7 疾病概述
乳溢閉經綜合徵指非產後婦女出現閉經並有乳房分泌乳汁，或產後婦女停止哺乳半年後長期持續閉經和泌乳的症候羣。多數在20 歲左右發病。溢乳爲最早出現的症狀，大多數呈間歇性，也可爲持續性，溢乳量一般較少，擠壓乳房時纔有少量的白色乳汁滴出。患者乳房豐滿，無壓痛。患者往往有不同程度的肥胖、多毛和皮脂溢出。部分患者可有輕度肢端肥大症的面貌，但內臟不增大，手部軟組織不增厚。
9 症狀體徵
1.患者往往有不同程度的肥胖、多毛和皮脂溢出。部分患者可有輕度肢端肥大症的面貌，但內臟不增大，手部軟組織不增厚。
2.溢乳爲最早出現的症狀，大多數呈間歇性，也可爲持續性，溢乳量一般較少，擠壓乳房時纔有少量的白色乳汁滴出。患者乳房豐滿，無壓痛。有溢乳的患者，多數合併閉經，但也有的患者可有閉經，而無溢乳。
3.閉經多呈持續性，如在青春前期發病，則爲原發性閉經，伴第二性徵不發育；成年婦女發病則表現爲子宮萎縮、性功能減退、不孕。
4.其他症狀 隨着垂體腫瘤的發展，可出現不同程度的頭痛、視力障礙以及腦神經損害；也有部分患者，由於垂體腫瘤發展緩慢，閉經-溢乳症狀出現後較長時間才發生顱內佔位性病變的症狀；部分本徵的患者可自始至終不出現垂體腫瘤的臨牀表現；另外，也有部分患者在閉經-溢乳症狀出現之前，已有明顯的垂體腫瘤的臨牀表現。
5.垂體腫瘤引起的閉經-溢乳 一般無其他垂體激素分泌異常，血液中生長激素、甲狀腺激素、抗利尿激素及ACTH 大致正常，故患者無其他內分泌功能紊亂的臨牀表現。
10 疾病病因
自20 世紀70 年代能用放射免疫法檢測催乳激素(prolactin，PRL)以來，認爲此綜合徵主要是由於血中PRL 異常升高引起的。
1.藥物引起 某些消耗下丘腦多巴胺(DA)或阻滯DA 的藥物，可使PRL 升高。作用於中樞神經的吩噻嗪類鎮靜藥如氯丙嗪、奮乃靜、舒必利等，止吐劑如甲氧氯普胺(滅吐靈)，可直接與多巴胺受體結合，消耗多巴胺，阻斷多巴胺的作用，促使PRL 分泌及釋放。
抗高血壓藥物如利舍平（利血平）、甲基多巴等，促使去甲腎上腺素合成及釋放，耗竭多巴胺，導致PRL 分泌過量；可卡因、西咪替丁等可抑制多巴胺的轉換，而使PRL 升高。長期使用雌激素和口服避孕藥，或有些婦女對其作用過於敏感，影響垂體催乳素細胞的增殖與分泌，使PRL 增加。
2.產後乳溢-閉經 產婦於斷奶後仍持續泌乳、閉經，並伴有卵巢功能衰退、子宮萎縮等症狀。病因可能爲患者分娩前即有神經內分泌功能紊亂，產後不合理餵養等，加重下丘腦-垂體-卵巢功能紊亂。
(1)下丘腦疾患：下丘腦或臨近部位的腫瘤、下丘腦炎症或破壞性病變、頭部外傷等，影響PRIF 的分泌或運送。
(3)空蝶鞍綜合徵：由於先天發育異常，或由於創傷、手術，致蝶鞍膈的缺陷，蛛網膜形成疝，進入蝶鞍，壓迫垂體和垂體柄，致使運送DA 受到影響，使血清中PRL 升高，發生閉經與溢乳。
(4)垂體外腫瘤：如類肉瘤、動脈瘤、淋巴瘤、松果體瘤、神經節瘤也可使催乳素分泌增加。
4.特發性乳溢-閉經綜合徵 此徵未查出原因，是由於下丘腦-垂體功能障礙所致；也可能由於垂體微腺瘤太小，用現代放射技術未能發現。
5.原發性甲狀腺功能低下 甲狀腺功能低下時，下丘腦促甲狀腺素釋放激素(TRH)大量分泌，垂體促甲狀腺素(TSH)分泌增加，TRH 可同時作用於垂體催乳素細胞分泌，致使血清中PRL 升高，出現溢乳。
6.其他
(1)慢性腎功能衰竭：血清催乳素經腎臟排泄，當腎功能不良時，血清中PRL上升。在動物切除腎上腺可引起高PRL 血癥。有報道腎上腺功能不良患者，發生高PRL 血癥，給以皮質激素替代治療後，血PRL 可恢復正常。
(2)肝硬化：5%～20%由於乙醇或非乙醇所致。肝硬化、50%肝性腦病患者，其PRL 升高，可能由於下丘腦DA 產生的缺陷所致。
(3)各種應激狀態：如手術、麻醉、運動、精神創傷、吸吮乳頭、靜脈穿刺、性交、盆腔檢查等，均可刺激使PRL 升高。另外胸乳部神經刺激，乳房受刺激或胸部手術，帶狀皰疹通過脊髓反射，均可釋放過量PRL。
(4)異位催乳素(PRL)分泌：非常罕見，支氣管癌和腎癌，可能由於突變的癌細胞引起PRL 基因的轉錄啓動，分泌大量的PRL。另外，卵巢畸胎瘤含有異位垂體組織時，PRL 可升高。
11 病理生理
催乳素的分泌和釋放，是通過下丘腦的兩種激素進行調節的。一種是催乳素釋放抑制因子(PRIF)，作用於垂體，抑制催乳素的分泌；另一種是促甲狀腺素釋放激素(TRH)，它一方面可以促使垂體的促甲狀腺素(TSH)的分泌，另一方面有催乳素釋放因子(PRF)的活性，可以促使垂體的催乳素分泌。還有一些物質如兒茶酚胺和多巴胺，均可使PRIF 分泌增加或作用增強。
任何因素抑制了PRIF 的分泌，或促進了催乳素釋放因子的活性，均可導致血中的PRL 增高。PRL 直接作用於乳腺細胞催乳素受體，刺激乳汁生成及分泌；同時PRL 經反饋作用抑制垂體促性腺激素的分泌，因而引起卵巢功能低下，導致閉經。
12 診斷檢查
診斷：
1.詳細詢問病史、發病誘因及經過 詢問月經史、哺乳史、用藥史及有無頭痛、視力障礙等。
2.全身體檢 注意營養發育，有無肥胖、多毛；胸部情況，乳腺發育及溢乳情況疾病；檢查神經系統及視野，瞭解有無下丘腦及垂體疾病；注意甲狀腺是否腫大；婦科檢查注意有無生殖器萎縮；眼科檢查包括視力、視野、眼壓、眼底檢查，以確定有無腫瘤壓迫徵象。
實驗室檢查：
1.催乳素測定：PRL 測定是最主要診斷方法，正常育齡婦女血清中PRL 爲0.046～1.14nmol/L(1～25ng/ml)，平均0.36nmol/L(8ng/ml)。藥物引起者，PRL一般＜ 2.28nmol/L(50ng/ml) ， 且停藥後迅速恢復正常。PRL ≥4.55nmol/L(100ng/ml)多有垂體催乳素瘤，腫瘤越大PRL 越高，巨大腫瘤出血壞死時PRL 可不升高。
2.卵巢功能檢查 血清FSH、LH、E2、P 降低，T 有時可升高。陰道脫落細胞多爲底層細胞，顯示雌激素水平低落。
3.甲狀腺功能檢查 甲低時可有TSH 升高，T3、T4 降低。
4.肝、腎功能檢查 合併慢性肝、腎疾病時可出現肝、腎功能異常。
(1)促甲狀腺素釋放激素(TRH)試驗：正常婦女靜脈注射TRH 500μg，15min後測血PRL 水平，較注射前升高1～2 倍以上。垂體腫瘤時，PRL 無明顯升高。
(2)氯丙嗪試驗：氯丙嗪阻止去甲腎上腺素吸收和轉化及多巴胺功能，促進PRL 分泌。正常婦女肌內注射25～50mg 後60～90min，血PRL 較注射前升高1～2 倍，持續3h，垂體腫瘤不升高。
(3)甲氧氯普胺(滅吐靈)試驗：此藥爲多巴胺受體拮抗藥，促進PRL 合成和釋放。正常婦女靜脈注射10mg 後30～60min，PRL 較注藥前升高3 倍以上。垂體腫瘤時不升高。
(4)左旋多巴試驗：此藥經脫羧酶作用生成DA 而抑制PRL 分泌。正常婦女口服500mg 後2～3h，PRL 明顯降低。垂體腫瘤時不降低。
(5)溴隱亭試驗：該藥爲多巴胺受體激動藥，抑制PRL 合成和釋放。正常婦女口服2.5～5mg，2～4h 後PRL 降低≥50%，持續20～30h。功能性高催乳素血癥和催乳素腺瘤時下降明顯。
其他輔助檢查：
1.顱骨蝶鞍像 正常婦女蝶鞍前後徑＜17mm，深度＜13mm，容積＜1300mm，面積＜130mm。小的垂體腫瘤，骨質常不會發生改變。
2.CT 及MRI 檢查 血PRL＞2.73nmol/L(60ng/ml)時，顱內病竈定位和放射測量，幫助鑑別診斷垂體腫瘤及空蝶鞍綜合徵。
14 治療方案
1.病因治療 根據不同病因進行治療。如爲垂體腫瘤，可行手術治療或放射治療。如爲原發性甲狀腺功能低下，給予甲狀腺素治療。如系藥物引起，停藥後症狀基本消失。
2.藥物治療
(1)溴隱亭(Bromocriptine，CB1154)：是一種半合成的麥角胺鹼衍生物。非特異多巴胺促效劑，能有效地抑制催乳素的合成和分泌。目前認爲溴隱亭治療與經蝶鞍手術相比，具有併發症少、PRL 下降滿意和垂體功能恢復較好叄方面的優點。因此，一致認爲對於垂體催乳素微腺瘤或大腺瘤而無視野缺損者，應首選溴隱亭治療。劑量根據PRL 濃度而定，2.5～12.5mg/d，分3 次服用。一般從小劑量始，逐漸加至足量。副作用爲胃腸道反應、輕微頭痛、外周血管痙攣及直立性低血壓，一般用藥幾天後自行消失。新型溴隱亭長效注射劑(Parlodel，LAR)克服了胃腸道反應。用法：50～100mg，每28 天注射1 次，起始劑量爲50mg。多數病人在服藥後6～8 周停止溢乳，8～12 周恢復月經。
(2)甲磺酸硫丙麥角林(Pergolide mesylate)：即甲磺酸培高利特，爲一種新的長效麥角類多巴胺能受體激動藥。其療效似溴隱亭，起始劑量爲25～50μg/d，酌情每2 周調整劑量1 次，極量爲150μg/d。
(3)喹高利特(Quinagolide)：又稱諾果寧(Norprolac)或CV205-502。爲一種消旋新型非麥角類特異性多巴胺D2 促效劑。與溴隱亭相比，副作用輕，作用較強，維持時間較長。劑量0.075mg/d，睡前頓服。
(4)左旋多巴：適用於“特發性乳溢-閉經綜合徵”，對垂體腫瘤無效。左旋多巴在體內代謝成多巴胺，可使下丘腦PRIF 分泌增加或作用增強。0.5mg，3 次/d，連用6～9 個月。
多數患者在用藥後1 個月月經來潮，用藥6～8 周後溢乳停止，但停藥後可能會復發。
(5)卡麥角林(Cabergoline)：又稱Dostinex，是一種部分合成麥角生物鹼衍生物，強的D2 受體激動藥。劑量爲0.25～1mg，每週2 次，低劑量始，根據PRL 水平每4 周調整劑量。
(6)維生素B6：在多巴胺合成過程中有輔酶作用，對多巴胺促效劑的治療有協同作用。
(7)性激素藥物治療：週期性使用雌、孕激素，可以誘發月經，防止性器官萎縮，但抑制泌乳的作用不強。服用結合雌激素(妊馬雌酮)0.625mg/d，連用21天，後10 天配伍甲羥孕酮8～10mg/d。因爲多數患者單用溴隱亭後3 個月內可自然恢復月經和排卵，故此方案僅用於閉經時間長、生殖器萎縮明顯者。
(8)氯米芬(克羅米芬)：對特發性溢乳治療有效，或用於口服避孕藥後的閉經泌乳及要求生育的患者。50～100mg/d，連續5 天，以恢復正常排卵的月經。
(9)尿促性素(HMG)- 絨毛膜促性腺激素(HCG)治療：尿促性素(HMG)150U，1次/d，肌內注射，直到卵泡發育成熟時，絨毛膜促性腺激素(HCG )1 萬U 肌注，以誘發排卵。
(1)脾腎不足型：閉經日久，乳汁自溢，質稀色淡，乳房鬆軟，頭暈腰痠，納少便溏，治宜健脾補腎，填精攝乳，可用補中益氣丸和歸腎湯。
(2)鬱化火型：乳房脹痛，頭痛，口苦，治宜疏肝解鬱，理氣通脈，可用丹梔逍遙散。
(3)陰虛火旺型：性慾減退，陰道乾澀，腰痠失眠；宜滋腎養陰，回乳通經，可用左歸飲。
4.放射治療 對於腫瘤已擴展到鞍外，且外科手術不能完全切除、術後持續高催乳素血癥的患者，本人拒絕手術者及微小腺瘤患者，可用常規照射、質子射線、a 粒子及90Y 和198Au 垂體植入4 種方法治療，但需要較長時間。放射的併發症，一般有促性腺功能低下，暫時性尿崩症、空泡蝶鞍綜合徵、視神經損傷、暫時性動眼障礙、腦壞死等以及罕見的惡性新生物如骨肉瘤及纖維肉瘤。放射療法對治療閉經-溢乳部分病例可能效果不明顯。
17 流行病學
多數在20 歲左右發病。