5 疾病概述
瀰漫性硬化亦稱瀰漫性軸周性腦炎或謝耳德病。它是主要見於兒童的大腦白質大片廣泛脫髓鞘病，界限分明，分佈兩側常不對稱，多以一側枕葉爲主，頂顳葉亦可受累。
本病目前尚無特效療法。腎上腺皮質類固醇類激素或其他免疫抑制藥物似無明顯療效。主要爲對症及支持療法，加強護理，預防併發症等，以延長其生命。
臨牀表現 ：起病可急可緩。視力障礙常最早出現，視野缺損，同向偏盲，而後導致皮質性盲。也常有精神衰退、失語、癲癇發作、痙攣性肢體癱瘓、皮質性聾、共濟失調、眼球震顫、複視、假性延髓麻痹等。急性進展者可因腦水腫而出現顱內壓增高，視乳頭水腫。視神經受累後則可出現視神經萎縮。晚期則發展爲癡呆及去大腦狀態。
6 疾病描述
多發性硬化是以中樞神經系統（CNS）白質脫髓鞘病變爲特點，遺傳易感個體與環境因素作用發生的自身免疫病。CNS散在分佈的多數病竈與病程中呈現的緩解復發，症狀和體徵的空間多發性和病程的時間多發性構成了MS的主要臨牀特點。由於發病率較高，呈慢性病程和傾向於年齡人罹患，估計目前世界範圍內年輕的MS患者約有100萬人。
7 症狀體徵
1、MS可急性、亞急性或慢性起病，我國MS患者急性或亞急性起病較多，MS臨牀表現複雜。
（1）首發症狀包括一個或多個肢體局部無力麻木、刺痛感或單肢不穩，單眼突發視力喪失或視物模糊（視神經炎），複視、平衡障礙，膀胱功能障礙（尿急和尿流不暢）等。某些病人表現急性或逐漸進展的痙攣性輕癱瘓和感覺缺失。這些症狀通常持續時間短暫，數日或數週後消失，但仔細檢查仍可發現一些殘留體徵。
（2）首次發病後可有數月或數年的緩解期，可再出現新的症狀或原有症狀再發。感染可引起復發，女性分娩後3個月左右更易復發，體溫升高能使體定的病情暫時惡化。復發次數可多達10餘次或更多，多次復發及不完全緩解後病人的無力、僵硬、感覺障礙、肢體不穩、視覺損害和尿失禁等可愈來愈重。
（3）臨牀常見症狀體徵：
1）肢體癱瘓多見，常見不對稱性痙攣輕截癱，表現下肢無力或沉重感；
2）約半數病例可見視力障礙，自一側開始，隔一段時間再侵犯另一側，或短時間內兩眼先後受累。發病較急，常有緩解－復發，可於數週後開始恢復。
3）眼球震顫多爲水平性或水平加旋轉，複視約佔1/3。病變侵犯內側縱束引起核間性眼肌麻痹，侵犯腦橋旁正中網狀結構（PPRF）導致一個半綜合徵；其他腦神經受累少見，如中樞性或周圍性面癱、耳聾、耳鳴、眩暈、咬肌力弱、構音障礙和吞嚥困難等；
4）半數以上患者出現感覺障礙，包括深感覺障礙和Romberg徵；
5）約半數病例可見共濟失調，但Charcot叄主徵（眼震、意向震顫和吟詩樣語言）僅見於部分晚期MS患者；
6）神經電生理檢查證實，MS可合併周圍神經損害如（多發性神經病、多發展4性單神經病）可能因周圍神經P1蛋白與中樞神經系統的MBP爲同一組分，均發生脫髓鞘所致；
7）可出現病理性情緒高漲如欣快和興奮，多數病例表現抑鬱、易怒，也可見淡漠、嗜睡、強哭強笑、反應遲鈍、重複語言、猜疑和迫害妄想等精神障礙。晚期病例檢查時常發現視神經萎縮、眼球震顫和構音障礙、某些或全部肢體可出現錐體束徵、感覺或小腦體徵。已經確認某些症狀在MS極爲罕見，如失語症、偏盲、錐體外系運動障礙，嚴重肌萎縮和肌束顫動等，常可作爲MS的除外標準。
（4）除上述神經缺失症狀外，MS的發作性症狀也不容忽視。例如，Lhermitte徵是過度前屈頸部時出現異常針刺樣疼痛，自頸部沿脊柱放散至大腿或足部，是頸髓受累徵象。球后視神經炎和橫貫性脊髓炎通常可視爲MS發作時的表現，也常見單肢性痙攣發作、眼前閃光、強直性發作、陣發展形成搔癢、廣泛面肌痙攣、構音障礙和共濟失調等。但這些極少以首發症狀出現，傾向以固定模式在數日、數週或更長時間內頻繁再發，可完全緩解。某些以罕見症狀或非常規方式起病的MS病例常使診斷困難，如年齡患者典型叄叉神經痛，特別是雙側性性高度懷疑MS。
2、同心圓性硬化：
Balo同心圓性硬化較少見，是具有特異性病理改變的大腦白質脫髓鞘病變，又稱Balo病。病理特點是脫髓鞘與正常髓鞘保留區相間，形成整齊的同心圓性，狀如樹木年輪，故名之。鏡下可見小靜脈周圍淋巴細胞爲主的炎熱形成細胞侵潤，病變分佈及臨牀特點與多發性硬化相似，一般認爲本病是MS的變異型。本病臨牀表現：
（1）患者多爲青壯年，急性起病，多以精神障礙，如沉默寡言、淡漠、反應遲鈍、無故發笑和重複語言等爲首發症狀，之後出現輕偏癱、失語、眼外肌麻痹、眼球浮動和假性球麻痹等；體徵包括輕偏癱、肌張力增高及病理徵等；
（2）MRI顯示額、頂、枕和顳葉白質洋蔥頭樣或樹木年輪樣黑白相間類圓形病竈，直徑1.5－3cm，低信號環爲脫髓鞘區，等信號爲正常髓鞘區，共有3－5各環相間；
3、臨牀分型：
根據病程，MS被分爲以下五型，該分型與MS的治療決策有關。
（1）復發－緩解（R－R）型MS；（2）繼發進展（SP）型MS；（3）原發進展型MS；（4）進展復發型MS；（5）良性型MS。
8 疾病病因
MS病因及發病機制迄今不明。流行病學資料提示，MS與兒童期接觸的某種環境因素和病毒感染有關，層高度懷疑嗜神經病毒如麻疹病毒、人類嗜T淋巴細胞病毒I型，但從未在MS患者腦組織證實或分離出病毒。目前的資料支持MS是自身免疫性疾病。經典實驗是用髓鞘素抗原如髓鞘素鹼性蛋白免疫Lewis大鼠，可以造成MS的實驗動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎。而且，將EAE大鼠識別MBP多肽片斷的致敏細胞系轉輸給正常大鼠也可引起EAE，證明MS是T細胞接到的自身免疫病。 MS的組織損傷及神經系統症狀被認爲是直接針對髓鞘抗原的免疫反應所致。病毒感染或其他刺激因子通過破壞血、腦屏障可促使T細胞核抗體進入CNS，導致細胞粘附分子、基質金屬蛋白酶和促炎症細胞因子表達增加，它們共同起到吸引其他免疫細胞的作用，分解細胞外基質以利於棉衣細胞移行和激活針對自身抗原的自身免疫反應，MBP、髓鞘結合糖蛋白、少突膠質細胞糖蛋白和含脂質蛋白、αB－晶體蛋白、磷酸二酯酶及S－100。這些靶抗原通過與抗原遞呈細胞連結出發了可能有細胞因子、巨噬細胞和補體參與的自身免疫反應，特別是輔助性T細胞I型細胞因子如IL－2、IFN－γ可能與MS發病有關。對髓鞘的免疫攻擊使軸突薄脫，使神經傳導速度減慢和導致神經症狀。分子模擬學說認爲，患者感染的病毒可能與CNS髓鞘蛋白或少突膠質細胞存在共同抗原，即病毒氨肌酸序列與MBP等神經髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極爲相近。推測病毒感染後使體內T細胞激活並生成肯病毒抗體可與神經髓鞘多肽片段發生交叉反應，導致脫髓鞘病變。
2、遺傳因素
MS有明顯的家族傾向，兩同胞可同時罹患，約15％的MS患者有一個患病的親屬。患者的一級親屬患病風險較一般人羣大12－15倍。MS遺傳易感性可能由多數弱作用基因相互作用決定MS發病風險。
3、環境因素
9 病理生理
MS的病理特點是局竈性、多位於腦室周圍的散在的脫髓鞘斑塊，伴反應性神經膠質增生，也可有軸突損傷。病變可累及大腦白質、脊髓、腦幹、小腦和視神經。腦和脊髓冠狀切面可見較多粉灰色分散在形態各異的脫髓鞘病竈，大小不一，直徑1－20mm，以半卵圓中心和腦室周圍，尤其側腦室前角最多見。早期脫髓鞘缺乏炎性細胞反應，病竈色淡，邊界不清，稱爲影斑。我國急性名多見軟化壞死竈，呈海綿狀空洞，與歐美的典型硬化斑不同。鏡下可見急性期髓鞘崩解和落失，軸突相對完好，少突膠質細胞輕度變性和增生，可見小靜脈周圍炎性細胞（單核、淋巴和漿細胞）侵潤。病變晚期軸突崩解，神經細胞減少，代之以神經膠質形成的硬化斑。
10 診斷檢查
輔助檢查：
腦脊液細胞數、IgG指數和IgG寡克隆帶，誘發電位和磁共振成像等叄項檢查對多發性硬化的診斷具有重要意義。
1、腦脊液檢查：
可爲MS臨牀診斷提供的重要證據，爲其他方法無法取代。
（1）CSF單個核細胞數輕度增高或正常，一般在15×106/L以內；約1/3急性起病或惡化的病例可輕至中度增多，通常不超過50×106/L，超過此值應考慮其他疾病而非MS。約40％MS病例CSF蛋白輕度增高。
（2）IgG鞘內合成檢測：MS的CSF－IgG增高主要爲CNS內合成，是CSF免疫學重要的常規檢查。
1）CSF無－IgG鞘內合成的定量指標，表示爲：[CSF－IgG/S（血清）－IgG]/[CSF－Alb（白蛋白）/S－Alb]。IgG指數>0.7提示鞘內合成，見於約70％以上MS患者；測定這組指標也可計算CNS 24小時IgG合成率，意義與IgG指數相似；
2）CSF－IgG寡克隆帶：是IgG鞘內合成的定性指標，採用瓊脂糖等電聚焦和免疫印跡技術，用雙抗體過氧化物酶標記及親合素－生物素放大系統，OB陽性率可達95％以上。應同時檢測CSF與血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS診斷；但CSF－OB並非MS特異性改變，Lyme病、神經梅毒、亞急性硬化性全腦炎、人類免疫缺陷病毒感染和多種結締組織病的CSF中也可檢查出。
2、誘發電位：包括視覺誘發電位、腦幹聽覺誘發電位和體感誘發電位等，50％－90％的MS患者可有一項或多項異常。
3、MRI檢查 具有識別臨牀不明顯病損的高分辨力，使MS診斷不再只依賴臨牀標準。可見大小不一類圓形的T1低信號、T2高信號，常見於側腦室前角與后角周圍、半卵圓中心及胼胝體，或爲融合斑，多位於側腦室體部；腦幹、小腦和脊髓可見斑點狀不規則T1低信號及T2高信號斑塊；病程陳的多數患者可伴腦室系統擴張、腦溝增寬等白質萎縮徵象。
診斷及鑑別診斷
1、診斷：
目前國內尚無MS的診斷標準，Poser（1983）的MS診斷標準可簡化。應注意不能根據任何單一症狀或體徵診斷MS，應以提示中樞神經系統不同時間、不同部位病變的全部臨牀表現作爲診斷依據。
2、鑑別診斷：
（1）腦動脈炎、腦幹或脊髓血管畸形伴多次出血發作、系統性紅斑狼瘡、Sj?gren綜徵、神經白塞病可類似MS的復發，應通過詳盡的病史、MSI及DSA等進行鑑別。
（2）腦幹膠質瘤累計傳導束和腦神經可頗似亞急性進展的腦幹脫髓鞘病變，但MS的病程可出現緩解，MRI無也可鑑別。
（3）慢性型布魯桿菌病、神經萊姆病均可導致脊髓病或腦病，影像學可見多發性白質病變，但流行病史及其他特徵可資鑑別。
（4）頸椎病導致脊髓壓迫症狀客觀表現進行性痙攣性截癱伴後索損害，應注意與脊髓型MS鑑別，脊髓MSI可確診。
（5）Arnold－Chiari畸時可有部分小腦和下位腦幹嵌入頸椎管，導致錐體系和小腦功能缺損，應注意枕骨大孔區以排除。
（6）熱帶痙攣性截癱又稱爲HTLV－I相關脊髓病，是人類嗜T－淋巴細胞病毒－型（HTLV－I）感染引起的自身免疫反應。多在35－45歲發病，女性稍多。痙攣性截癱是突出的臨牀特點，頗似MS脊髓型，CSF淋巴細胞可增高及OB，以及VEP、BAEP和SEP異常。放免法或酶聯免疫吸附法可檢出血清和CSF中HTLV－I抗體。
（7）大腦淋巴瘤可見CNS多竈性復發性病損，對類固醇反應良好，MRI顯示腦室旁病損與MS斑塊極爲類似，但此病無緩解，CSF無OB。急性發作後患者至少可部分恢復，但無法預測復發的時間。提示預備後面良好的因素包括每性、40歲以前發病、臨牀表現視覺或體感障礙等，出現錐體系或小腦功能障礙提示預後較差。儘管最終可能導致某種程度功能障礙，但大多數MS患者預後較樂觀，約半數患者發病後10年只遺留輕度或中度功能障礙，病後存活期可達20－30年，但少數可於數年內死亡。
11 治療方案
MS治療的主要目的是抑制炎性脫髓鞘病變進展，防止急性期病變惡化及緩解期復發，晚期採取對症和支持療法，減輕神經功能障礙帶來的痛苦。
1、復發－緩解（R－R）型MS
（1）皮質類固醇：有抗炎和免疫調節作用，是MS急性發作和復發的主要治療藥物，可加速急性復發的恢復和縮短復發期病程，但不能改善恢復程度。長期應用不能防止復發，且可出現嚴重副作用。
1）甲潑尼松龍大劑量短程療法：最常用，成人中至之重症復發病例用1g/d加於5％葡萄糖500ml靜脈滴注，3－5日爲一療程；然後口服潑尼松1mg/（kg.d），4－6周逐漸減量；
2）潑尼松：80mg/d口服，1周；減量至60mg/d，5日；40mg/d，5日；隨後每5日減10mg；4－6周爲1療程；通常用於發作較輕的病人。
（2）β－干擾素療法：IFN－β具有免疫調節作用，可抑制細胞免疫，IFN－β1a和IFN－β1b兩類重組製劑已作爲治療R－R型MS的推薦用藥在美國和歐洲被批准上市。IFN－β1a與人類生理性IFN－β1b結構基本無差異，IFN－β1b結構缺少一個糖基，17位上由絲氨酸取代了半胱氨酸。IFN－β1b和IFN－β1a對急性惡化效果明顯，IFN－β1a對維持病情穩定有效。 IFN－β1a（Rebif）治療首次發作MS可用22μg或44μg，皮下注射，1－2次/周；確診的R－R MS，22μg，2－3次/周。耐受性較好，發生殘疾較輕。IFN－β1b爲250μg，隔日皮下注射。IFN－β1a和IFN－β1b通常均需持續用藥2年以上，通常用藥3年後療效下降。常見副作用爲流感樣症狀，持續24－48小時，2－3個月後通常不再發生。IFN－β1a可引起注射部位紅腫及疼痛、肝功能損害及嚴重過敏反應如呼吸困難等。IFN－β1b可引起注射部位紅腫、觸痛、偶引起局部壞死、血清轉氨酶輕度增高、白細胞減少或貧血。妊娠時應立即停藥。
（3）醋酸格拉太咪爾：是人工合成的親和力高於天然MBP的無毒類似物，免疫化學特性模擬抗原MBP進行免疫耐受治療，可作爲IFN－β治療R－R型MS的替代療法，國際MS協會推薦Glatiramer acetate和IFN－β作爲MS復發期的首選治療。用量20mg，1次/d，皮下注射。本藥耐受較好，但注射部位可產生紅斑，約15％的病人注射後出現暫時性面紅、呼吸困難、胸悶、心悸焦慮等。
（4）硫唑嘌呤：2－3mg/（kg.d）口服可降低MS複發率，但不能影響殘疾的進展。
（5）大劑量免疫球蛋白靜脈輸注（IVIg）：0.4g/（kg.d），連續3－5日。對降低R－R型病人複發率有懇求療效，但最好在復發早期應用。可根據病情需要每月加強治療1次，用量仍爲0.4g/（kg.d），連續3－6個月。
2、繼發進展（SP）型MS 治療方法尚不成熟，皮質類固醇無效。臨牀可選用：
（1）氨甲蝶呤：可抑制細胞和體液免疫，並有抗炎作用。慢性進展型並有中至重度殘疾的MS患者每週用MTX7.5mg，口服治療2年，可顯着減輕病情惡化，對繼發進展型療效尤佳，臨牀取得中等療效時毒性很小。
（2）抗腫瘤藥硫唑嘌呤、環磷酰胺、可拉屈濱和米託蒽醌可能有助於終止繼發進展型MS病情進展，但尚無定論。環磷酰胺宜用於MTX治療無效的快速進展型MS。
（3）環孢黴素A：是強力免疫抑制藥，用藥2年可延遲完全致殘時間。劑量應在2.5mg/（kg.d）之內，>5kg/（kg.d）易發生腎中毒，需監測血清肌酐水平（<1.3mg/dl），爲減少毒性可分爲2－3次口服。84％的患者出現腎臟毒性，高血壓常見。
（4）最近臨牀及MRI研究提示，IFN－β1b（及可能IFN－β1a）可降低繼發進展型MS病情進展速度。確診的SPMS可用IFN－β1a（Rebif）44μg，2－3次/周，皮下注射。
3、原發進展型MS採用特異性免疫調節治療無效，主要是對症治。血漿置換對暴發病例可能有用，但隨機對照試驗顯示慢性病例療效不佳。
4、應重視一般治療和對症治療，但晚期病例的認知障礙、疼痛、震顫及共濟失調等治療通常效果不佳。
（1）運動和物理治療是最重要的，應保證足夠的臥牀休息，避免過勞，尤其在急性復發期。疲勞是許多患者常見的主訴，有時用金剛烷（100mg早晨和中午口服）或選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀、西酞普蘭可能有效。
（2）嚴重膀胱、直腸功能障礙常需治療，氯化氨基甲酰甲基膽鹼對尿瀦留可能有用，監測殘餘尿量是預防感染的重要措施。
（3）嚴重痙攣性截癱和大腿痛性屈肌痙攣口服氯苯氨丁酸或安置微型泵及內置導管鞘內注射可能有效。姿勢性震顫用異煙肼300mg/d口服，每週增加300mg，直至1200mg/d，合用吡哆醇100mg/d可有改善；少數病例用卡馬西平或氯硝西泮有效。