3 註解
喹諾酮類（quinolones）藥物是指含有4-喹諾酮類母核的合成抗菌藥物，屬於靜止期殺菌劑，具有抗菌譜廣、抗菌力強、組織濃度高、口服吸收好、與其他常用抗菌藥無交叉耐藥性、抗菌後效應較長、不良反應相對較少等特點，已成爲臨牀治療細菌感染性疾病的重要藥物。按問世先後可分爲四代：第一代是1962 年合成的萘啶酸（nalidixic acid），因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰；第二代是1973 年合成的吡哌酸（pipemidic acid）等，主要用於革蘭陰性菌引起的泌尿道和消化道感染；第三代是20 世紀80 年代以來問世的氟喹諾酮類（fluoroquinolones），如諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星等；有文獻將20 世紀90 年代後期至今生產的氟喹諾酮類稱爲第四代，如莫西沙星、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）等。第三代和第四代是當前臨牀上治療細菌感染性疾患非常重要的藥物。
4 喹諾酮類藥物概述
喹諾酮類是以4-喹諾酮（或稱爲吡酮酸）爲基本結構的人工合成藥物（見圖35-1），
在N1、C3、C6、C7、C8 引入不同基團可形成不同藥物。
4.1 體內過程
1．吸收
大部分喹諾酮類藥口服吸收迅速而完全，血藥峯濃度相對較高，除諾氟沙星和環丙沙星外，其餘藥物的吸收均達給藥量的80%～100%。喹諾酮類可螯合二價、三價金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。
2．分佈
喹諾酮類藥血漿蛋白結合率低，組織和體液中分佈廣泛，在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內膜的藥物濃度高於血藥濃度。培氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星可通過正常或炎症腦膜進入腦脊液達到有效治療濃度。左氧氟沙星具有較強穿透性，可在細胞內達到有效治療濃度。
喹諾酮類藥少量在肝臟代謝或經糞便排出，大多數主要是以原形經腎臟排出。培氟沙星、諾氟沙星和環丙沙星尿中排出量較少，可在尿中長時間維持殺菌水平，其餘藥物則有50%～90%自尿液排出。氧氟沙星和環丙沙星在膽汁中的濃度可遠遠超過血藥濃度。t1/2 以氟羅沙星最長，可達13 h，諾氟沙星和環丙沙星則相對較短。
4.2 藥理作用
喹諾酮類藥是殺菌劑，對靜止期和生長繁殖期細菌均有明顯作用。即使血藥濃度已降低到無法檢測水平，仍在2～6 h 內對某些細菌有明顯抑制作用，說明有明顯抗菌後效應。
第二代抗菌譜窄，僅對革蘭陰性菌有效，對銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用於泌尿道和消化道感染。
第三代除對革蘭陰性菌，如大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬的部分菌株等作用進一步增強外，對銅綠假單胞菌也有效，且抗菌譜擴大到金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性球菌、衣原體、支原體、軍團菌及結核桿菌。
第四代在第三代的基礎上，抗菌譜進一步擴大，對部分厭氧菌、革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，並具有明顯抗菌後效應。目前認爲喹諾酮類藥的抗菌機制主要是抑制細菌的DNA 迴旋酶（DNA gyrase），從而干擾細菌的DNA 複製。DNA 迴旋酶是2 個A 亞基和2 個B 亞基組成的四聚體，A 亞基先將正超螺旋後鏈切開缺口，B 亞基結合ATP 並催化其水解，使DNA 的前鏈經缺口後移，
A 亞基再將此切口封閉，形成DNA 負超螺旋。喹諾酮類藥物則作用於DNA 迴旋酶A 亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細菌DNA 合成，最終導致細菌死亡（見圖35-2）。近年來的研究還表明：
① 此類藥物的作用靶位除細菌DNA 迴旋酶外，還包括拓撲異構酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓撲異構酶Ⅳ主要負責將子代的DNA 解環連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA 解環連而干擾DNA 複製（見圖35-2）。
② 在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ；在革蘭陰性菌中主要影響DNA 迴旋酶。
③ 另有研究認爲喹諾酮類還可能與抑制細菌RNA 和蛋白質合成，誘導菌體DNA 錯誤複製等有關。
4.3 耐藥性
細菌對喹諾酮類天然耐藥率極低，但後天耐藥卻發展很快，該類藥物之間有交叉耐藥性。臨牀常見的耐藥菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等，其耐藥性與gyr A 基因突變導致DNA 迴旋酶A 亞基與藥物的親和力下降有關。
4.4 臨牀應用
1．泌尿生殖道感染 用於多種細菌如腸球菌屬、銅綠假單胞菌和許多腸桿菌科的細菌等引起的單純性、複雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。
2．腸道感染 治療多種細菌如彎曲菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬導致的腹瀉、胃腸炎和細菌性痢疾，也可有效治療耐藥菌株傷寒、副傷寒和其他沙門菌屬感染及大腸桿菌引起的旅行性腹瀉。
3．呼吸道感染 常用於肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇炎，包括克雷伯菌屬、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的肺炎和支氣管感染。可替代大環內酯類抗生素用於嗜肺軍團菌和其他軍團菌所致的感染。左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺炎。
4．骨骼系統感染 用於革蘭陰性桿菌所致的骨髓炎和骨關節感染。
5．皮膚軟組織感染 用於革蘭陰性桿菌所致的五官科和外科傷口感染。
6．其他 培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血症；也可作爲β 內酰胺類治療全身性感染的替代藥。
4.5 不良反應
1．胃腸道反應 最常見味覺異常、食慾不振、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便祕等，常與劑量有關。
2．神經系統反應 表現爲頭暈、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見；嚴重時可發生複視、色視、抽搐、神志改變等中樞神經和幻覺、幻視等精神症狀，但極少見。劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶鹼或NSAID 合用易出現，產生機制可能與喹諾酮類抑制中樞抑制介質GABA 與其受體結合有關，因此，不宜用於有中樞神經系統疾病或病史（尤其是有癲癇病史）的患者。
3．過敏反應 發生率0.6%。可出現血管神經性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏症狀；偶見過敏性休克；個別出現光敏性皮炎，以服用洛美沙星最爲多見。用藥期間應避免陽光直射。
4．軟骨損害 幼年動物負重關節有損傷，臨牀發現兒童用藥後可出現關節疼痛和水腫，所以不宜用於兒童和孕婦。
5．其他 少數患者有肌無力、肌肉疼痛、肝腎損害等，停藥後可恢復。藥物可經乳汁分泌，用藥期間暫停哺乳。
4.6 藥物相互作用
① 抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶鹼類在肝臟的代謝，同服時可增加它們的血藥濃度而引起不良反應。
5 常用喹諾酮類藥物
5.1 諾氟沙星
諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）是第一個氟喹諾酮類藥物，對大多數革蘭陰性桿菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌屬等革蘭陽性菌及厭氧菌作用不如氧氟沙星和環丙沙星。口服易受食物影響，空腹比飯後服藥的血藥濃度高2～3 倍。在糞便排出量最高可達給藥量的53%，t1/2 約爲3～4 h，在腎臟和前列腺中的藥物濃度可分別高達血藥濃度的6.6 倍和7.7 倍，在膽汁中的濃度也明顯高於血藥濃度。主要用於腸道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好；對無併發症的急性淋病有效；治療呼吸道、皮膚、軟組織及眼等部位的感染，療效一般。
5.2 環丙沙星
環丙沙星（ciprofloxacin，環丙氟哌酸）口服吸收較快，但不完全。膽汁中的濃度可超過血藥濃度，當腦膜炎症時可進入腦脊液並達有效血藥濃度。t1/2 爲3.3～5.8 h。對革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性是目前臨牀應用的氟喹諾酮類藥物中最高的，其對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、軍團菌、淋病奈瑟菌及流感桿菌的抗菌活性也高於其他同類藥物；對某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性。主要用於治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關節、腹腔及皮膚軟組織等感染。常見胃腸道反應，也有神經系統症狀，偶見變態反應、關節痛或一過性轉氨酶升高。靜脈滴注時血管局部有刺激反應。
5.3 氧氟沙星
氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥，氟嗪酸）口服吸收迅速完全，膽汁中的濃度是血藥濃度的7 倍。突出特點是在腦脊液中濃度高。尿中藥物濃度在服藥48 h 後仍維持在殺菌水平，體內抗菌活性約爲諾氟沙星的3～5 倍。對革蘭陽性菌作用比諾氟沙星強；對支原體作用與四環素相似；對革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌的抗菌活性與諾氟沙星相似或稍高，對其他葡萄糖非發酵性革蘭陰性菌的作用比諾氟沙星及慶大黴素強，但對銅綠假單胞菌的作用僅爲諾氟沙星的1/2。主要用於敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部的感染。因有較好的抗結核桿菌活性，對已耐鏈黴素、異煙肼、PAS 的結核桿菌仍有效，所以是治療結核病的二線藥物，與其他抗結核藥合用時呈相加作用。不良反應少而輕，主要有胃腸道反應，偶見神經系統症狀和轉氨酶升高。
5.4 左氧氟沙星
左氧氟沙星（levofloxacin，可樂必妥）是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性比氧氟沙星強2 倍，臨牀用量爲氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8 倍，更易製成注射劑。對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性是環丙沙星的2～4 倍，對厭氧菌的抗菌活性是環丙沙星的4 倍，對腸桿菌科的抗菌活性與環丙沙星相當。除對臨牀常見的革蘭陽性和革蘭陰性致病菌抗菌活性極強外，對支原體、衣原體及軍團菌也有較強的殺滅作用。最突出的特點是不良反應遠低於氧氟沙星，是目前氟喹諾酮類藥物中最小的。
5.5 洛美沙星
洛美沙星（lomefloxacin，羅氟沙星）含2 個氟原子，口服吸收完全，70%以原形從尿排出，t1/2 長達7 h 以上，對繁殖期細菌和蛋白質合成抑制期細菌均顯示迅速殺菌作用，並具有明顯的抗菌後效應。高敏菌有腸桿菌科的大多數菌屬、奈瑟球菌屬及軍團菌；中度敏感菌包括假單胞菌屬和不動桿菌屬；對葡萄球菌屬具有較強抗菌活性，對衣原體、支原體、結核桿菌等也有作用。主要用於治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染。不良反應主要是胃腸道反應、神經系統症狀、變態反應等。在所有氟喹諾酮類藥物中洛美沙星最易發生光敏反應，其發生率隨用藥時間延長而增高。
5.6 氟羅沙星
氟羅沙星（feroxacin，多氟沙星）含3 個氟原子，對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、分枝桿菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有強大抗菌活性。口服吸收完全，絕對生物利用度接近100%。50%～70%以原形藥物從尿中排出，t1/2 長達10 h 以上，可每日給藥1 次。主要治療敏感菌所致的呼吸系統、泌尿生殖系統、胃腸道及皮膚軟組織感染。不良反應主要是胃腸道反應和神經系統反應，個別患者出現光敏反應。
5.7 司帕沙星
司帕沙星（sparfloxacin，斯帕沙星，司氟沙星）是長效品種，t1/2 爲17.6 h，可每日給藥1 次。具有強大的穿透力，可迅速進入多種組織和體液，腦脊液中也可達到血藥濃度的24%，以原形經膽汁排泄。對葡萄球菌和鏈球菌等革蘭陽性球菌、厭氧菌、結核桿菌、衣原體和支原體的作用明顯優於環丙沙星，對革蘭陰性菌和軍團菌作用與環丙沙星相似，對這些菌的抗菌活性高於諾氟沙星和氧氟沙星。
5.8 莫西沙星
莫西沙星（moxifloxacin）於1999 年批准用於臨牀，有文獻稱爲第四代喹諾酮類藥物。口服吸收率爲90%，體內分佈較環丙沙星廣，t1/2 爲12～15 h。對多數陽性和陰性菌、厭氧菌、結核桿菌、衣原體和支原體作用強；對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強於環丙沙星；對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過司氟沙星。用於治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應少，至今未見嚴重過敏反應，幾乎沒有光敏反應。