3 奈必洛爾介紹
3.1 藥品名稱
3.2 英文名稱
Nebivolol
3.3 分類
3.4 劑型
奈必洛奈必洛爾片5mg。
3.5 奈必洛爾的藥理作用
奈必洛奈必洛爾爲長效心臟選擇性腎上腺素β1受體阻斷藥，是一種50:50消旋混合物，有2個對映異構體——D-奈必洛爾和L-奈必洛爾，無膜穩定性和內源性擬交感活性。奈必洛爾的β1受體阻斷作用及相關的抗高血壓活性與其右旋體有關，單獨使用右旋體，可觀察到其他β1腎上腺素受體阻斷藥引起的血流動力學變化特性；左旋體在治療劑量基本沒有β腎上腺素受體阻斷特性，單獨使用左旋體，顯示增強左心室功能、降低外周血管阻力的作用，對血壓無顯著影響。但L-奈必洛爾的存在可增強D-奈必洛爾降壓和改善左心室功能的作用。動物實驗顯示，DL-奈必洛爾的降壓效應顯著大於D-奈必洛爾。 資料顯示，DL-奈必洛爾的降壓作用與外周阻力降低、抑制血漿腎素和醛固酮的釋放有關。
3.6 奈必洛爾的藥代動力學
口服奈必洛爾，2.4～3.1h達血藥濃度峯值，生物利用度爲12%～96%，食物對吸收無顯著影響。服藥後6h達最大抗高血壓效應，多劑量服藥後，抗高血壓和心動過速的作用持續時間分別是24h和48h。奈必洛爾的蛋白結合率約爲98%，分佈容積爲695～2755L。藥物在肝臟廣泛代謝，代謝物爲無活性的羥化代謝物、葡萄糖醛酸奈必洛爾和葡萄糖醛酸羥化代謝物。不到1%的藥物以原形隨尿排泄，母體化合物的消除半衰期爲8～27h。
3.7 奈必洛爾的適應證
2.有用於心絞痛、心肌梗死、心律失常、充血性心力衰竭的報道，但療效尚未確定（國外資料）。
3.8 奈必洛爾的禁忌證
1.對奈必洛爾過敏。
2.心源性休克。
3.明顯心力衰竭。
4.Ⅱ°、Ⅲ°房室傳導阻滯。
5.重度竇性心動過緩。
3.9 注意事項
1.慎用 （1）麻醉（或外科手術）狀態（因心肌抑制）。（2）支氣管痙攣性疾病。（3）腦血管供血不足。（4）充血性心力衰竭。（5）糖尿病。（6）肝臟疾病。（7）甲狀腺功能亢進（或甲狀腺毒症）。（8）重症肌無力。（9）外周血管病。
6.研究表明，作爲心肌梗死患者的初始治療，早期（症狀發作後幾小時）靜脈給予β腎上腺素受體阻斷藥優於口服給藥。靜脈給藥能快速控制心率和收縮性。有建議治療早期採用靜脈給予β腎上腺素受體阻斷藥，接着口服給藥持續數年，與單用靜脈或口服給藥比較，療效更好。另有資料顯示，心肌梗死患者停用β腎上腺素受體阻斷藥與發生新的梗死和（或）不穩定型心絞痛的風險升高有關。
7.甲亢患者的高攝取率可致β腎上腺素受體阻斷藥的清除增加，當患者的甲狀腺功能正常時，可能需減少β腎上腺素受體阻斷藥的劑量。
3.10 奈必洛爾的不良反應
1.心血管系統 可見心率下降、心動過緩、心悸、低血壓、心衰、心臟阻滯、肢冷等。
2.精神神經系統 最常見疲乏、嗜睡、頭昏和頭痛；較少見失眠、神經質和焦慮。
3.代謝/內分泌系統 β腎上腺素受體阻斷藥可致1型糖尿病（胰島素依賴）患者出現低血糖，且低血糖反應可延長、加重或發生症狀改變。2型糖尿病（非胰島素依賴）患者使用β腎上腺素受體阻斷藥後低血糖的發生率明顯降低，更常見高血糖。但因β2受體參與部分血糖調節，故β1選擇性藥物對糖尿病患者的血糖，胰島素和胰高血糖素的影響可能較小。
4.呼吸系統 有試驗表明，奈必洛爾單劑5mg對肺功能[如肺活量（VC）、第一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）]無顯著影響。
6.泌尿生殖系統 （1）罕見服藥期間發生陽痿的報道。（2）奈必洛爾長期治療中尚未觀察到對腎功能（血清肌酸酐、腎小球濾過率、腎血流量）的不良影響。
9.過敏反應 （1）有出現細胞介導性變態反應，引起全身接觸性皮炎的個案報道。（2）可能使過敏治療或超敏反應加重和失敗，可能使患者對已知變應原（如蜂毒）的正常變態反應惡化。
10.其他 尚無奈必洛爾引起反跳或撤藥反應的報道，但仍須對高血壓和（或）心絞痛患者進行大量、長期研究以證實。
3.11 奈必洛爾的用法用量
1.（1）高血壓：①治療Ⅰ級和Ⅱ級（輕至中度）高血壓的最有效和常用劑量是一次5mg，一日1次。與其他β腎上腺素受體阻斷藥相同，奈必洛爾劑量必須個體化，應逐漸加量，直至達到最佳血壓控制。②一般而言，服用給定劑量獲得最佳抗高血壓效果所需的時間變化不定（從幾日到幾周），故必需經歷足夠的試驗期，才能確認給定劑量或治療失敗。③停止治療時，約需2周的時間逐漸減量。（2）心絞痛：①尚未確定常用有效口服治療劑量。但一項包括穩定性心絞痛的小型研究表明，奈必洛爾一次5mg，一日1次，在預防局部缺血方面與阿替洛爾同樣有效。②停止治療時，約需2周的時間逐漸減量，並在停藥後2～3周將體力活動限制到最低，以避免心絞痛反跳和其他嚴重心血管疾患（心肌梗死、心律失常、猝死）。（3）心肌梗死：①尚未確定常用有效口服治療劑量。②停藥時應逐漸減量。（4）心律失常：①尚未確定常用有效口服治療劑量。②停止治療時，約需2周的時間逐漸減量，以避免嚴重心血管疾患（心肌梗死、心律失常、猝死）。（5）充血性心力衰竭：尚未確定常用有效口服治療劑量。但有資料提示，一次5mg、一日1次的劑量治療充血性心力衰竭可能安全、有效。
2.腎功能不全時劑量 應考慮減少腎功能不全者的初始劑量。建議初始劑量爲一日2.5mg，逐漸加量。
3.肝功能不全時劑量 可能需調整劑量。不建議慢性肝臟疾病患者使用奈必洛爾。
3.12 藥物相互作用
1.與齊留通合用，可致β腎上腺素能阻斷作用顯著增強。可能機制爲兩者在肝代謝和蛋白結合方面的競爭性抑制所致。合用時應謹慎。
2.與當歸合用，可致低血壓。其機制可能是當歸抑制β腎上腺素受體阻斷藥的肝細胞色素P450酶代謝。兩藥合用時，應密切監測血壓。
3.與二氫吡啶鈣通道阻斷藥（或異搏定）合用，兩者的心血管作用相加（異搏定還可降低某些β腎上腺素受體阻斷藥的代謝），導致低血壓和（或）心動過緩。必需合用時，應仔細監測心功能，尤其是對易發生心衰的患者。
4.與咪貝地爾合用，可致低血壓、心動過緩和房室傳導障礙。其機制可能是兩藥的心血管效應疊加及咪貝地爾抑制β腎上腺素受體阻斷藥的肝代謝所致。故停用咪貝地爾與開始β腎上腺素受體阻斷藥治療之間應有一個7～14d的洗脫期。必需合用時，應仔細監測心功能，特別是對易發生心衰或緩慢型心律失常的患者。
5.與地爾硫卓合用，可致低血壓、左心室衰竭和房室傳導障礙。可能機制爲兩藥的心血管效應疊加及地爾硫卓使某些經肝代謝的β腎上腺素受體阻斷藥代謝降低所致。必需合用時，應仔細監測心功能，特別是對易發生心衰的患者。經肝代謝的β腎上腺素受體阻斷藥可能需調整劑量。
6.β腎上腺素受體阻斷藥與胺碘酮合用，兩者的心臟效應疊加，可致低血壓、心動過緩或心臟停搏。因此，對正使用β腎上腺素受體阻斷藥的患者，尤其是懷疑有潛在竇房節功能障礙的患者（如心動過緩、病竇綜合綜合徵或部分房室傳導阻滯），應慎用胺碘酮。必需合用時應嚴密監測心功能。
7.與苄普地爾（或氟桂利嗪、利多氟嗪、加洛帕米、哌克昔林）合用，兩者的心血管作用相加，可致低血壓、心動過緩和房室傳導障礙。必需合用時，應嚴密監測心功能，特別是對易發生心衰或緩慢型心律失常的患者。
8.與地高辛合用，兩藥的心臟作用相加，並可能增加地高辛的生物利用度，導致房室阻滯和可能的地高辛毒性。合用時應仔細監測心電圖和地高辛的血清濃度，酌情調整劑量。
9.有報道，芬太尼麻醉期間合用鈣通道阻斷藥和β腎上腺素受體阻斷藥導致患者發生嚴重低血壓，合用應謹慎。
10.使用β腎上腺素受體阻斷藥的患者對α腎上腺素受體阻斷藥的首劑低血壓反應可能被加重。可能機制爲β受體介導的代償性心率增加被抑制。必需合用時，α腎上腺素受體阻斷藥的初始劑量應較常用劑量小，並宜於睡前用藥，同時應密切監測患者的低血壓徵兆。
11.與可樂定合用，可加劇可樂定的撤藥反應（急性高血壓）。可能機制爲α腎上腺素能刺激加重血壓反彈。因此，兩藥同用者停用可樂定時應密切監測高血壓反應，可停用β腎上腺素受體阻斷藥幾日後逐漸減少可樂定的劑量，也可使用拉貝洛爾代替可樂定，並根據患者血壓調整拉貝洛爾的劑量（800～1200mg）。如出現高血壓危象，可用α腎上腺素受體阻斷藥，如酚妥拉明或哌唑嗪。
12.與莫索尼定合用期間突然停用莫索尼定，可能導致反跳性高血壓。故停止聯合治療時，應先停用β腎上腺素受體阻斷藥，然後於幾日內逐漸停用莫索尼定，同時密切監測血壓。
13.甘草浸膏誘導鹽皮質激素反應，降低β腎上腺素受體阻斷藥的藥效，兩者避免同用。
14.育亨賓增加去甲腎上腺上腺上腺素的釋放，降低β腎上腺素受體阻斷藥的療效，兩藥避免聯用。
15.利福布丁可能誘導本病的代謝，使奈必洛爾療效降低。合用時應監測奈必洛爾療效，並可能需增加奈必洛爾的劑量。
16.麻黃中麻黃素和僞麻黃素的擬交感神經活性可拮抗β腎上腺素受體阻斷藥的降壓效應，使用抗高血壓藥物的患者應避免使用麻黃。
17.聖約翰草可誘導細胞色素P450 3A4，使奈必洛爾代謝加快、療效降低，不推薦兩藥聯用。如聯用，可能需增加奈必洛爾劑量以達治療目的；停用聖約翰草前，可能需減少奈必洛爾劑量。
18.與非類固醇抗炎藥合用，可致奈必洛爾的降壓作用降低。可能機制爲血管舒張物質和前列腺素的生成減少。必需合用時，應仔細監測血壓，酌情調整奈必洛爾劑量。
19.與甲基多巴合用，在生理應激或接觸外源性兒茶酚胺類藥物期間可致高血壓反應加重、心動過速或心律失常。合用時應密切監測血壓，特別是在過度生理應激或使用外源性兒茶酚胺類藥物（如苯丙醇胺）治療期間。
20.β腎上腺素受體阻斷藥可減弱阿布他明的反應，導致阿布他明試驗結果不可靠。給予阿布他明前至少應停用β腎上腺素受體阻斷藥48h。
21.β腎上腺素受體阻斷藥抑制交感神經對非諾多巴的反射性反應，可致低血壓反應加劇，兩藥避免合用。
22.β腎上腺素受體阻斷藥與抗糖尿病藥合用，可致低血糖、高血糖或高血壓。可能機制爲糖代謝改變和β受體的阻斷作用所致。故糖尿病患者使用β腎上腺素受體阻斷藥，應仔細監測患者的血糖，觀察糖尿病控制情況[心臟選擇性β腎上腺素受體阻斷藥（阿替洛爾、美託洛爾）較少引起糖代謝紊亂，較少掩蓋降血糖的作用]。
23.奧洛福林與β腎上腺素受體阻斷藥合用，可能導致低（或高）血壓伴心動過緩。合用時應謹慎，應密切監測血壓和心率，並酌情調整劑量。