4 疾病分類
兒科
5 疾病概述
肝豆狀核變性是以青少年爲主的遺傳性疾病，由銅代謝障礙引起。其特點爲肝硬化、大腦基底節軟化和變性、角膜色素環，伴有血漿銅藍蛋白缺少和氨基酸尿症。又名Wilson病。
1、肝臟 可表現爲急性或慢性肝炎、暴發性肝功能衰竭或肝硬化。2、神經系統 早期有腕部震顫、扮鬼臉、口喫和書寫困難等，同時有步態僵直、吞嚥困難，四肢呈波動性強直。3、精神症狀 表現爲行爲異常，躁狂抑鬱或精神分裂症、癡呆。4、眼 位於角膜周圍，呈棕色或綠色，或金黃色。5、血液系統 病程中常出現急性血管內溶血，至少15%的患者溶血表現明顯。6、腎臟 腎功能受損程度不一，包括腎小球濾過率降低，腎血流量減少和腎小管病變。7、骨骼 可有脫鈣，骨質軟化，患者可有膝關節或其他大關節疼痛和僵硬。8、其他 心臟可有心律失常，心肌病和植物神經功能異常，繼發於肝病的內分泌變化。
治療：1、青黴胺爲首選藥，成功的關鍵是早期診斷早期治療。2、低銅飲食。3、硫酸鋅或醋酸鋅製劑每次50mg，每日3次，餐間服。4、對有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植。5、其他有骨骼脫鈣者補充維生素D、鈣劑。
7 症狀體徵
該病發病年齡、臨牀表現有明顯的個體差異，與地理環境、飲食結構、基因突變在不同組織的表達不同等有關。患兒肝內銅的儲存在嬰兒期即已開始，大都在學齡期發病，但亦有早3或晚至成人期發病的，整個病程大致可分爲3個階段：首先是從出生後開始的無症狀期，除輕度尿銅增高外一切正常，甚少被發現。以後隨着肝細胞中銅儲存量的增加，逐漸出現肝臟損害。繼而銅開始在腦、眼、腎和骨骼沉積，發生肝外組織損害。
（一）肝臟損害
肝臟是最常見的受累器官，多表現爲慢性肝炎、肝硬化，反覆出現疲乏、食慾差，嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。有少數表現爲急性肝炎，甚至迅速發展至急性肝功能衰竭。輕者僅見肝脾大而無臨牀症狀。約15％的患兒在出現肝病症狀前後同時發生溶血性貧血，一般是一過性的，但亦可發生嚴重溶血合併爆發性肝功能衰竭，甚至死亡。溶血原因是由於大量銅由肝臟釋放入血循環。直接損傷紅細胞膜所致，此時患兒童常無K—F環出現，因此對凡是非球形紅細胞明顯增高，血清銅藍蛋白低下。
神經系統損害僅次於肝損害，其症狀出現亦多晚於肝損害。早期主要是構語困難（納喫）、動作笨拙或震顫、不自主運動、表情呆板、肌張力改變等，到晚期精神症狀更爲明顯，常有行爲異常和智能障礙，顱腦CT和MRI可顯示基底節目低密度竈，嚴重時可累及丘腦、腦幹和小腦
（叄）腎臟損害
大都繼發於肝損害，少數可作爲首發症狀，主要表現爲腎小管重吸收功能障礙，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和腎小管酸中毒表現，少數患兒可有Fanconi綜合徵症狀。少數患者可併發甲狀旁腺功能減低，葡萄糖不耐受、胰酶分泌不足、體液或細胞免疫功能低下等。
8 疾病病因
本病致病原因定位在13q14.3，其發病機制迄今未名，現認爲其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成血漿銅藍蛋白，銅與銅藍蛋白的結合力下降以致自膽汁中排出銅量減少。人銅藍蛋白基因位於3q23—25，其基因突變與本病相關，目前發現6種移碼突變導致編碼蛋白功能障礙銅藍蛋白無法與銅結合。銅是人體所必需的微量元素之一，人體新陳代謝所需的許多重要的酶，如過氧化物歧化酶、細胞色素C氧化酶、酪氨基酶、賴氨酸氧化酶和銅藍蛋白等，都需銅例子的參與合成。但機體內銅含量過多、高濃度的銅會使細胞受損和壞死，導致臟器功能損傷。其細胞毒性可能銅與蛋白質、核酸過多結合，或使各種膜的脂質氧化，或是產生了過多的氧自由基，破壞細胞的線粒體、過氧化物小體九、溶酶體等。因此，銅缺乏或過量儲積都會造成疾病。人內銅的穩定是通過腸道吸收和膽汁排出兩者間的動態平衡維持的。
肝臟是銅但寫的主要器官，食物中的銅約有40％—60％在小腸上段被吸收、經靜脈進入肝臟，肝細胞靠其溶酶體合成銅藍蛋白，每日約有0.5—1mg銅合成銅藍蛋白，並分泌入膽汁由大便排出，每日由膽汁排出銅1.2—1.7mg。尿中排出量約爲0.07mg左右。銅藍蛋白是由1046個氨基酸殘基組成的單鏈糖蛋白，每一分子中結合有6—7個銅離子，在酶催化過程中世爲一種氧化酶，可使二價鐵氧化爲叄價鐵，促進轉鐵蛋白合成，並可催化腎上腺素，5—羥色胺和多巴胺的氧化反應。正常人血漿中，90％—95％的銅結合在銅藍蛋白之中，小兒血液中銅藍蛋白的含量爲200—400mg/L。僅僅一少量與白蛋白或氨基酸結合，即所謂的非銅藍蛋白銅，是銅在血液中和各組織間轉運的主要形式。人體內總銅量（約100％）的8％儲存於肝臟內，居各臟器之首，其次爲腦、心、腎等組織。正常成人肝銅中約80％與金屬硫因相結合而儲存於細胞漿內，其餘則與各種肝臟酶結合存在。當這種機制發生缺陷時，銅自膽汁中排出銳減，而腸道吸收銅功能正常，大量銅儲積在肝報，最終導致肝功能異常和肝硬化，透視由於肝臟合成銅藍蛋白速度減慢，血液中銅藍蛋白降低，而非銅藍蛋白銅增高，致使由尿中排出增加，同時銅由血循環再轉移到體內其他各組織中，逐漸沉積在腦、腎、肌和眼等組織中，造成細胞損傷，臨牀出現各系統被累及的錯綜複雜的相應症狀。
9 病理生理
肝細胞最初呈現脂肪浸潤改變，以門靜脈區周圍爲顯着，在電鏡下可見線粒體形狀、大小不一，基質密度增加，內外層膜分離和嵴間距增寬，同時可見基質內有空泡狀或結晶狀包涵體。溶酶體內含有脂質顆粒，過氧化酶形態不一，且其基質呈顆粒狀或絮狀。隨病程進展，肝組織出現纖維化和肝硬變改變。腦的病變主要位於基底神經節的豆狀核及尾狀核，腦膠質細胞內及毛細血管周圍可假銅沉積。腎臟可見腎小管上皮細胞變性，胞漿內有銅沉積。角膜銅顆粒主要沉積於周邊，形成環狀，稱K—F環。
10 診斷檢查
主要是血清銅藍蛋白降低，血清中非銅藍蛋白的銅增多，尿銅排出量增加，肝含銅量增加。
1、血清銅藍蛋白測定 正常小兒爲200—400mg/L（或血清氧化酶測定爲0.25—0.49O.D）患兒通常低於200mg/L或＜0.25O.D甚至在50mg/L以下，但有5％患兒正常或在正常低限。
2、24小時尿銅排出量測定 正常小兒尿銅低於40μg/24小時，患兒明顯增高，常達100—1000μg/24小時，由於其他原因所致肝病，包括慢性活動性肝炎，膽汁滯留、肝硬化等，亦常有尿銅排出量增高，在診斷時應予以鑑別。該項指標對估價治療效果和指導藥物劑量頗有幫助。
3、肝細胞含銅量測定 上述銅生化測定未能確診的病例，可採用肝穿刺方法測定肝組織內的銅含量，正常人肝含銅量在20μg/（乾重）以下，患兒可高達200—300μg/g（乾重）。採集肝標本時需注意勿被污染、送檢標本量應＞5mg，以保證檢測數據可靠。肝銅量增高還可見於肝內、外膽管阻塞性膽汁瀦留、膽汁性肝硬化，應予以區別。
4、同位素銅結合試驗 根據正常人在經靜脈給銅後肝細胞能迅速將其合成銅藍蛋白並分泌入血循環的特點。可一次給患者靜注64Cu或67Cu（板衰期分別爲12和61小時）0.3—0.5μCi。在注射後5—10分鐘，1、2、3、4、24和48小時各採集血樣一次，監測其反射量。正常人在4—48小時之間呈持續上升，而患者則在4小時以後持續下降，其48小時血樣的計數僅爲4小時的一半。
5、基因診斷 本病的基因（WND）座位與紅細胞酶D（ESD）基因和視網膜母細胞瘤（RB）基因緊連鎖，其異常主要表現爲點突變，另外還有小片斷缺失、插入等，一般可用PCR技術檢測出突變，亦可應用RFLP法進行DNA分析來早期診斷。對具有典型症狀和K—F換、血清銅藍蛋白低下的患兒即可作出診斷，對早期無症狀的患兒，可選擇相應的實驗室檢測以助診斷。
11 治療方案
本病是可治性的，治療愈早，預後愈好。治療的原則是減少銅的攝入和增加銅的排出，避免銅在體內的沉積，以恢復和改善正常功能。
1、低銅飲食 每日食物中含銅量不應＞1mg，不宜進食動物內在、魚蝦海鮮、堅果、巧克力和蘑菇等含銅量高的食品。
2、促進銅排出 D—青黴胺是目前最常用的藥物，能與銅離子結合，促進尿銅排出，且可能促進細胞合成金屬硫因。劑量爲每日200mg/kg，分次口服。治療期間應監測尿銅，第1年內要求每日尿銅排出量＞2mg，一般在治療數週後神經系統症狀可改善，而肝功能好轉常需3—4個月的治療，可根據尿銅及臨牀症狀調整外藥，因青黴胺可能抑制維生素B6，故應每日補充維生素B6 25mg。可考慮用鹽酸叄乙撐四胺劑量爲每日0.5—2g。近年來應用另一高效銅絡合劑，連四硫代相酸胺，可與銅絡合成Cu（MoS4）2自尿液排出，短期內改善症狀。
3、減少銅吸收 口服鋅製劑可促進肝和腸粘膜細胞合成分泌金屬硫因，與銅離子結合後減少腸銅離子吸收。常用硫酸鋅（每100mg含元素鋅20mg），每日口服量以相當於50mg鋅爲宜。分2—3次，餐間服用，對輕症或病情改善後可單用鋅劑，對病情較重開始治療時，與青黴胺聯合使用，但兩藥需間隔2—3小時，以免療效降低。
4、其他治療 神經系統症狀可對症處理，如用左旋作巴、安坦等，肝、腎、骨關節等病症根本病情適當治療。對病所致的急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化患兒，經上述各種治療無效時可考慮進行肝移植。
12 特別提示
1、口服驅銅藥物 如服用PCA，此藥副作用可引起維生素B6 缺乏的神經炎，應適當補充維生素B6；服用DMSA，應適量服用碳酸氫鈉，防止酸鹼失衡；抑制Cu銅吸收的Zn鋅製劑和肝豆片，最好和青黴胺不同時服用，間隔2小時。
2、另外，給予飲食治療的同時，應注意忌用興奮神經系統的食物，如濃茶、咖啡、肉湯、雞湯等食物，以免加重腦損害；對病情嚴重、進幹食易嗆及吞嚥困難者，烹飪方法採用蒸、煮、燴、燉的方法，將食物製成半流質或軟飯。禁止使用銅製的炊具、器皿燒煮食物。
3、禁用含銅高的食物：肥豬肉、動物內臟和血、小牛肉等；各種豆類、堅果類和菌類、貝類、牡蝸和蝦蟹類；龍骨、娛蛤、烏賊、魷魚、河蚌、螺獅、全蠍、殭蠶等動物性中藥，以及巧克力、可可、咖啡等。
4、適宜日常攝食的低銅食物：如精白米、面、瘦豬肉、瘦雞鴨肉、馬鈴薯、小白菜、蘿蔔、藕、莖藍、桔子、蘋果、桃子及砂糖、牛奶（不僅低銅，而且長期服有排銅效果）。
5、一般情況下，症狀前期或具有較輕臨牀表現的肝豆狀核變性患者，經過正規、系統的驅銅療程和輔助治療，絕大多數病人病情緩解，能達到於正常人相仿的生活質量和壽命。故提高警惕，早期診斷與正規、系統的治療對獲得良好的預後極爲重要。患者病情大多數也可有不同程度的改善，得到延長其生命和改善生活質量，少數患者還可能獲得出乎意料的療效。