1 拼音
zhì liáo táng niào bìng yào wù jí shēng wù zhì pǐn lín chuáng shì yàn zhǐ dǎo yuán zé
《治療糖尿病藥物及生物製品臨牀試驗指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。
2 一、介紹
本指導原則爲糖尿病的治療藥物和治療用生物製品的臨牀試驗提供建議。在以下的討論中，簡要描述了1型和2型糖尿病及其治療目標，爲臨牀試驗設計、適用於不同研究階段的終點事件和適宜的人羣等問題提供指導原則。這些問題適用於1型和2型糖尿病。
本指導原則不討論臨牀試驗設計或統計學分析的一般問題。本指導原則重點是特定藥物的研發和試驗設計。同測量糖化血紅蛋白（HbA1c ，糖基化血紅蛋白或糖化血紅蛋白）的改變一樣，這些問題僅用於糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反應血糖控制的改善。因此，對於糖尿病的短期高血糖治療和長期微血管併發症的控制，HbA1c 被認爲是一個良好的有效替代指標。
本指導原則僅視爲推薦性的建議。
3 二、背景和治療目標
糖尿病是一種以胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗或兩者並存所致的高血糖爲特徵的慢性代謝性疾病。脂質和蛋白質代謝的改變也是胰島素分泌和反應缺陷的重要表現。
大多數糖尿病患者爲1型糖尿病（免疫介導或特發性）和2型糖尿病（進展性胰島素抵抗和β-細胞功能衰竭並存的復雜病理生理，並有遺傳背景）。糖尿病也與妊娠期間激素水平、遺傳缺陷、其他內分泌病、感染以及某些藥物有關。
上述研究均採用HbA1c 的改變來評價血糖控制水平。HbA1c 這個替代終點反映了有益於治療糖尿病的直接臨牀療效（高血糖及其相關症狀），而且降低HbA1c 可以合理地預期減少微血管併發症的長期風險。此外，已逐漸認識到諸如高血壓、吸菸和血脂異常等心血管疾病的危險因素在糖尿病患者中尤爲重要，因爲目前糖尿病已被認爲是動脈粥樣硬化性心臟病的等危症。
4 三、糖尿病的診斷
糖尿病診斷應儘可能依據靜脈血漿血糖，而不是毛細血管血的血糖檢測結果。若沒有特殊提示，文中所提到的血糖均爲靜脈血漿葡萄糖值。
血糖的正常值和糖代謝異常的診斷切點主要依據血糖值與糖尿病併發症的關係來確定。目前常用的診斷標準和分類有世界衛生組織（WHO）1999標準和美國糖尿病學會（ADA）2003年標準。我國目前採用WHO（1999年）糖尿病診斷標準。
WHO 1999（mmol/L） FBG 2hPBG | ||
正常血糖（NGR） | <6.1 | <7.8 |
空腹血糖受損（IFG） | ≥6.1～7.0 | <7.8 |
糖耐量減低（IGT） | <7.0 | ≥7.8-<11.1 |
糖尿病（DM） | ≥7.0 | ≥11.1 |
表2 糖尿病的診斷標準
注:機血糖不能用來診斷IFG或IGT。
* 只有相對應的2小時毛細血管血糖值有所不同：糖尿病：2小時血糖≥12.2 mmol/L（>220mg/dl）； IGT：2小時≥8.9 mmol/L（≥160mg/dl）且<12.2 mmol/L（<220 mg/dl）。
ADA的IFG切點爲≥5.6 mmol/L，IFG下限切點下調，擴大了糖尿病的高危人羣，對糖尿病及心血管併發症的防治可能具有意義。但目前對空腹血糖在≥5.6~6.0mmol/L人羣發生大血管病變的危險性是否明顯增加尚缺乏充分的證據。我國空腹血糖異常切點仍用WHO的標準。空腹血漿葡萄糖或75g葡萄糖口服負荷試驗（OGTT）後2小時血糖值可以單獨用於流行病學調查或人羣篩查。但我國資料顯示僅查空腹血糖，糖尿病的漏診率較高，理想的調查是同時檢查空腹及OGTT後2小時血糖值。但人體的血糖濃度容易波動，且只代表某一個時間“點”上的血糖水平，而且不同的醫院檢測有時也會出現差別，特別對於處於血糖臨界點的人，很難明確治療方案。而糖化血紅蛋白（HbA1c）卻不同，這項指標檢測方法簡便易行，結果穩定，不受進食時間及短期生活方式改變的影響；變異性小；檢查不受時間限制，患者依從性好。近年來人們越來越傾向將糖化血紅蛋白作爲篩查糖尿病高危人羣和診斷糖尿病的一種方法。2010年ADA指南已將HbA1c≥6.5%作爲糖尿病診斷標準之一。但HbA1c<6.5%也不能除外糖尿病，需進一步行糖耐量檢查。我國HbA1c檢測方法的標準化程度不夠，HbA1c測定的儀器和質量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標準的要求。期待在我國逐步完善糖化血紅蛋白測定的規範化工作。
就臨牀診斷而言，急性感染、創傷或其他應激情況下可出現暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷爲糖尿病，須在應激消除後複查。
5 四、治療糖尿病藥物的臨牀研發
5.1 （一）試驗設計和實施
個體化治療是糖尿病患者合理化控制血糖的根本。因此，一些研究允許患者在隨機入組之前使用其他降糖治療，以確保入選患者的糖尿病控制水平可以達到臨牀研究目的。這樣的研究常常允許入選患者使用一種特定種類的降糖藥物（例如，2型糖尿病患者以二甲雙胍作爲基礎治療），隨機化期間加用試驗藥物（或生物製品）或加用安慰劑。隨機分組後加用新的非試驗藥物或在基線藥物許可範圍內改變藥物實際劑量可能會混淆有效性和安全性的結果和判斷。爲解釋結果應該仔細記錄這些其他治療引起的任何變化。
當開始計劃探索性的Ⅱ期臨牀研究時，建議申請人設計隨機分組之前的導入期，允許進行糖尿病患者教育，優化飲食和運動的依從性。這6～8周導入期的目的也是考慮到代謝控制參數的穩定性（例如，HbA1c 、果糖胺），以便能夠最準確的評價藥物不同劑量的有效性。假設臨牀試驗期間強化其治療干預和患者的依從性，那麼沒有這個導入期可能會導致過度誇大真正的治療效果，而通常一般的醫療過程中無法達到這樣強化的治療干預和良好的依從性。除此之外Ⅲ期臨牀試驗中安慰劑導入期能夠幫助篩除依從性差的受試者。建議可以通過嚴格設計的研究爲新藥提供有效性數據。
應該按照現行醫療標準充分控制糖尿病合併症，納入到與臨牀試驗方案相吻合的入選標準中。隨機分組後應該詳細記錄針對控制糖尿病合併症的治療情況（即基礎治療上加用這些治療方法），因爲這些治療可能混淆試驗用藥或生物製品的有效性和安全性的判斷。
HbA1c 的改善已經成爲許多聯合用藥治療試驗設計的標準替代終點指標。糖尿病患者以下情況被認爲是有效的治療方案，即HbA1c 水平穩定或有一定程度改善：1）胰島素需要量的顯著下降（無論是1型還是2型糖尿病）；2）口服降糖藥數目和劑量的減少（2型糖尿病患者中）。儘管在許多研究設計中HbA1c 適合做替代終點，但對於存在明確安全性問題的藥物來說，應有證據表明，與糖尿病有關的嚴重致殘率和致死率得到改善（例如以臨牀結局爲終點研究）是藥物治療獲益的更有說服力的證據。
2.1型糖尿病
在早期，胰島素是治療1型糖尿病患者最基本的降糖療法。因此，除非是胰島素類似物或其他胰島素受體配體外，1型糖尿病患者所有的試驗性治療（及相應的安慰劑，若適用的話），應該在聯合胰島素治療的基礎上開展研究。
臨牀前試驗數據或之前對特殊的作用機制的瞭解，或許可以顯示一種試驗藥物通過與胰島素受體結合或通過影響血糖吸收和代謝，可以潛在地導致或加重低血糖事件的發生。如果預計試驗藥物可能會直接或間接影響胰島素作用而導致低血糖，那麼研究設計應該考慮到胰島素劑量調整方法，從而使試驗中的受試者避免低血糖事件的發生。然而，需要調整胰島素劑量避免低血糖事件發生的同時，與胰島素相互作用的藥效學，可能成爲研究設計、解釋說明和判斷新藥有效性的重要挑戰。例如，假設必須調整胰島素劑量來控制血糖同時避免低血糖的發生，盲法試驗的受試者和研究者的治療方案可能是不實際，也是不安全的。非盲法對照試驗可能適合用於某些情況，特別是在有明確客觀終點的試驗中是合適的。另外，非盲法對於解釋主觀終點事件非常有限（例如患者報告的結果），故主觀終點事件僅可納入次要安全性評價。
2.2型糖尿病
採用安慰劑對照的單藥治療試驗、安慰劑對照的聯合藥物治療試驗和陽性藥對照試驗能夠評估治療2型糖尿病新藥的有效性和安全性。因爲2型糖尿病具有進展性的特點且需要多種藥物聯合治療，所以臨牀研發項目應該涉及評估新藥作爲單藥治療和與多種其他上市的降糖藥物聯合治療用藥的情況。
以往，治療2型糖尿病的口服制劑（如磺脲類降糖藥）的批准主要是基於沒有基礎藥理學治療的安慰劑對照試驗，試驗中除了試驗用藥，所有隨機受試者只能接受合理的飲食和運動計劃。隨着糖尿病的醫療進展，現在爲單純的安慰劑對照試驗找到合適的候選者可能比較困難，因爲大部分已被診斷爲糖尿病的患者正在接受早期藥物治療。對於勸說患者停止現有治療並加入新藥作爲單藥治療的安慰劑對照試驗中應注意的事項包括：知情同意、疾病的嚴重性和病程、糖尿病合併症存在的情況、以及現有藥物治療的劑量。此外，血糖控制差的患者應該嚴格遵守中途退出或撤藥的標準並在臨牀試驗方案中注明。
中斷有效治療讓患者入選長時間的安慰劑對照的試驗（例如超過6個月）可能會引發倫理問題，而倘若試驗方案中包括有關患者高血糖和血糖控制差時必須嚴格退出或採取挽救措施的標準，安慰劑對照試驗爲6個月或少於6個月可能是合適的。在這些試驗中，滿足退出試驗標準的患者數目可以用來評價藥物的有效性。無論如何，我們認爲安慰劑對照（有或沒有背景治療）和陽性藥物對照研究均能夠提供基本的安全有效的數據以獲批准。
3.1 新藥作爲單藥治療的研究
大多數能入選作爲新的治療用藥物研究的2型糖尿病患者，可以單用或與其他降糖藥物聯合使用。研發單獨給藥治療2型糖尿病的新藥，可以在未使用過任何藥物治療，且通過飲食和運動來控制血糖的受試者中進行。倘若這些受試者在研究期間能連續保持良好的代謝控制，那麼他們能夠參加長達24周的安慰劑對照和劑量對照研究。同樣，使用低劑量單藥治療並且血糖控制良好的患者可以中止其藥物治療，並在嚴格的血糖監控的條件下，入組某試驗單藥治療的安慰劑對照研究。
對安慰劑組患者因血糖控制不佳而導致脫落的數量應有合理的估計，以保證對有效性和安全性進行可控的評估。
對Ⅱ期或Ⅲ期臨牀研究，不管受試者入組時HbA1c水平是多少，在整個研究過程中應適當監測血糖水平，當血糖持續升高或加重並超出事先設定的閾值時，應該給予補救治療。
即使由血糖控制差導致較多的受試者退出而早期中斷治療，但至少從有效性角度仍能解釋該試驗結果。符合脫落標準的比率可用來進行有效性評估，有以下兩種方法：如果進行了事件採集，可採用事件發生時間分析法；基於治療成功或失敗的“二元結局的應答分析”方法。從理想的角度來講，即使符合血糖補救標準的受試者而接受了其他治療或更換了治療也應該繼續完成該試驗，以對研究藥物或生物製品進行安全性評估。
在已經接受積極糖尿病治療的受試者中進行Ⅱ期或Ⅲ期試驗，研究一種新藥作爲單藥治療的有效性會存在更多的問題。在終止糖尿病治療時，絕大多數患者可能經歷血糖控制的嚴重惡化時期。這些受試者需要在清洗期進行仔細的血糖監測。未知的但可能有很高比例的受試者僅僅因爲隨機前血糖控制差而不能入選或在初始治療的幾周內由於試驗用藥或安慰劑的有效劑量不足而導致血糖惡化從而中止治療。清洗期應該考慮現有治療藥物的藥代動力學特性（如5個半衰期）及HbA1c反映近2～3個月的平均血糖水平的事實。在最終確認試驗藥物的治療時間長短之前，應考慮先前治療藥物的藥效作用持續時間及試驗藥物的預期藥效作用時間（如血漿葡萄糖，HbA1c）。
陽性藥物與安慰劑（或兩種陽性治療，如低劑量與高劑量試驗用藥）之間，符合血糖補救治療標準的受試者的比例差異可作爲有效性的衡量標準。
3.2 現有治療基礎上的新藥研究
對於服用兩種或兩種以上降糖藥物來控制血糖的受試者，在Ⅱ期或Ⅲ期臨牀試驗時可採用隨機研究，在研究中用試驗藥物或相應的安慰劑替代正在服用的藥物。在此類Ⅱ期臨牀試驗中，申請人可進行多種劑量調整及劑量探索，通常治療的時間爲12～16周。
將試驗藥物作爲附加治療的Ⅲ期臨牀試驗，經典的設計不是用試驗藥物替代現有的治療藥物，而是將試驗藥物加入到現有治療中。通常情況下，這些研究設計爲安慰劑對照的優效性試驗或陽性藥物對照的非劣效性試驗。在這些研究中，對於按已批准的治療方法在藥物劑量達到最佳或接近最佳時血糖仍未得到有效控制的患者，可隨機分到幾種不同劑量的試驗藥物或安慰劑組中,並作爲現有藥物治療（或在陽性對照試驗中已獲准可以這樣附加使用的治療）的附加藥物。受試者達到最佳或接近最佳批准治療劑量的理由有兩個：1）大多數臨牀醫生在考慮加用另一種降糖藥物來改善血糖控制之前，先調整了這種藥物劑量；2）在試驗期間，爲更加精確的評估試驗藥物的有效性，應避免基礎治療藥物調高劑量而產生混淆影響。
研究中另一種不常使用的直接評估有效性的試驗設計是隨機化撤藥試驗。例如，所有受試者均服用試驗藥物,可單獨使用,也可與現有治療聯合用藥。在達到藥效學穩定狀態的一段時期的治療後，採用雙盲形式,將受試者隨機分爲繼續試驗藥物治療和安慰劑治療或進行一段時期的附加治療（如12～16周）。如果將有效性終點事件定義爲從隨機分組到研究終點時HbA1c的改變，那麼血糖控制惡化達到退出標準且需要額外治療的受試者可能對有效性評估產生偏倚。如果收集了事件發生次數，或各治療組HbA1c沒有達標的比例，那麼停藥試驗設計的主要終點事件應該是治療失敗的時間。
5.2 （二）研究評估和終點
1.總體考慮
對於新藥的廣泛開發，特別是治療性產品新類型的開發，在早期臨牀研究階段進行全面的安全性評估是十分關鍵的。在早期試驗中應設計穩妥的方案進行監測，最初在採用單一劑量，並進行適當安全性監測的小範圍受試者中進行。安全性監測不僅包括血糖相關的參數，還包括通過臨牀前研究、體外研究結果或其他同類藥（如果有）中觀察到的已確定的潛在風險。
1.1 藥代動力學
總的來說，應在I期試驗中評估非胰島素療法的藥代動力學參數。這些研究應該在健康志願者中確定基本的藥代動力學參數，例如絕對生物利用度、曲線下面積（AUC）、Cmax（血藥濃度峯值）、Tmax（達到血藥濃度峯值的時間）、T1/2（半衰期）。此外，藥代動力學研究也可能適用於目標患者人羣。推薦在Ⅱ期劑量－探索試驗期間獲得暴露－反應的數據。
由於糖尿病患者存在很高的腎小球濾過率改變、胃腸轉運和吸收的延遲或缺陷以及與常用藥物相互作用的可能性，因而除了在健康志願者中進行研究外，還需要在目標人羣中評估新藥的藥代動力學。評價藥物吸收和分佈的體內和體外機制很重要，這一資料將爲藥物相互作用試驗的設計提供依據，用以說明口服降糖藥類效應（如：對CYP酶有誘導能力的藥物與噻唑烷二酮類藥物的相互作用、通過CYP2C酶代謝的藥物與磺脲類藥物的相互作用、以及通過腎小管排泌藥物與二甲雙胍的相互作用）。同樣推薦在糖尿病患者中研究具有較窄治療指數的藥物與可能聯合給藥的藥物之間的相互作用。
在研發進餐時口服給藥的治療用新藥時，應該評估食物對藥代動力學的影響（餐前或餐後作用於高血糖症的藥物,如格列奈類藥物）。因爲糖尿病患者可能是一組需要聯合用藥並且常有潛在的亞臨牀心臟病的特殊易感人羣，所以也鼓勵申請人實施全面的QT的研究，來關注藥物對QT間期的影響。
1.2 藥效學終點和生物標記物
對於那些設計的藥效學侷限於影響餐後血糖的藥物（如格列奈類藥物）,應該進行劑量探索、原理論證、短期口服葡萄糖耐量研究。然而，因爲對餐後血糖漂移的影響與臨牀終點結果之間的相關性不足，不能使用藥效學終點代替有效性終點，所以僅以這種藥效學活性的驗證不足以獲得新藥申請的審批。應該證明這樣的藥物在HbA1c下降的基礎上能夠安全、有效的改善整體血糖控制。也就是說，在介紹中，描述藥物對餐後血漿葡萄糖濃度變化的影響以及因此達到的整體血糖水平的降低（通過HbA1c的下降來證明），在某些情況下可以確保醫師瞭解藥物的作用機制及其使用方法。
由於內源性糖基化蛋白（例如果糖胺）的轉換率比糖化血紅蛋白快，在短期的早期研究中，可以作爲藥物對整體血糖作用的初級指標。在這些早期研究中，期望HbA1c下降的同時伴隨着日平均胰島素需要量的減少，但這對於初步判斷有效性不是必須的。空腹血糖的變化、標準餐後血漿葡萄糖水平、75g口服葡萄糖耐量試驗後血漿葡萄糖水平、平均血糖水平（三餐前、後和睡前共7次測定結果的平均值）和果糖胺，可作爲Ⅱ期試驗中評價有效性的主要療效指標，也可作爲Ⅲ期試驗有效性的次要或者支持性的指標。
1.3 有效性終點
由於HbA1c可以反映血糖的控制，有效性的最終確認應該以HbA1c的下降爲基礎（儘管爲替代指標，HbA1c仍選擇作爲主要終點指標），以支持藥物獲得批准和滿足介紹的需要。優效性或非劣效性假設是否合適，取決於試驗設計。
與治療相關的內源性高胰島素血癥的（在2型糖尿病患者中）下降或胰島素敏感性的改善被一致認爲是有益的，但這不能單獨作爲新藥審批的充足證據。降糖藥對血壓和血脂影響的重要性是顯而易見的，並可在介紹中描述，且應說明由於試驗的侷限性，不能外推藥物最終療效的結論（如對致死率或不可逆的致殘率的影響）。
2.胰島素
對於可能具有獨特藥代動力學特性並限定特殊使用方法（如給藥間隔、與進餐相關的時間）的新型胰島素，可以在藥效學（如鉗夾）研究中評估其有效性。然而，相對於已被批准的胰島素和標準療法來說，新藥臨牀安全性和有效性研究通常需要證明這種使用方法能有效的控制血糖，並且不會帶來過多的低血糖。這些研究應該立足於從基線開始到研究結束時達到的血糖的實際下降情況（而不是簡單維持試驗前的血糖控制水平）。試驗組和對照組的治療目標應該相同，血糖控制水平也應該相當（試驗組不低於對照組），才能夠在最終的獲益-風險評估中，對低血糖發生的頻率及嚴重程度進行組間比較。
2.1 胰島素混合製劑
在探索預混短效和長效胰島素的新劑型時，申請人應該明確，與每個單一胰島素成分相比，預混產品的獨特性和有效性。推薦預混產品的藥代動力學和藥效學特性應與各單一胰島素成分（如中效胰島素NPH和普通/速效胰島素）至少有20％的差異。同樣，同一產品線各相鄰產品也至少有20％的差異。可以根據血漿胰島素濃度-時間曲線上的最大濃度（Cmax）及各部分的曲線下面積（AUCs，例如AUCGIR0-4hr與AUCGIR4-12hr）來確定這種差異性。從藥效學的角度來看，也可以根據葡萄糖輸注速率-時間曲線上的葡萄糖最大輸注速率（GIR）及各部分的曲線下面積（AUCs，例如AUCGIR0-4hr與AUCGIR4-12hr） 來確定這種差異性。此外，新的預混產品的生物利用度應該與短效胰島素產品的總生物利用度保持相當。
對於胰島素泵中使用的胰島素的研發，其終點應該包括確認胰島素或類似物與胰島素泵和輸注裝置之間的兼容性。同樣，應在實驗室的條件下模擬其實際的使用和特殊情況，來評估該胰島素的安全性、無菌性和外觀。如果使用已被批准的胰島素泵和胰島素，對於批准某一特定的胰島素用於此胰島素泵，通常不必進行臨牀研究。然而，對於新的輸注系統，需要進行短期的臨牀研究來評估血糖的控制情況。
在研發新型胰島素類似物或胰島素受體激動劑的過程中，申請人應該在隨機、對照試驗中闡述以下3個主要問題：
2.3.1相對於已批准的胰島素產品和療法，需說明在介紹最終推薦的使用情況下發生低血糖的風險。對低血糖風險評價的前提是基於用HbA1c評估試驗組和對照組獲得了相似的血糖改善。
2.3.2應該根據胰島素注射部位、脂肪層的厚度以及已知的影響胰島素吸收、分佈、代謝和排泄特點的其他參數來評估胰島素藥代動力學變異性。此外，應該仔細研究胰島素藥效學的特點，來指導給藥間隔（對於長效胰島素來說）及與進餐相關的給藥時間（對短效胰島素來說）。對胰島素受體結合（親和及解離速率），受體自磷酸化作用，信號元件的磷酸化以及促有絲分裂作用的評估等爲描述胰島素類似物特徵提供重要信息。
2.3.3作爲一種生物合成的蛋白質，胰島素具有產生免疫原性的可能性。在提交申請前，應該做充分的研究來檢測對試驗藥物的抗體。應該確認抗體效價、檢出和消失的時間（如果可以）以及與藥理學效應的關係。應對能中和新胰島素作用的任何抗體的潛力進行評估，特別是當存在高效價的抗體、過敏反應或疑有免疫－複合物的沉積、及臨牀療效明顯消失時。
對於非胰島素藥物的有效性的批准，胰島素使用劑量的減少不能成爲獨立和充分的證據。除了胰島素用量的明顯減少，藥物還能夠獨立的降低HbA1c或至少在胰島素劑量下降時HbA1c並沒有增加。在這種背景下，能夠在保持或改善血糖水平的同時，完全消除1型糖尿病患者對胰島素的需要或簡化胰島素治療才被認爲是有臨牀意義的 （例如，最適宜的胰島素非強化治療可以降低引起低血糖的風險） 。
治療2型糖尿病的新方法，例如使用胃腸神經肽或抑制這些肽降解的藥物，這些已經不屬於對胰島素分泌和胰島素作用有影響的範疇，如胃排空速率、食物攝取以及葡萄糖的反調節作用。雖然如此，批准這些產品尤其是治療糖尿病藥物所推薦的終點與目前已被批准的胰島素促泌劑或胰島素增敏劑的傳統方法是一樣的（與基線相比的HbA1c的改變）。
治療糖尿病的藥物可單獨用藥，也可與其他作用機制不同的藥物聯合治療。
應對固定劑量複合（FDC fixed-dose combination ）新制劑和已確定的製劑進行研究，證實各單一組分確實起到了FDC所聲明的作用，並且這種復合劑的安全性是可接受的。如果FDC由兩種目前已獲批准並已上市的藥物組成，與已批准的單藥具有相同的適應症和目標人羣，並且這些藥物的有效性和安全性在聯合給藥時已經明確，那麼並不需要進行系統的析因分析試驗來證實每一種FDC成分所起到的作用。但是，在這種背景下，應該有充分的各組分間藥物－藥物相互作用的藥代動力學數據。如果兩種成分聯合給藥時有潛在的安全性問題應該是例外。此外，推薦對某些FDC產品進行非臨牀毒性研究，即使其組成成分是先前已經上市的藥物或生物製品。
5.3 （三）樣本量與研究持續時間
人用藥品註冊技術要求國際協調會（ICH）行業指導原則在E1A（The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: ForDrugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions）中指出對於無生命威脅的疾病在需要長期服用藥物的情況下如何評價藥物長期治療的臨牀安全性，並推薦暴露人羣數量總計至少納入1500名受試者（其中包括300～600人的6個月研究和100人的1年研究）來評價新藥的安全性。然而，如果2型糖尿病的患病人羣不斷擴大且治療方法不斷複雜化，那麼治療2型糖尿病藥物的研發所需的暴露人羣數量應該超出以上的推薦樣本量。在提交以治療2型糖尿病爲目的新藥的上市申請時，推薦Ⅲ期臨牀試驗至少有2500名受試者使用試驗藥物（新藥）；其中至少1300～1500名受試者使用試驗藥物治療1年或更長時間；至少需要300～500名受試者使用試驗藥物治療18個月或更長的時間。
應該研究這些試驗藥物作爲單獨治療以及在臨牀實踐中與可能合併用的其他降糖藥物聯合治療的療效。由於2型糖尿病的治療常常需要聯合治療，所以在評價試驗藥物與其他降糖藥物治療的試驗中，應該更重視整體的暴露人羣和試驗持續的時間。鼓勵進行6～12個月長期對照試驗，並期望用於批准的相關安全性信息可以在最初提交申請時一併提交。
對於所有治療糖尿病的新藥研發計劃來說，應該考慮以下可能的因素，如亞組的性別、年齡、種族、疾病病程和嚴重程度（按照基線HbA1c水平分類）、可能聯合使用的藥物及其相互作用、伴隨藥物之間的以及其他與產品和適應症有關的因素，計劃Ⅲ期臨牀試驗的規模以便更好的評價各亞組療效的一致性。各個治療組通過隨機化應能很好的平衡這些因素，同時確保分配均衡。對於有限的因素來說隨機化分層可能是有必要的，特別強調的是基線水平的變化假設影響到了安全性或有效性。
大多數治療糖尿病的藥物都需要進行劑量調整，以對血清或血漿葡萄糖或HbA1c取得特定療效。主要有效性指標的評價應該在劑量調整結束後（例如，3個月）進行，以便更好的反映所研究給藥方案的穩定效果。
不管Ⅲ期臨牀試驗選擇何種對照藥，評價有效性試驗中對照階段的持續時間是很重要的。在近年批准的藥品的持續時間超過1年的研究中，申請人所採用的典型臨牀試驗設計是：先進行至少6個月的隨機、對照試驗，隨後再進行持續6個月或更長時間的延伸試驗。當在決定選擇對照還是非對照的延伸試驗時，申請人應該權衡利弊，並應該確保所選擇的試驗設計將提供可解釋的長期數據。
雖然非對照延伸試驗仍允許用於擴充安全性數據庫（暴露人數和治療持續時間），但是，由於缺乏對照組，非對照試驗的安全性和有效性數據的解釋是有限的。
因爲糖尿病人羣容易發生某些疾病（例如心血管疾病和腎功能損害等），所以只有長期的比較性的安全性數據纔可以用來評估這些常見但又非常重要的疾病在試驗組和對照組之間的發生率。如果臨牀前或Ⅱ期或Ⅲ期試驗已顯示出藥物存在安全問題時，需要開展持續時間長於1年、有合適的陽性對照試驗，並由獨立的安全性委員會來判斷安全性終點。更長時間的對照數據還可以更好的評價藥物對血糖作用的相對持久性。然而，此類研究的退出率可能很高，因此，在試驗設計時應考慮可以維持良好血糖控制的治療方案。
另外，需證明一種新的治療2型糖尿病藥物不會造成不可接受的心血管風險的增加。參見 《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價指導原則》。
對於包括胰島素和胰島素類似物在內的治療用蛋白製劑和單克隆抗體，提交上市申請前，應該在可合理代表其目標人羣的受試者中進行至少6～12個月的研究來評價其免疫原性。如果確認其有過敏反應或免疫反應等不良事件特性，那麼可能會要求持續時間長於12個月的額外研究。
5.4 （四）上市前安全性評估
從以下幾個方面進行新藥的安全性評估：臨牀前研究的結果、基於藥物作用機制的考慮、具有相似化學結構或作用機制藥物的已知毒性以及之前的臨牀試驗結果。換句話說，安全性評估就是以先前經驗爲基礎的反覆不斷的評估過程。
此外，控制低血糖事件的發生是糖尿病管理的一部分。對於單獨使用或與已批准的藥物聯合使用的新降糖藥，應評價其是否有引起或加重低血糖發生的趨勢。可接受的低血糖風險雖然沒有絕對的定義，但通常情況是指與已有治療相比較低血糖風險，與已有的新藥進行直接比較的低血糖風險且以上兩種藥物在試驗中達到了相似的血糖控制。此外，糖尿病患者常常使用多種藥物聯合治療，不僅是爲控制血糖，而且也用於控制心血管疾病危險因素，例如高血壓和高脂血症、糖尿病微血管和神經病變等併發症。新的試驗藥物與其他藥物之間的相互作用可能會引起不良事件，應該對這些不良事件進行考量、記錄和報告。最終，除了糖尿病以外的合併症加重時，應該確認、記錄並與對照組相似不良事件的發生率進行對比分析。
在研發任何階段，如發現藥物或相關藥物出現特定的安全性信號（如心血管及其他時間），都應該在足夠數量的、具有該安全性問題的高危人羣進行對照性研究。研究應該在何時進行（批准前或批准後）取決於安全性信號的強度和性質，以及該治療是否相對現有治療方法有明顯的優勢。
5.5 （五） 統計學的考慮重點
標準的統計學要求適用於糖尿病藥物或生物製品的研發項目。以下討論強調了這些治療用藥物的幾個需要特殊考慮的方面。
1.樣本量
在以HbA1c從基線的改變作爲主要療效終點的優效性試驗設計中，樣本大小的計算應該以雙側顯著性檢驗爲基礎，設定顯著性水平爲0.05，把握度至少爲0.80。效應大小應代表有臨牀意義的差異。
與陽性藥爲對照藥的非劣效性臨牀試驗的樣本大小應該以單側顯著性檢驗爲基礎，設定顯著性水平爲0.025，把握度至少爲0.80。因爲計算依賴非劣效界值，申請人應該提供界值的選擇依據，通常，可接受的HbA1c非劣效界值是0.3％或0.4％，該值不應大於陽性對照藥在之前進行的安慰劑對照試驗中的療效的保守估計值。
2.防止治療中提前退出患者的數據丟失
鼓勵申請人獲得所有受試者的HbA1c數值，包括那些提前退出試驗或在臨近試驗完成時，由於血糖控制差而接受補救藥物治療的受試者。採集完整的數據能夠易於實現真正意向性分析（ITT）的目標（例如，所有隨機化受試者的分析），並且也是同樣作爲衡量臨牀試驗良好實施的標準。
建議用調整HbA1c基線值後的HbA1c相對基線的變化值來分析組間差異[例如，基線HbA1c在模型中作爲協變量的協方差分析（ANCOVA）]。如果合適，治療以外的因素可以包含在模型中，特別是與結局有重要關聯且獨立於本治療之外的變量，以及用於隨機化分層的變量。
儘管人們試圖獲得所有受試者完整的HbA1c數據，但是在糖尿病的臨牀試驗中，中途退出試驗常常是不可避免的。數據缺失問題沒有唯一通用的分析解決辦法。在糖尿病試驗中末次觀察數據結轉的統計學方法易於應用且清晰明瞭。對於針對有效性的試驗，常常是更多的服用安慰劑的患者因缺乏療效而提前退出試驗，此時採用LOCF方法往往保守地估計了新藥療效，低估了藥物相對於安慰劑的真實療效。申請人選擇處理不完全數據的主要方法要考慮預期的缺失數據和HbA1c時效關係，這種方法是可靠的。同時應用其他分析方法也可以支持這些結果。對於由於患者血糖控制不佳而採用補救治療而產生數據丟失的研究，同樣建議進行附加的分析。這些敏感性分析應該考慮到補救治療藥物的療效對試驗結果的影響。
全分析集應該是優效和非劣效性試驗中的主要分析人羣。可以用全分析集的子集進行支持性分析，尤其是對於非劣效的分析。
對於撤藥試驗設計，需要根據其主要終點的類型來進行數據分析。如果可以收集治療失敗的時間，則應該使用生存分析方法。如果治療終點是治療成功或者失敗，則應該使用分類指標的分析方法。
如果主要療效終點達到了統計學意義，則可以考慮次要終點的有效性評價。對於所有臨牀相關的計劃用於藥品介紹的次要療效終點的分析應當控制其1類錯誤，以給介紹中的包含內容提供統計學依據。
對於所有連續型療效終點指標，申請人應該報告由主統計模型估計出的組間差異的最小二乘均值和其對應的95％可信區間。
應採用統計學的方法比較組間低血糖的發生率。如果採用分析計數資料，那麼申請人需使用可靠的統計學方法分析，這種方法應當考慮到每個患者發生的非獨立事件。
4.繪圖方法
完成試驗受試者的療效隨時間變化的趨勢應當採用圖形展示。鼓勵使用附加的圖形來展示有關藥物療效的數據。
6 附錄 降糖藥物引起的低血糖
爲了說明治療糖尿病新藥的低血糖風險，建議將低血糖風險定義標準化。
低血糖按嚴重程度分爲以下幾類：
重度低血糖：指患者需要他人幫助才能獲得碳水化合物、胰高血糖素或其他搶救措施。低血糖發作可能伴隨神經低血糖症狀，嚴重時誘發癲癇樣抽搐或昏迷。此類事件，可能沒有血糖測量值記錄，但是隨着血糖恢復至正常，其神經症狀可恢復，則充分證明了此類事件是低血糖引起的。
獲得證實的症狀性低血糖：具有典型的低血糖症狀，且血漿葡萄糖濃度小於或等於70mg/dL（3.9mmol/L）。
無症狀性低血糖：無典型的低血糖症狀，但是血糖濃度小於或等於70mg/dL（3.9mmol/L）。
可能的症狀性低血糖：期間有低血糖症狀而未進行血漿葡萄糖值的測定，但是推斷其症狀的原因爲血糖濃度小於或等於70mg/dL（3.9mmol/L）。因爲大多數糖尿病患者選擇口服碳水化合物來緩解症狀而不進行血糖檢測，所以承認這些事件爲可能的低血糖事件是很重要的。這些沒有進行低血糖檢測的自發報告的事件，對臨牀試驗評估來說，可能不是適宜的結局指標，但是應該做相應記錄。
相對的低血糖：糖尿病患者報告的低血糖典型臨牀症狀，並自認爲發生了低血糖，但是測量的血糖濃度大於70mg/dL（3.9mmol/L）。對於長期血糖控制很差的患者，當血糖濃度下降，但仍高於70mg/dL（3.9mmol/L）以上時發生低血糖症狀。這種情況會引起患者不適且可能限制血糖理想達標，但不會產生直接危害。對臨牀試驗評估來說，可能不是適宜的結局指標，但是應該做相應記錄。
至少應記錄上述前三個類別的低血糖：重度低血糖、有記錄的症狀性低血糖和無症狀性低血糖。
目前，在臨牀研究中記錄低血糖發生頻率沒有統一的規定。推薦記錄每一類低血糖事件的受累的受試者比例（百分比）和事件發生率。這些數據可以作爲補充信息。此外，希望能記錄發生不同低血糖事件的受試者的分佈情況。對於低血糖事件來說，申請人應該提供其可能誘發因素（如：漏餐、運動）及其特點（如：日間或夜間低血糖的發生時間）。