6 疾病概述
慢性腎功能衰竭可以引起腎性骨營養不良。一種類型是，由於繼發性甲旁亢(secondary hyperparathyroidism,SHPT) 引起的纖維性骨炎(osteitisfibrosa)。這是一種高轉運型骨(high turn-over bone disease)。另外一種是代轉運型骨病(low turn-over bone disease)，表現爲骨軟化(osteomalacia)，大部分由於鋁沉積於骨中所致，稱爲鋁相關性骨病(aluminium-related bonedisease)。還有一種骨病兼有上述兩種變化，稱爲混合型骨營養不良(mixedosteodystropthy)。
早期表現爲間歇性語言障礙(口喫)，運用障礙，晚期則表現爲持續性語言障礙，撲翼性震顫，肌陣攣，癲癇發作，性格改變，思維紊亂，定向障礙，進行性癡呆和失語。腦電圖改變爲顯性節律輕度徐緩。
7 疾病描述
慢性腎功能衰竭可以引起腎性骨營養不良。一種類型是，由於繼發性甲旁亢(secondary hyperparathyroidism,SHPT) 引起的纖維性骨炎(osteitisfibrosa)。這是一種高轉運型骨(high turn-over bone disease)。另外一種是代轉運型骨病(low turn-over bone disease)，表現爲骨軟化(osteomalacia)，大部分由於鋁沉積於骨中所致，稱爲鋁相關性骨病(aluminium-related bonedisease)。還有一種骨病兼有上述兩種變化，稱爲混合型骨營養不良(mixedosteodystropthy)。鋁常存在於食物、化妝品和藥物製劑中。每天由食物攝取的鋁約爲2.5mg，通過胃腸道少量吸收，全部經由腎臟排泄。在沒有接觸大量鋁而腎功能又正常的人，血鋁濃度極低，約爲1～3μg/ml。血清鋁的80%～90%與蛋白質、主要與轉鐵蛋白結合。未結合部分的鋁經由腎小球濾過，由近端腎小管重吸收，被溶酶體攝取，然後以磷酸鋁的形式沉積，可能通過胞吐作用緩慢地排泌到腎小管腔內。
8 症狀體徵
鋁相關性骨病的臨牀表現爲廣泛的骨和關節疼痛，可定位於背部、臀部和肋骨。近端肌無力、複發性骨折常見於肋骨、股骨頸、脊椎和股骨幹，還可表現爲骨骼變形。這些症狀反映滑膜腔內鋁的含量。服用含鋁的磷結合劑的患者其含量較服用不含鋁的磷結合劑者高2～10 倍。骨中鋁含量增多也可影響到紅細胞的生成。臨牀表現爲可逆性小細胞低血色素性貧血，補鐵不能改善，原因之一是鋁的過多，能干擾鐵的吸收。用紅細胞生成素治療反應亦不佳，用去鐵胺糾正鋁中毒後可以恢復紅細胞生成素對貧血的療效。儘管鋁相關性骨病可見於服用含鋁製劑的慢性腎衰患者，但糖尿病患者發病的危險性更大，這可能與其骨形成率低於正常有關。1 型糖尿病在出現臨牀糖尿病腎病以前骨形成率即下降，其原因不清，但這些患者的血漿甲狀旁腺素水平往往低下。腦組織中鋁的含量相對較低，但可引起鋁相關性腦病。早期曾稱爲透析性腦病或透析性癡呆，現已公認鋁是神經毒素的發病因素，是長期透析患者一種神經系統綜合徵。早期表現爲間歇性語言障礙(口喫)，運用障礙，晚期則表現爲持續性語言障礙，撲翼性震顫，肌陣攣，癲癇發作，性格改變，思維紊亂，定向障礙，進行性癡呆和失語。腦電圖改變爲顯性節律輕度徐緩。
9 疾病病因
常規透析治療的終末期腎病患者易產生鋁中毒。導致慢性腎功能衰竭規律性血透患者鋁中毒的原因很多，主要包括：
1.透析液中含鋁量過多 當透析液中鋁含量接近50μg/L 時，鋁相關性骨病的發病率很高。因此有作者建議透析液中鋁含量至少應低於10μg/L，最好低於5μg/L。使用反滲水作透析液後，鋁中毒的這種來源已大大減少。
3.口服含鋁製劑 如氫氧化鋁，正常人口服氫氧化鋁後只有少量鋁被吸收，但是腎臟是排泄鋁的唯一途徑，慢性腎功能衰竭時吸收的鋁，在體內蓄積而致鋁中毒。過去口服抗胃腸潰瘍病的藥物硫糖鋁也是原因之一。桔汁中含有鋁和枸櫞酸鈉也能促進鋁的吸收。枸櫞酸鈣也能促進鋁的吸收。胃液中pH 值下降能增加鋁的溶解度，提示胃液pH 值能改變鋁的吸收。因此，認爲H2 受體抑制藥雷尼替丁能減少慢性腎衰患者的鋁中毒。在我國，有人習慣用鋁製品(飯鍋，水壺，炒菜鍋)做飯燒水，經常食用含鋁佐料的食物(如油餅、油條等)也可能是鋁的攝取過多的原因。
4.鐵缺乏 由於鋁和鐵在腸道吸收，血清轉運和細胞攝取方面具有共同通道，鐵的儲存量能影響鋁的動力學。因此缺鐵可能增加鋁中毒的危險性。足夠的鐵儲存似能對鋁中毒具有保護作用。
5.個體因素 某些人具有骨重塑低下和(或)甲狀旁腺素低下，包括甲狀旁腺切除患者，腎移植排異使用皮質激素治療，糖尿病，二羥膽骨化醇治療後甲狀旁腺激素過多下降和雙側腎切除，會對鋁的毒性作用敏感性增強。終末期腎病患者鋁的排泄受阻，更加重鋁在體內的儲蓄，使全身鋁的含量可高出正常的20 倍。鋁蓄積最多的器官爲骨、肝和脾。骨中鋁的含量增多與鋁中毒有關，可導致鋁相關性骨病。 肝脾中的鋁含量雖高，但不引起中毒。
10 病理生理
骨軟化的特徵是骨轉換低下，骨形成、骨吸收細胞減少，和未礦化骨體積增加。過去曾認爲維生素D 缺乏是重要因素，但大多數現代報道，均歸於鋁中毒。鋁主要沉積在骨骼鈣化骨邊緣，即礦化骨、未礦化骨交界面引起骨軟化。骨軟化組織學改變的嚴重程度與鋁在鈣化骨邊緣的沉積程度相關。而再生障礙性骨病則可能是鋁，引起的骨軟化的前奏。再生障礙性骨病是1982 年首次報道的一種腎性骨營養不良。現在認爲這是慢性腎衰進行腹膜透析患者的一種主要骨病變。某些病例是由鋁堆積過多所致，但過多地抑制甲狀旁腺素可能是更爲重要的原因。甲狀旁腺激素在維持正常骨代謝方面具有重要作用。甲狀旁腺素可能通過增加骨的轉運而防止鋁在礦化前緣的沉積，而甲狀旁腺切除對鋁相關性骨病的發生是一種危險因素，它能減少骨的形成率和更新率，使鋁蓄積於鈣化骨邊緣，從而干擾骨的礦化過程。臨牀上，在繼發性甲狀旁腺功能亢進患者，考慮作甲狀旁腺切除以前應排除鋁相關性骨病，因爲降低甲狀旁腺素水平可加速並存的骨軟化患者鋁在骨中的沉積而加速鋁相關性骨病的發生。
11 診斷檢查
診斷：根據臨牀表現，去鐵胺試驗，骨活檢特徵性即可診斷。骨活檢是診斷鋁中毒的金指標，但手續較繁且不易爲患者接受，因此不能作爲診斷的常規手段。原子吸收光譜可以準確測量血漿鋁含量，但是血漿鋁含量只能反映最近鋁的負荷，不能反映是否有鋁中毒。大多數鋁相關性骨病患者的血漿鋁水平顯着升高(亦即＞75～100μg/L，正常值＜10μg/L)。如果患者長期接觸鋁，而血漿鋁水平又顯着升高(例如超過150～200μg/L 以上)則很可能發生鋁相關性骨病或腦病。也可以初步診斷。
實驗室檢查：骨活檢是診斷鋁中毒的金指標，但手續較繁且不易爲患者接受，因此不能作爲診斷的常規手段。用原子吸收光譜可以準確測量血漿鋁含量，但是血漿鋁含量只能反映最近鋁的負荷，不能反映是否有鋁中毒，因爲血漿鋁濃度並不與組織中鋁的儲存密切相關。但是，大多數鋁相關性骨病患者的血漿鋁水平顯着升高(亦即＞75～100μg/L，正常值＜10μg/L)。如果患者長期接觸鋁，而血漿鋁水平又顯着升高(例如超過150～200μg/L 以上)則很可能發生鋁相關性骨病或腦病。現已公認，去鐵胺(deferoxamine，DFO)試驗是診斷鋁中毒相關性疾病的可靠指標。去鐵胺是一種螯合劑，它可與叄價離子如Fe3+和Al3+結合形成複合物，給患者一定劑量的去鐵胺後，它與組織內多餘的鋁結合而進入血循環中。血清鋁的增加可作爲整體鋁負荷的一項指標。常用的方法是用去鐵胺40mg/kg 體重於透析後30min 內給患者靜脈滴注，測定此次透析前(未給去鐵胺前)和下次透析前(給藥44h 後)的血清鋁含量，二者之差超過150μg/L(有人推薦＞200μg/L)者爲陽性。Yacoob 等考慮到儘管用較大劑量去鐵胺(40mg/kg)做試驗，它的敏感性和特異性仍然是有限的，而且較大劑量的去鐵胺還可能引起視覺障礙和血流動力學方面的副作用，因此他們推薦一種小劑量去鐵胺試驗方法。不論患者體重多少，均給予一定劑量的去鐵胺(500mg 稀釋於100ml 的生理鹽水中)，在透析開始後2h內靜脈滴注。在靜滴去鐵胺之前和48h 之後，各取血測血清鋁含量。如果第二次血鋁濃度＞150μg/L，或爲第一次血鋁濃度的3 倍則視爲陽性。與骨活檢結果對照，假陽性率爲11%。
其他輔助檢查：
1.放射學改變 成人骨軟化的惟一放射學特徵爲疏鬆帶或假性骨折(looserzone or pseudofractures)，這是一種鄰近骨皮質的直線寬鬆射線透射性帶，往往與骨長軸垂直，它們可以是雙側和對稱的，伴或不伴狹窄的硬化區或細小的礦化不全的骨痂。這種疏鬆帶在鋁相關性骨病並不常見。肋骨和髖關節的真性骨折和椎體的壓迫性骨折較常見於透析患者的骨軟化而較少見於纖維性骨炎。骨骼礦質丟失可見於骨軟化，但沒有特異性。成人骨骺已封閉，像骨骼生長盤的增寬和張開等，佝僂病的典型放射學改變不會出現。有骨軟化的慢骨軟化的改變主要是顯微鏡下，因此，它的診斷只能通過骨的組織學檢查來確立。
2.骨組織學的改變 骨軟化的骨組織學的改變是以過多的未礦化類骨質爲特徵，這種改變是由於骨的蛋白基質礦化障礙所致。主要變化是未礦化類骨質增寬。纖維性骨炎時由於類骨質礦化延遲。在一定程度上也可以出現這種改變。因此，需要用四環素標記來鑑定受損的礦化率。識別骨軟化的標誌包括：
(2)骨縫中類骨質骨板數量的測定。
(3)被類骨質覆蓋的骨表面的覆蓋程度。
(4)總骨表面中類骨質的體積。
(5)四環素標記顯示的礦化延緩率。用Maloney 染色檢測鋁可以發現大多數骨軟化的透析患者在骨中有大量鋁沉積。典型的表現爲在小梁骨和類骨質之間的界面有鋁的線條樣沉積。再生障礙性(或動力缺失性)骨病多數由鋁中毒引起。表現與骨軟化類似，主要不同點是它沒有大的類骨質骨縫。
12 鑑別診斷
注意與其他相關骨病鑑別。本病有慢性腎功能衰竭可以引起腎性骨營養不良，有代轉運型骨病(low turn-over bone disease)，表現爲骨軟化(osteomalacia)，發病與慢性腎功能衰竭進入透析治療相關。
13 治療方案
1.減少鋁的攝取 一旦診斷成立，須停用含鋁製劑，如含鋁的磷結合劑、人血白蛋白(白蛋白)和高營養補充液。檢查鋁污染的來源如透析液中鋁的含量，如含量過高則需減少(American National Standard for HD System 規定透析液中最高含鋁量爲10μg/L)。提倡使用反滲水製作透析液。
2.去鐵胺的治療 去鐵胺是公認的治療鋁相關性疾病的有效方法。通常血鋁的80%～90%與蛋白質結合，只有10%～20%是可以濾過的，因此血透只能清除少量的遊離鋁。去鐵胺(去鐵敏)能動員組織內儲存的鋁，以鋁銨和鐵銨複合物形式返回到血液中，這種複合物能被血透、腹透、含碳的血液灌流聯合透析膜或血液濾過所清除。靜滴去鐵胺44h 後，血漿鋁的80%以上以可濾過的鋁銨複合物(分子量583)形式存在，因此可通過透析清除。
(1)方法：關於去鐵胺的劑量和給藥途徑有不同的報告。方法之一是在血透最後30min 內靜滴去鐵胺30～40mg/(kg?周)。另一種方法是在血透前16h 肌內注射去鐵胺1g，每週1 次。腹透患者的給藥還沒有統一的觀點。有作者主張在夜間交換腹透液時腹透內給予去鐵胺2g，每週3 次。最適合的總療程多長目前尚無定論，可能需要一年或更長時間。有作者主張每月進行1 次去鐵胺試驗，如果在注射去鐵胺後血鋁含量增加＜50μg/L，則可停止去鐵胺治療。各種不同透析膜清除鋁銨複合物的程度大不相同。銅仿膜清除效果差，高流量聚碸膜的清除效果較銅仿膜高4 倍。用聚碸膜透析大約可清除65%的複合物。Alukart(NMC，USA)是一種一次性含碳粒的血液灌流裝置，與血透器串聯，經過4h 的血液灌流/血液透析後，大約有84±27 的鋁銨和84±19 的鐵銨可以被清除掉。
(2)療效：鋁相關性骨病用去鐵胺治療後，可以迅速取得臨牀療效。骨活檢顯示可染性表面鋁含量減少，骨形成率增加，板層幼骨容量減少，化學分析顯示骨鋁含量減少。鋁相關性腦病不論是早期或晚期，去鐵胺治療能戲劇性改善症狀和預後。但也有人報道，去鐵胺治療可能一過性地加重神經系統症狀，甚至引起死亡，這可能是因爲腦病過於晚期，或者由於去鐵胺劑量過大，使血清鋁增加過於迅猛所致。去鐵胺治療可以改善小細胞或正常細胞性鋁相關性貧血，提高紅細胞生成素(重組人紅細胞生成素)的療效。這可能是由於紅細胞在骨髓發育過程中鋁的摻和減少，而不是去鐵胺將血紅細胞中的鋁動員出來的結果。
(3)副作用：
②低血壓：較常見。爲防止低血壓的出現，可減慢去鐵胺的靜滴速度，最大劑量不超過50mg/(kg·h)。
③眼耳副作用：可能出現視力下降和中至高頻神經性耳聾。曾有報道89 名輸血過多引起鐵超負荷的患者接受去鐵胺皮下注射治療，13 名出現了急性發作的視力消失和(或)耳聾。
④毛黴菌病(mucormycosis)：這是最嚴重的副作用，但發生率甚低。根據國際透析患者毛黴菌病登記的記載，迄今總數爲59 例，其中78%接受了去鐵胺治療。絕大多數患者每週接受大劑量去鐵胺(3.3g/周)，其中20%接受1.5g/周或更少。只有30%的患者對這種機會真菌感染有已知高危因素(糖尿病、白血病或免疫抑制劑)。44%的患者有瀰漫性病變，31%有鼻腦受累。死亡率高達90%。對這種真菌感染易感的原因是去鐵胺除了結合鋁以外還能與鐵結合而形成鐵銨。這種鐵銨是毛黴菌微孢子(Rhizopus microsporus)的鐵的結合物。真菌攝取過多的鐵可以刺激其生長，可能導致臨牀感染。晚期腎功能衰竭患者易感性增強，因爲患者無尿引起鐵銨在血漿內長期瀦留。