1 來氟米特藥典標準
1.1 品名
1.1.1 中文名
1.1.2 漢語拼音
Laifumite
1.1.3 英文名
Leflunomide
1.2 結構式
1.3 分子式與分子量
C12H9F3N2O2 270.20
1.4 來源(名稱)、含量(效價)
本品爲α,α,α-三氟-5-甲基異噁唑-N-酰基-對甲苯胺,按乾燥品計算,含C12H9F3N2O2應爲98.0%~102.0%。
1.5 性狀
本品爲白色結晶或粉末,無臭。
本品在甲醇或冰醋酸中易溶,在乙醇中溶解,在三氯甲烷中略溶,在水中幾乎不溶。
1.5.1 熔點
本品的熔點(2010年版藥典二部附錄Ⅵ C)爲165~168℃。
1.6 鑑別
(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。
(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致(2010年版藥典二部附錄Ⅳ C)。
1.7 檢查
1.7.1 有關物質
取含量測定項下製備的每1ml中約含0.5mg的溶液,作爲供試品溶液(1);取本品約125mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加乙腈10ml使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作爲供試品溶液(2);精密量取供試品溶液(1),用流動相定量稀釋製成每1ml中約含0.5μg的溶液,作爲對照溶液;取4-三氟甲基苯胺(雜質Ⅰ)對照品適量,用流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.25μg的溶液,作爲對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件,精密量取上述四種溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。對照品溶液的色譜圖中,主成分峯的信噪比不小於10。供試品溶液(1)的色譜圖中如有雜質峯,雜質Ⅱ的峯面積不得大於對照溶液主峯面積的3倍(0.3%);其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積(0.1%),其他各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2倍(0.2%)。供試品溶液(2)的色譜圖中,按外標法以峯面積計算,雜質Ⅰ不得過0.01%。
1.7.2 殘留溶劑
1.7.2.1 乙醇、二氯甲烷與甲苯
取本品約0.5g,精密稱定,精密加內標溶液(取正丙醇適量,加二甲基甲酰胺溶解並稀釋製成每1ml約含0.25mg的溶液)5ml使溶解,搖勻,作爲供試品溶液;精密稱取無水乙醇、二氯甲烷、甲苯適量,加內標溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含乙醇0.5mg、二氯甲烷0.06mg、甲苯0.089mg的混合溶液,作爲對照品溶液。照殘留溶劑測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅷ P第三法)試驗,以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷(或極性相近)爲固定液的毛細管柱爲色譜柱,起始溫度40℃,維持10分鐘,以每分鐘10℃的速率升溫至140℃,再以每分鐘20℃的速率升溫至250℃,維持5分鐘,進樣口溫度240℃;檢測器溫度270℃。取對照品溶液1μl注入氣相色譜儀,各成分峯之間的分離度均應符合要求。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μl,分別注入氣相色譜儀,記錄色譜圖。按內標法以峯面積計算,均應符合規定。
1.7.3 乾燥失重
取本品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)。
1.7.4 熾灼殘渣
取本品1.0g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。
1.7.5 重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之二十。
1.8 含量測定
照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測定。
1.8.1 色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑,以0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.0)-乙腈(60:40)爲流動相,檢測波長爲210nm。取來氟米特、(2Z)-2-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯-酰胺(雜質Ⅱ)和3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-4-甲酰胺(雜質Ⅲ)適量,加乙腈適量使溶解,用流動相稀釋製成每1ml中約含來氟米特0.5mg、雜質Ⅱ1.5μg、雜質Ⅲ0.5μg的溶液,取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖。來氟米特峯與雜質Ⅲ峯之間的分離度應符合要求。
1.8.2 測定法
取本品25mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加乙腈10ml使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精密量取20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取來氟米特對照品,同法測定。按外標法以峯面積計算,即得。
1.9 類別
1.10 貯藏
1.11 製劑
1.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
2 來氟米特介紹
2.1 藥品名稱
2.2 英文名稱
Leflunomide
2.3 別名
愛若華;Arava;HMR;HWA486;Suioi
2.4 分類
2.5 劑型
10mg/片。
2.6 來氟米特的藥理作用
通過其體內代謝產物A771726(M1)抑制二氫乳酸脫氫酶(DHODH)的活性,從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內外試驗表明來氟米特具有抗炎作用。
2.7 來氟米特的藥代動力學
來氟米特口服吸收迅速,在胃腸黏膜及肝臟迅速轉變爲活性代謝產物A771726(M1)及其他微量代謝物。口服後6~12h,M1達血藥濃度峯值(Cmax),生物利用度約80%。單次口服來氟米特50mg、100mg,24h後血漿M1濃度分別爲4µg/ml、8.5µg/ml。M1主要分佈於肝、腎和皮膚,腦組織分佈較少;其血漿蛋白結合率大於99%,穩態分佈容積爲0.13L/kg。M1在體內進一步代謝後經腎臟及膽汁排出,其中43%主要以葡萄糖醛酸和M1的苯胺羰酸衍生物形式從尿中排出,48%主要以M1從糞便排泄。M1的半衰期約爲10天,肝腸循環是導致M1半衰期較長的主要原因。
2.8 來氟米特的適應證
用於改善成人類風溼性關節炎病情。
2.9 來氟米特的禁忌證
2.儘管在人類妊娠方面尚無足夠研究資料,但動物實驗已表明來氟米特可致胎仔死亡和(或)畸形,妊娠危險性分級爲X級,孕婦禁用。
3.尚不清楚來氟米特是否分泌入乳汁,由於來氟米特對嬰兒有潛在危害,故哺乳期婦女不宜使用。
4.嚴重肝功能不全者禁用。
6.尚缺乏來氟米特在兒童中用藥的療效和安全性研究,年齡小於18歲者不宜使用。
2.10 注意事項
2.準備生育的男性應考慮中斷服藥。
4.腎功能不全者慎用。
2.11 來氟米特的不良反應
5.肝:一過性丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高。
6.皮膚:常見皮疹,罕見多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合徵、中毒性皮膚壞死鬆解。
8.其他:泌尿系感染、呼吸道感染、瘙癢、脫髮、體重減輕、發熱等。
2.12 來氟米特的用法用量
治療最初3天給予負荷劑量,每次50mg,1次/d;隨後給予維持劑量,每次20mg,1次/d。也可根據病情及個體情況,最初每次10mg,1次/d;如無不良反應,可增加至每次20mg,1次/d;待病情緩解後,改爲每次10mg,1次/d維持治療。在使用來氟米特治療期間,可繼續使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質激素。
2.13 藥物相互作用
4.M1可使血漿遊離雙氯芬酸和布洛芬的濃度升高13%~50%。
5.利福平可抑制肝細胞色素P450,引起來氟米特代謝加快,使代謝產物M1峯濃度升高。
2.14 專家點評
國內來氟米特多中心臨牀研究報告,選擇類風溼關節炎患者584例,其中試驗藥來氟米特組371例,陽性對照藥甲氨喋呤組213例,結果表明,來氟米特起效時間爲3~6周,12及24周時的總有效率分別爲86.9%、92.3%,顯效率爲64.9%、79.8%,與用藥前比,來氟米特能顯著改善類風溼關節炎患者的症狀、體徵和關節功能,降低血沉、C-反應蛋白和類風溼因子水平。來氟米特對類風溼關節炎有明顯治療作用,但治療6個月療效與甲氨喋呤比較無顯著差異。