2 註解
《藥用輔料生產質量管理規範》由國家食品藥品監督管理局於2006年3月23日發佈。
3 第一章 總 則
第一條 根據《中華人民共和國藥品管理法》第十一條“生產藥品所需的原料、輔料必須符合藥用要求”的規定，制定本規範。
第二條 本規範旨在確定藥用輔料（以下簡稱輔料）生產企業實施質量管理的基本範圍和要點，以確保輔料具備應有的質量和安全性，並符合使用要求。
4 第二章 機構、人員和職責
第四條 企業應設置與輔料生產相適應的組織機構，並以文件形式明確質量保證、質量控制、生產、物料、維修和工程等部門及人員的崗位職責。
第五條 質量管理部門應獨立於生產管理部門，有權批准或拒收原料、包裝材料、中間體和成品；有權審查生產記錄，以確保沒有發生差錯或對發生的差錯已作了必要的查處；有權參與審查批准生產工藝、偏差和投訴調查、質量標準、規程與檢驗方法的變更等。
第六條 質量管理負責人負責本規範的執行，定期向企業負責人報告質量體系運行情況、客戶要求以及相關法規的變化情況等。企業負責人應定期評審質量體系以確保符合本規範的要求。
第七條 企業應配備一定數量的與輔料生產相適應的管理人員和技術人員。從事輔料生產的各級人員應具有與其職責相適應的受教育程度並經過培訓考覈，以滿足輔料生產的需要。
第八條 企業應建立並執行培訓規程。培訓應包括相應的專業技術知識、崗位操作規程、衛生知識及本規範等內容。應由具備適當資質的人員進行足夠頻次的培訓，以確保員工熟悉本規範的要求。培訓應有相應的記錄。
5 第三章 廠房和設施
第九條 企業應有整潔的生產環境，廠區的地面、路面及運輸等不應對輔料的生產造成污染。
第十條 應根據輔料的用途和特點確定對生產廠房和設施的潔淨控制要求。輔料生產、包裝、檢驗和儲存所用的廠房和設施應便於清潔、維修和保養，以保持良好的狀態。
第十一條 生產區和貯存區應有與生產規模相適應的面積和空間，以合理放置設備、器具和物料，便於生產操作，並最大限度地減少差錯和交叉污染。
第十二條 空氣處理系統的設計應能防止交叉污染，對產塵量大、易產生交叉污染的區域不應利用迴風。
第十四條 廠房應能防止鼠類、鳥類、昆蟲和其它動物的侵擾。應採用必要的措施防止原料在廠區內發生污染或控制污染。廠房應根據工藝要求設必要的防塵及捕塵設施。
第十五條 所有的區域都應有適當的照明，並按規定設置應急照明。
6 第四章 設備
第十八條 輔料生產、包裝、檢驗和儲存的設備，其設計、安裝應有利於操作、清潔、保養。設備的設計應能將操作人員直接接觸所導致的污染降低到最低程度。封閉的設備和管道可安裝在室外。
第十九條 生產用設備與物料接觸的表面應光滑、平整，不與物料起化學反應、不發生吸附或吸着作用，易於清洗或滅菌 。
第二十一條 應採取措施避免設備運行所需的潤滑劑或冷卻劑與原料、包裝材料、中間體或輔料成品直接接觸，不可避免時，所用潤滑劑或冷卻劑至少應符合食用要求。
第二十二條 應標明與設備連接主要固定管道內物料的名稱和流向。
第二十三條 企業應有定期校驗關鍵儀器設備的計劃和規程。應根據計劃和規程對關鍵的計量、監測設備，包括實驗室測試儀器以及中間控制儀器進行校驗。達不到設定標準的儀器和設備不得使用。校驗標準應能溯源至法定標準。
第二十四條 應建立並執行輔料生產、包裝、檢驗、儲存所用關鍵設備（包括工器具）的維修保養規程。維修保養記錄至少應包括以下內容：
1．維修保養的詳細說明及實施維修人員。
7 第五章 物料
第二十六條 應檢查、評估供應商的綜合能力，確保原料、包裝材料以及服務滿足合同的要求。
第二十七條 應制定輔料生產所用物料購入、儲存、發放、使用等管理制度。物料應有質量標準，企業應按質量標準對物料進行檢驗，並審覈供應商的檢驗報告，以確保物料的規格和質量滿足輔料生產的質量要求。
第二十八條 成品和對成品質量有影響的關鍵物料應有明確的標識，以便通過文件系統對其進行追溯。質量體系應保證輔料產品的雙向可追溯性。應能運用批/編號系統或其他途徑，藉助原料的標識（名稱、編號）對輔料生產過程中所使用的原料追溯查詢。對連續法生產所用的原料，應明確一定數量的原料作爲一個批並給定具體批號。難以精確按批號分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時應編號， 其收、發、 存、用應有相應的管理制度。
第二十九條 應建立確定原料、包裝材料、中間體和成品等檢驗狀態的管理系統。待驗、合格、不合格物料和成品等應合理存放於有明顯標誌的區域，並有明確標示狀態的標記。不合格物料應有效隔離，批准放行前不得使用。
第三十條 成品標籤必須符合有關法規的要求，標籤應有名稱、級別、批號、生產企業等內容。
第三十一條 成品、中間體和原料應在合適的溫度、溼度和光線條件下處理和存放。易燃易爆和其它危險品的貯存應嚴格執行國家有關的規定。
第三十二條 生產藥用明膠或其它輔料所用的動物組織或植物,應有文件或記錄表明其沒有受過有害化學物質的污染，如要求供應商提供衛生檢疫部門的動物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。
8 第六章 衛生
第三十四條 應有防止污染的衛生措施, 並制定衛生管理制度。
第三十五條 生產、檢驗和倉儲區域應保持清潔衛生。應按生產和空氣潔淨控制要求制定廠房、設備、容器具等的清潔規程, 內容包括清潔方法、程序、間隔時間、使用的清潔劑或消毒劑、清潔工具的清潔方法和存放地點等。
第三十六條 生產區不得存放非生產物品和個人雜物。生產中的廢棄物應及時處理。
第三十七條 更衣室、浴室及廁所的設置不得對生產區域造成污染。
第三十八條 應建立有效的清潔制度以清除產品殘留物和污染物，設備清潔的狀態應有適當標識並有記錄。
第三十九條 生產、檢驗、維修和倉儲崗位的人員應穿着與其工作相適應的清潔工作服，不應佩戴首飾。工作服應不產生靜電、不脫落異物。潔淨區僅限於該區生產操作人員和經批准人員進入。
第四十條 應每年對生產人員進行體檢, 並建立健康檔案。當人員所患疾病或外部傷口可能對輔料的安全和質量帶來不利影響時，應將其調離與原料、包裝材料、中間體和成品直接接觸的崗位。各級人員均應保持良好的衛生習慣，當自身健康狀況有可能對產品造成不利影響時，應主動向主管人員報告。
9 第七章 驗證
第四十一條 應根據被驗證對象制定驗證方案，明確驗證的項目、方法和合格標準，並按驗證計劃實施驗證。驗證完成後應寫出驗證報告，由驗證負責人審覈、批准。
第四十二條 應對生產廠房、設施及設備進行設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認。
第四十三條 工藝驗證是實現質量保證目標的關鍵。應在工藝驗證文件中闡明反應過程、工藝控制參數、取樣以及中間測試要求，爲工藝驗證的順利進行奠定基礎。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，應進行再驗證。
第四十四條 清潔驗證應能以數據資料證明主要設備、容器清潔消毒規程的有效性。如採用具有代表性產品的清潔模式制定清潔消毒規程，應保證清潔消毒滿足產品和工藝的特定要求。
第四十五條 驗證過程中獲得的數據和資料應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證總計劃、驗證方案、驗證報告和驗證總結。驗證方案或報告中應清楚闡述被驗證的對象/系統、需驗證的項目、合格標準、結果評價、參考文獻、建議、偏差和漏項、方案、結果審批等方面的內容。
10 第八章 文件
第四十六條 應建立符合質量管理要求的文件管理系統，並制定、執行有關受控文件的標識、起草、複覈、發放、歸檔、變更、過期文件收回處理的規程。
第四十七條 應建立並執行生產和質量控制的書面規程。規程的批准、修改和分發應加以控制，以確保生產全過程所使用的規程均爲現行版本。所有文件的制訂及修改須經指定人員審覈、批准後按規定的範圍發放。應有制度以確保文件正確發放並收回以前的版本。
第四十八條 受控文件應具有專一性的編號，註明發放日期，並標明版本號。應由指定的部門發放文件，所有文件的變更以及變更原因應有記錄。
第四十九條 產品的所有記錄應清晰易讀。批相關的所有記錄至少應保留至產品有效期後的一年。記錄檔案應便於追溯查詢，其存檔環境應符合有關規定。
第五十條 連續工藝生產或按批生產的產品均應有生產和質量控制記錄，以記錄每批產品生產和質量控制相關的所有信息。記錄可存放在不同的場所，但應方便查詢。記錄通常包括以下二類：
1．指令性文件，即發至生產車間的批生產指令或控制文件原稿的複印件。
2．記錄性文件，即完成批生產、包裝或暫存等重要操作步驟獲得的記錄。文件的內容應包括：
（1）各操作步驟完成的日期/時間；
（2）所用主要設備和生產線的編號；
（4）生產過程中所用原料的數量（重量或其它計量單位）；
（6）包裝和貼籤區使用前後的清場記錄；
（7）某些加工步驟實際收率或產量的說明以及理論收率的百分數；
（10）對取樣過程的詳細描述；
（11）生產重要步驟操作、複覈、監督人員的簽名；
（12）偏差查處記錄；
（14）以無菌操作方式生產藥用輔料時，應有無菌操作區關鍵點環境監測的記錄。
第五十一條 批生產記錄應字跡清晰、內容真實、數據完整，並有操作人和複覈人簽名。記錄應保持整潔，不得撕毀和任意塗改，如需更改，應在更改處簽名，並保持原數據仍可辨認。
11 第九章 生產管理
第五十三條 每批產品生產應進行物料平衡檢查。如有顯著差異，必須查明原因。在得出合理解釋、確認無潛在質量偏差後，方可按正常產品處理。
第五十四條 如在同一廠房或用同一臺設備生產不同級別的同種產品，在不改變質量、安全的情況下，允許前一批的少量產品帶至下一批中。
第五十五條 生產過程中需要暴露的產品應置於清潔的環境中，必要時應對生產環境進行監測，以避免微生物污染或因產品暴露在熱、空氣和光等條件下引起質量變化。直接接觸產品的惰性氣體應按原料要求管理。
第五十六條 無菌藥品用輔料的生產環境應與製劑的生產環境相似，並制定相應的環境監測規程。無菌輔料滅菌後的操作必須使用無菌操作技術，無菌生產過程中有關滅菌及無菌操作區環境監控的結果，應納入批生產記錄中，並作爲最終產品質量評估的重要依據。
第五十七條 生產過程中的工藝用水應符合產品工藝要求。一般情況下，工藝用水應符合飲用水質量標準。當產品工藝對水質有更高要求時，企業應建立包括理化特性、細菌總數、不可檢出微生物等的標準。如由企業自行處理工藝用水使其達到標準，應對水處理工藝進行驗證，並對系統的運行進行監控。如企業生產的非無菌輔料用於生產無菌藥品，應對輔料最終分離和精製的工藝用水進行監測，同時應控制細菌總數及內毒素。
第五十八條 如企業採用加熱或輻射的方式來減少非無菌輔料微生物污染時，輔料在滅菌前應達到規定的微生物限度標準，且滅菌工藝處於受控狀態。應對採用的滅菌方法進行驗證，以證明達到設定的要求。不應將輔料產品的最終滅菌替代工藝過程的微生物控制。
第五十九條 對儲存條件有特殊要求（如避光和隔熱等）的輔料，應在其包裝上註明。
第六十條 回收溶劑在同一或不同的工藝步驟中使用時，必須符合回收使用或與其它溶劑混用的標準。
第六十一條 需反覆使用的母液以及含有可回收輔料、反應物或中間體的濾液, 應符合投料的標準。批生產記錄中應有符合回收規程的回收記錄。
第六十二條 應根據工藝監控的需要進行中間檢查和檢測，或在指定操作點及規定的時間對實際樣品進行檢測，檢測結果應符合設定的工藝參數或在規定限度以內。應根據中間體檢測的結果來判斷工藝過程是否正常運行。不合格的中間產品不得流入下道工序。
1．連續生產的輔料，指在一定時間間隔內生產的質量和特性符合規定限度的均質產品。
2．間歇生產的輔料，由一定數量的產品經最後的混合所得的質量和特性符合規定限度的均質產品。
第六十四條 爲確保批的均一性或方便加工，可以進行中間混合，應對混合過程進行適當的控制並有記錄。批與批之間應有重現性。不合格批號與合格批號的輔料不得相互混合。
第六十五條 更換品種時，必須對設備進行徹底的清潔。同品種生產中更換批次時，應清場並有記錄。可允許批生產中物料零頭的結轉。在殘留物影響產品質量情況下，應在更換批次時，對設備進行徹底的清潔。
第六十六條 應規定輔料生產各工藝步驟的完成時間和間隔時間。此外，還應規定直接接觸產品的設備、容器、包裝材料和其它物品的清洗、乾燥、滅菌到使用的最長間隔時間。
第六十七條 包裝過程應確保輔料的質量和純度不受影響，並確保所有包裝容器貼籤正確無誤。應有防止包裝和貼籤操作發生差錯的措施。如輔料容器可回收並重復使用，原標籤必須清除或塗銷。同一輔料生產中使用的週轉容器上所有以前的批號或標籤也應清除或塗銷。
1．包裝相關的規格/標準的文件、檢查或測試方法以及清潔規程（如有此要求時）。
2．封籤或其它識別包裝是否被開啓的安全措施。
3．容器封口性能作過評估，證明封口系統能保護輔料不變質、不受污染。
4．已建立儲運和處理規程，能保護容器及封口，減少污染、減少損壞和變質、避免混批。
第六十九條 應制訂並執行有關規程，以確保印製、發放的標籤數量正確，標籤內容準確無誤。應有書面規程規定多餘的標籤及時得到銷燬或退還專用標籤儲存區。已打印批號的多餘標籤應予銷燬。包裝和貼籤設備在使用前應進行檢查，以確保與下一批號無關的所有物料均已清除。無論是在輔料包裝線上貼籤，還是使用事先印製好的包裝袋包裝，或用槽車運送，均應建立完整的文件和記錄系統，以滿足上述有關要求。
第七十條 應對所有不合格批進行調查，查明原因並有調查記錄。應採取措施防止類似問題再次發生。應建立不合格品的評估及處理規程，並按規程對不合格產品審查，並確定不合格品的最終處理方案。處理方案通常包括:
1．通過返工達到標準。
2．改變其使用級別。
3．銷燬。
第七十一條 輔料產品可以進行返工或再加工，但須遵循返工和再加工的規程。不允許只依靠最終檢驗來判斷返工產品是否符合標準，應對返工或再加工過程進行調查和評估。
爲保證返工產品符合設定的標準、規格和特性，應對返工後物料的質量進行評估並有完整記錄。應有充分的調查、評估及記錄證明返工後產品的質量至少等同於其它合格產品，且造成返工輔料不合格的原因並非工藝缺陷。
返工或再加工過程不屬正常生產過程，因此，未經質量部門審批准，不得進行返工。
第七十二條 使用自動化控制系統或其它複雜設備時，應符合下列要求：
2．已建立並遵循定期檢查、校驗設備的規程。
12 第十章 質量保證和質量控制
第七十三條 質量管理部門應負責輔料生產全過程的質量管理和檢驗。質量管理部門應配備一定數量的質量管理人員和檢驗人員, 並有與輔料生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器和設備。
第七十四條 質量管理部門應有爲確保產品符合法定或企業內控質量標準所作檢驗的完整記錄，具體包括：
1．對檢品的詳細描述，包括物料名稱、批/編號或其它專一性的代號以及取樣時間。
6．檢驗人員的簽字及測試日期。
第七十五條 應有試劑和試液採購、製備的書面規程。購進的試劑和試液應標明名稱、濃度、有效期。試液製備的記錄應予保存，包括產品名稱、製備時間和所使用材料的數量等。容量分析用試液應按法定標準進行標定，標定的記錄應予保留。
第七十六條 爲確保原料、中間體、成品等符合有關標準要求，檢驗方案應包括質量標準、取樣規程以及檢驗規程等。
第七十七條 成品應由質量管理部門檢驗並應符合標準。成品放行前，所有生產文件和記錄，包括測試數據均應經質量管理部門審查並符合要求。不合格產品不得放行出廠。
第七十八條 檢驗結果如不符合標準要求，必須按照書面規程進行調查並有記錄。除非查明原檢驗結果有誤，否則不得對樣品進行複檢並只根據複檢結果合格放行產品，而應採用所有檢驗數據的統計學結果，包括原檢驗結果和複檢的數據，來確定該批產品能否放行。當懷疑檢品不具備代表性時，可採用同樣的原則處理。
第七十九條 留樣應保存至使用期限後一年，留樣量應不少於全檢量的二倍。
第八十條 輔料留樣的穩定性考察應有文件和記錄。應按穩定性考察計劃定期進行測試。計劃通常包括以下內容:
1．每年考察的批數，樣品的數量以及考察的間隔時間。
2．留樣的儲存條件。
4．如有可能，穩定性考察樣品所用的容器及貯存時間應與銷售產品相同。
第八十一條 應建立有關規程，以便對原料採購、質量標準/規格、設備以及生產工藝等方面的各種變更進行鑑別、分類、記錄、審查和批准。應由質量管理部門和負責產品註冊的部門一起負責最終批准變更。重要操作的變更應有驗證結果支持。應在企業內部以及企業與用戶之間就變更的影響進行必要的溝通。
13 第十一章 銷售
第八十二條 應保存輔料的銷售記錄。記錄應包括輔料名稱、批號、發送地點、收貨人、發運量、發貨日期等信息，以便必要時收回產品。
第八十三條 應有輔料退貨的保管、處理、檢驗和再加工的書面規程並遵照執行。對退回輔料應作好退貨標識並將其置於待處理狀態。如產品暫存、貯存、發運及退貨過程中的各種條件影響了產品的安全性、質量或純度，應將產品作報廢處理。應作好退貨記錄並予保存，記錄內容應包括產品名稱、批號、退貨原因、退貨數量、處理結果和處置日期等信息。
14 第十二章 自檢和改進
第八十四條 企業應定期組織自檢，以檢查質量活動是否按計劃進行並確定質量管理體系的有效性。應按照自檢規程進行自檢並跟蹤自檢結果。應與被檢查部門的負責人一起對自檢結果進行討論，被檢查部門應針對存在的問題及時採取措施予以改進。
第八十五條 應通過客戶投訴、產品質量回顧、工藝能力研究、自查和客戶審計等方面的信息尋找質量體系的薄弱環節並制訂相應的改進措施。
第八十六條 應定期對產品質量指標、客戶投訴內容、工藝運行參數、工藝故障等進行回顧總結，確定質量體系改進的方向。
第八十七條 企業應建立並執行以下規程：
1．調查產品不合格、退貨、用戶投訴並有防止此類問題再次發生而採取必要措施的規程。
2．分析工藝、生產操作、偏差、質量記錄和維修報告以查找並消除導致產品不合格潛在因素的規程。
3．採取預防措施，及時處理可能導致質量風險的各種問題的規程。
4．採用適當管理手段，確保糾偏計劃有效實施的規程。
5．採取糾偏措施後及時對規程進行必要的修改和審批的規程。
15 第十三章 附則
第八十八條 本規範下列用語的含義是：
批（Batch/lot）： 採用一個或一系列加工過程生產出的一定數量的質量和特性符合規定限度的均質原料、中間體、包裝材料或最終產品。在連續工藝條件下，一批可以是指生產中質量和特性符合規定限度的特定的一段。批量也可以是一個固定的數量或是在一個固定的時間段內的生產量。
批號（Batch Number, Lot number）： 用以確定一個批次生產、加工、包裝、編碼和分發歷史全過程的具有專一性的數字、字母/或符號的組合。
受控文件（Controlled documents）： 質量體系的組成部分，即爲保證質量體系的有效運行，由質量部門批准頒發需企業各部門遵照執行的文件。
批生產工藝 （Batch Process）： 指從輔料的各種起始原料生產藥用輔料的製造過程。
批記錄（Batch records）： 記述從原料階段到該批完成的整個歷史文件和記錄。
預防性維修保養 （Preventive maintenance）： 即計劃性維修，指根據設備的特點和運行情況，爲防止設備運行過程中出現故障而定期進行的維修保養活動。
混入（Commingling）： 通常指批交替生產或連續工藝法中一個等級或一個批號剩餘的少量物料與另一個等級或另一個批號的混合。
連續法工藝（Continuous Process）： 一種連續供料生產物料的製造工藝。
關鍵工藝（Critical Process）： 直接影響產品質量特徵的生產工藝步驟。
交叉污染（Cross-Contamination）： 生產過程中一種原料、中間產品或輔料產品對另一種原料、中間體或輔料產品的污染。
客戶（customers）： 包括用戶、中間商、代理商和藥用輔料供應鏈中的其他組織。
均一性物料（Homogeneous Material）： 整個一批組份、密度/定量特性均勻一致的物料。
典型產品（Model Product）： 在組份、功效或質量標準/規格上能代表某一組同類產品的產品。
返工（Reprocessing）： 將以前加工過但不符合標準或規格的物料返回至原工藝過程，並重復常規生產的一步或幾步必要的步驟。
再加工（Reworking）： 將以前加工過但不符合標準或規格的物料用與原工藝不同的加工步驟進行加工處理。
標準操作規程（Standard Operating Procedures）： 經過批准用於執行某一特定操作的書面規程。
驗證（Validation）： 一個能確保某項特定工藝、方法、或系統始終如一產生滿足預定標準的書面計劃和規程。
驗證負責人（the person in charge of validation）： 由企業指定負責驗證工作的人員。驗證負責人可以是項目中負責驗證的人員，也可以是企業質量部門中主管驗證的人員或質量部門的負責人。
供應商（Supplier）： 按合同提供原料或提供一種或多種服務的組織。