5 疾病概述
先天性腎病綜合徵(congenital nephrotic syndrome，CNS)指生後3 個月內發病的腎病綜合徵。它具有兒童型腎病綜合徵一樣的臨牀表現，即出生時或出生後3 個月內出現大量蛋白尿、高度水腫、高脂血症及低蛋白血症等。先天性腎病綜合徵非芬蘭型先天性腎病綜合徵也是常染色體隱性遺傳病，發病較芬蘭型晚一些，多在1 歲或兒童期發病。
6 疾病描述
先天性腎病綜合徵(congenital nephrotic syndrome，CNS)指生後3 個月內發病的腎病綜合徵。它具有兒童型腎病綜合徵一樣的臨牀表現，即出生時或出生後3 個月內出現大量蛋白尿、高度水腫、高脂血症及低蛋白血症等。但其病因、病理變化、預後等與年長兒或成人者不同。本綜合徵雖多見於遺傳性嬰兒型腎病但也可見於非遺傳病。先天性腎病綜合徵按病因通常分爲兩大類：
1.遺傳性腎病綜合徵 有先天性腎病綜合徵芬蘭型和非芬蘭型(瀰漫性系膜硬化或增生硬化型，局竈節段硬化型、微小病變型等)。
2.非遺傳性腎病綜合徵 可繼發於感染(先天梅毒、先天性毒漿原蟲病、先天性鉅細胞包涵體病、風疹、肝炎、瘧疾、艾滋病等)、汞中毒、嬰兒系統性紅斑狼瘡、溶血尿毒綜合徵、甲髕綜合徵、Drash 綜合徵、腎靜脈血栓形成等。
7 症狀體徵
1.先天性腎病綜合徵芬蘭型 本病多發於新生兒，多數患兒早產、體重低，胎盤大(平均重爲新生兒體重的40%)。50%患兒於出生時或第1 周內即發現蛋白尿，其餘患兒也在出生3 個月內出現蛋白尿。起初蛋白尿爲高選擇性，而後漸變成非選擇性。常伴有生長發育障礙與營養不良，頭小、耳位低、塌鼻樑等特殊面容，易合併症臍疝、抽風、感染與腎靜脈血栓形成等。約50%患兒於1 歲內死於感染，其餘在2 歲左右出現腎功能障礙，平均2.8 歲進入終末期腎病，如不採取治療措施則4 歲時死亡。
2.先天性腎病綜合徵非芬蘭型 該病發病較芬蘭型晚，多在出生3 個月後至3 歲前出現蛋白尿。蛋白尿增多出現腎病綜合徵。腎功能損傷進展較快，患兒多在兒童期因腎功能衰竭死亡。但是，少數蛋白尿較輕的患兒，腎功能損害進展慢，死亡稍晚。該病患兒一般皆足月產，出生體重和胎盤大小與正常分娩無異。少數患兒可併發Drash 綜合徵，呈現男性假兩性畸形和(或)Wilms 瘤。
3.繼發性先天性腎病 繼發性CNS 除了腎病的臨牀表現外，還常伴有一些特有原發疾病的臨牀紊亂症狀，可與原發性CNS 相鑑別。
4.Drash 綜合徵 Drash 綜合徵表現爲先天性腎病綜合徵，併發於Wilms 瘤和(或)男性假兩性畸形，其他相關的病變如白內障、角膜混濁、小頭、斜視、眼球震顫及眼距過寬等。該綜合徵在同胞中出現，對治療無反應，且可在腎同種移植後再發。這些患者移植後腎病綜合徵的再發是因鉅細胞病毒感染或移植排斥反應。Drash 綜合徵的常見伴隨症狀是男性假兩性畸形46XY 和眼異常，個別報道一例46XY 女性病人也有同樣表現。該綜合徵的腎臟病理表現是瀰漫性系膜硬化。由於雙側Wilms 瘤高發，因此，有人推薦應做預防性腎切除。
5.Galloway-Mowat 綜合徵和Roos 綜合徵 Galloway-Mowat 綜合徵也表現爲先天性腎病綜合徵。典型的腎臟病理表現爲在結構扭曲的腎小球基底膜上有絮狀物及細纖維絲(6～8nm)沉積。表現爲小頭、嬰兒痙攣、精神運動性阻滯的Roos 綜合徵，也是一種家族性疾病，它在嬰兒期常伴發腎病綜合徵。Roos 綜合徵的腎臟病理表現是局竈性節段性腎小球硬化伴廣泛系膜崩解。脊椎上皮發育不良，精神發育遲緩，傳導性聽力喪失和色素性視網膜炎，也是與嬰兒期局竈性節段性腎小球硬化和腎病綜合徵有關的綜合徵。
9 病理生理
已明確芬蘭型先天性腎病綜合徵是一種常染色體隱性遺傳性疾病，推測基因病變導致硫酸類肝素代謝障礙，使腎小球基底膜缺乏硫酸類肝素，陰電荷屏障損傷導致大量蛋白尿是本病的主要發病機制。
1966 年Norio 對57 個芬蘭家系進行遺傳調查，明確此徵爲常染色體隱性遺傳，其缺陷基因定位於19 號染色體長臂13.1。1983 年Vernier 等以陽離子探針PEI 檢測5 例先天性腎病綜合徵，發現GBM 的陰離子位點數量減少，該作者認爲硫酸類肝素的減少是引起本徵中腎小球濾過膜對蛋白通透性增高的原因。1998年karl Tryggrason 等報告本症有腎小球足突間的裂孔隔膜上nephrin 的異常，爲編碼nephrin 的基因NpHSI 突變所致。病理所見，在疾病的早期階段，腎小球可能正常，也可能呈現局竈節段性硬化，系膜細胞及系膜基質增生呈現瀰漫性腎小管囊性擴張。在疾病的晚期階段，腎小球毛細血管襻塌陷，呈現瀰漫性硬化；腎小管廣泛擴張、萎縮；間質炎症細胞浸潤及纖維化。有人曾稱本徵中最具特色的改變是近曲小管囊性擴張，被稱爲“小囊性病”(microcystic disease)，但發現腎小管的這一病變可能係獲得性者，是由於持續的大量蛋白尿和(或)小管內尿流受阻，致未完全成熟的腎單位出現小管囊性改變。
10 診斷檢查
1.芬蘭型
(1)臨牀診斷：依賴於有無家族史；宮內已有蛋白尿，於臨牀出現症狀時，血中白蛋白多已＜10g/L，當糾正血中白蛋白至15g/L 時，尿中蛋白可＞20g/L；胎盤大(＞出生體重的25%)；臨牀表現爲6 個月內GFR 常仍系正常；除外其他已知病因；腎活體組織檢查有特徵性病理改變。
(2)產前診斷：產前診斷常藉助於羊水中的甲胎蛋白(AFP)檢查。該檢查是一種正常的胎兒期的蛋白，由胎兒肝、卵黃囊及消化道合成，其分子大小及電化學特性與血中白蛋白者相似。妊娠13 周時胎兒血中濃度達到高峯。當胎兒發生蛋白尿時，則AFP 隨尿蛋白進入羊水中。故對曾分娩過本病小兒的孕婦於再次妊娠11～18 周時檢測羊水的AFP 可有助於產前診斷。但應注意此種蛋白之增高還可見於有神經管畸形的小兒，但神經管畸形者除羊水中AFP 增高外，膽鹼酯酶也增高，可資鑑別，此外AFP 還可見於雙胎、Turner 綜合徵等。
2.非芬蘭型 本病也是常染色體隱性遺傳病。多在3 個月至3 歲的兒童中發病，偶爾也見於出生時或出生後3 個月內。病理學特徵是腎小球瀰漫性系膜硬化或增生硬化，局竈節段性硬化，腎小管呈囊性擴張，以深皮質層最顯著。臨牀上這些患兒絕大部分表現爲腎病綜合徵，並較爲迅速地進展爲終末期腎病。
3.Drash 綜合徵 Drash 綜合徵表現爲先天性腎病綜合徵，併發於Wilms 瘤和(或)男性假兩性畸形，其他相關的病變如白內障、角膜混濁、小頭、斜視、眼球震顫及眼距過寬等。該綜合徵常在同胞中出現。
4.繼發性先天性腎病 繼發性CNS 除了腎病的臨牀表現外，還常伴有一些特有原發疾病的臨牀紊亂症狀，可與原發性CNS 相鑑別。如先天性梅毒病人，VDRL試驗爲陽性；如弓形蟲、風疹、巨細胞、肝炎病毒感染，其抗體滴度升高。
實驗室檢查：
1.羊水AFP 水平增高 是FNS 患兒的特徵性改變，由於在宮內排蛋白尿，在妊娠16～22 周時，羊水的AFP 水平增高；先天性神經管發育不全，也可出現羊水AFP 水平增高，但其膽鹼酯酶水平常同時增高可資鑑別。
2.尿的改變 患兒常有蛋白尿，可表現爲大量蛋白尿及鏡下血尿。起初蛋白尿爲高選擇性，而後漸變成非選擇性。
3.低蛋白血症 CNS 患兒血白蛋白水平很低，通常少於10g/L。
4.腎功能不全 病初腎功能正常，但能迅速進展至腎功能衰竭，血尿素氮、肌酐升高以及血紅細胞增多。
5.其他 繼發性CNS 同時有原發疾病的實驗室檢查特點，如先天性梅毒，VDRL 試驗陽性；弓形蟲、風疹、巨細胞、肝炎病毒感染，其抗體滴度升高。
1.光鏡 在疾病的早期階段，腎小球可能正常，也可能呈現局竈節段性硬化，系膜細胞及系膜基質增生；腎小管呈現囊性擴張。在疾病的晚期階段，腎小球毛細血管襻塌陷，呈現瀰漫性硬化；腎小管廣泛擴張、萎縮；間質炎症細胞浸潤及纖維化。在DMS 的早期階段僅有足突細胞的肥大、足突的融合，系膜基質的增殖；晚期階段，大多數腎小球呈皺縮硬化的毛細血管襻沿着空泡變性的上皮細胞排列，小管萎縮、炎症細胞浸潤、間質纖維化。
2.免疫熒光 早期正常；晚期在系膜區可有少量的IgM 和C3 沉積。可以是陰性，在系膜區或硬化的腎小球區域可能有IgM、C1q、C3 沉積。
3.電鏡 內皮細胞腫脹，上皮細胞足突融合，基膜皺縮等。基膜不規則增厚，正常的三層結構代之以一層雜亂無章、透明的、電子緻密物，在基膜可見到大量的細絲狀物質，足突融合，系膜基質膨脹。
(1)芬蘭型：腎臟病理檢查光鏡下特徵爲近曲小管呈囊樣擴張，因此從前曾將此病命名爲嬰兒微囊病。早期腎小球正常，而後系膜增生，晚期腎小球硬化伴間質纖維化。電鏡顯示腎小球髒層上皮細胞瀰漫足突融合。免疫熒光檢查陰性。
(2)非芬蘭型：腎臟病理表現爲瀰漫性腎小球系膜硬化或局竈腎小球硬化。
(3)繼發性先天性腎病：隨着病因的不同，繼發性CNS 在病理改變上常有它們各自的特點。如先天性梅毒感染：光鏡常表現爲膜性或增生性腎小球腎炎，偶爾也伴有新月體的形成，間質廣泛的炎症細胞浸潤；免疫熒光可發現在系膜沉積區域有梅毒螺旋體抗原存在；電鏡下可發現沿着基膜有小結節緻密物在內皮下沉積。另如汞中毒、弓形蟲、風疹、巨細胞、肝炎病毒感染常呈現免疫複合物腎炎的病理改變特徵；此外，在巨細胞感染的病人，內皮細胞中可見巨細胞包涵體存在。
11 鑑別診斷
1.芬蘭型與非芬蘭型CNS 相鑑別 能引起原發性先天性腎病綜合徵者，除芬蘭型先天性腎病綜合徵外尚可由非芬蘭型即瀰漫性系膜硬化引起，後者圍生期無異常、胎盤大小正常、起病雖也可早在新生兒期，但多在出生3 個月以後，本症較早進入腎功能減退，因尿毒症而死亡。病理上早期爲系膜硬化、腎小球毛細血管襻塌陷，並無細胞增生；後期則腎小球硬化和腎小管、間質纖維化。此外偶見由微小病變、局竈節段性硬化病理改變引起者，其對腎上腺皮質激素治療效應同年長兒。
2.遺傳性腎病綜合徵與繼發性者相鑑別 繼發性CNS 因原發病的治療(如繼發於梅毒的抗梅治療)可望腎病緩解。結合引起繼發性者的原發病本身其他臨牀和化驗表現，多可明確診斷。小嬰兒有不能解釋的腎病綜合徵伴外生殖器異常，則應考慮到Drash 綜合徵。此徵Drash 1970 年報告，表現爲腎胚胎瘤(Wilms 瘤)、男性假兩性畸形及腎臟受累(可表現爲腎病綜合徵)；部分病例僅有二聯表現。其腎臟病理表現爲瀰漫性腎小球系膜硬化(diffuse mesangial sclerosis)和腎小管萎縮，其病變於腎皮質表層的腎小球重於近髓質者。
12 治療方案
該病無特殊治療方法，應用類固醇激素及細胞毒藥物毫無療效，並常表現爲激素抵抗。故不能按腎病綜合徵常規治療。大多數患兒在起病後1 年內死亡，但很少因爲腎衰竭，而是多死於嚴重的感染、營養不良、腹瀉、電解質紊亂等。故要積極給予對症支持治療，徹底治療應於2 歲後進行腎移植。
1.減輕水腫 主要應限鹽和使用利尿藥。對嚴重低白蛋白血癥或伴低血容量表現者，可輸注無鹽人血白蛋白。芬蘭有主張自生後4 周即靜脈輸入血白蛋白，維持其血漿蛋白在15g/L 以上，則此時一般可無水腫且生長發育接近正常。
3.防治感染 感染爲主要死亡原因，應注意保護，一旦發生感染應及時積極治療，通常不預防性投用抗生素。必要時可間斷地應用人血丙種球蛋白製劑。
4.防治併發症 治療繼發性甲狀腺功能低下，有高凝者給雙嘧達莫(潘生丁)、小量阿司匹林或加用華法林治療，可預防和治療栓塞等合併症。一般病兒血壓正常，後期血壓增高者給予常規降壓治療。
5.其他 近年有報告應用血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)，也有報告伴用吲哚美辛(消炎痛)，可減輕其蛋白尿者。
6.腎移植 腎移植是惟一徹底治療的方法，通常於2 歲後或體重達7kg 時進行。對蛋白尿嚴重者可先行腎切除術(終止蛋白尿)，靠透析維持生命等待移植。1992 年Mattoo 等報告行一側腎切除術，減少尿蛋白排出，而另一腎維持腎功能，認爲此法能減少每月人血白蛋白的輸注。Drash 綜合徵對治療無反應，且可在腎同種移植後再發。這些患者移植後腎病綜合徵的再發是因鉅細胞病毒感染或移植排斥反應。由於雙側Wilms 瘤高發因此，有人推薦做預防性腎切除。