傷的機制目前尚不清楚，一方面，可能與胺碘酮導致細胞磷脂代謝障礙有關，另一方面，可能與胺碘酮引起機體發生細胞免疫反應有關。
11 診斷檢查
診斷：藥源性肺病的診斷比較困難，原因是其肺部改變爲非特異性，又缺少特異性檢查手段，有些輔助檢查如免疫學檢查、組織學檢查和肺功能檢查雖可有一定幫助，但無特異性，另外由於受到病人和醫院條件的限制，並非所有病人都能進行上述檢查。診斷最重要的是要有對藥源性肺病的警惕性和可靠詳細的用藥史，因此臨牀醫師應對各種藥物的藥理作用，適應證，劑量，給藥途徑和副作用等有所瞭解。若在用藥過程中，一旦發現不良反應，應結合臨牀經過，作全面深入的分析，排除肺部其他疾病，作出正確的診斷。可疑病例及時停藥後症狀消失有助於診斷，但晚期病例的組織學變化常呈不可逆性，故停藥後症狀持續並不能排除藥源性肺病的可能。
實驗室檢查：紅斑狼瘡樣改變絕大多數患者抗核抗體爲陽性。但抗dsDNA 陰性。
血清補體測定可以正常也可以不正常。Coombs 實驗約1/3 陽性。甲氨蝶呤有約
17%和40%的病人可分別有皮疹和外周血嗜酸性粒細胞增高。胺碘酮約1/3 的病人可表現爲急性起病，化驗檢查可有白細胞增高和血沉增快，但血嗜酸性粒細胞增多並不多見。
其他輔助檢查：
1.肺間質改變
(1)肺間質纖維化胸部X 線檢查：可發現雙下肺網狀及結節狀密度增高陰影，病變嚴重時可累及雙側全肺，少數病例胸部平片可以正常。肺功能檢查可呈不同程度的限制性通氣功能障礙和彌散功能降低。肺組織病理檢查可見非典型Ⅱ型肺泡上皮細胞增生、肺泡炎或肺間質炎症以及不同程度的肺間質纖維化。
(2)閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)胸部X 線檢查可發現雙肺多發性斑片狀浸潤影。肺功能檢查即可呈限制性通氣功能障礙也可呈阻塞性通氣功能障礙。皮質激素治療反應良好。
(3)脫屑性間質性肺炎(DIP)和淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)的診斷主要依靠病理檢查。
(4)過敏性肺炎胸部X 線可見腺泡結節樣浸潤且病變多位於雙肺外周。肺功能檢測呈不同程度的限制性通氣功能障礙和低氧血癥。肺活檢可見肺泡腔內有多形核白細胞或嗜酸性粒細胞及單核細胞浸潤。肺間質纖維化則較爲少見。
13 治療方案
可靠的也是最重要的治療手段是停藥，早期的藥源性肺病大多數可以在停藥後症狀減輕，經一定時間後可以痊癒。有些藥物性肺病患者對腎上腺皮質激素治療有效，有些症狀，如哮喘、呼吸衰竭、急性肺水腫、咯血、肺動脈高壓等，應及時採取相應的治療措施，避免症狀進一步加重。閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)皮質激素治療反應良好。紅斑狼瘡樣改變停藥後上述症狀可以逐漸消退，激素治療有效。甲氨蝶呤導致的肺損傷治療主要是使用皮質激素。
15 預後及預防
預後：藥物性肺水腫的預後一般較好，停藥及對症治療後症狀可逐漸緩解。肺浸潤伴嗜酸性粒細胞增多停藥後症狀可以緩解，激素治療可以促進吸收。常見的致肺間質纖維化藥物白消安(馬利蘭)引起的肺毒性反應，預後較差。總的病死率在50%～80%。皮質激素治療的療效差異很大，有的病人有效，有的病人無效。環磷酰胺引起的肺毒性預後較差，死亡率約在50%左右。由甲氨蝶呤所致肺損傷的死亡率約10%。阿糖胞苷導致的肺水腫往往可在治療後7～21 天逐漸好轉。阿糖胞苷導致的肺損害的死亡率約6%～13%。
預防：預防藥源性肺病最重要的是提高對藥物兩重性的認識，對所有藥物均應熟悉其藥理作用，嚴格掌握用藥的適應證、劑量和療程，醫生在臨牀工作中應經常保持對藥物不良反應的警惕性，應經常分析病人所用藥物對其正反兩方面的作用，避免應用不必要的藥物，特別對於體質過敏的患者要儘量簡化用藥種類和劑量，做到真正合理用藥。