6 疾病概述
乙型肝炎病毒相關腎炎(hepatitis B virus associatedglomerulonephritis，HBV-GN)是指繼發於乙型肝炎病毒感染的腎小球腎炎。本病是兒童時期常見的繼發性腎小球疾病之一，以腎病綜合徵或蛋白尿、血尿爲突出表現，病理上則以膜性腎病最爲多見。
7 疾病描述
乙型肝炎病毒相關腎炎(hepatitis B virus associatedglomerulonephritis，HBV-GN)是指繼發於乙型肝炎病毒感染的腎小球腎炎。本病是兒童時期常見的繼發性腎小球疾病之一，以腎病綜合徵或蛋白尿、血尿爲突出表現，病理上則以膜性腎病最爲多見。以往本病的命名不統一，如乙型肝炎相關性腎炎、乙肝免疫複合物腎炎、乙肝病毒抗原相關性腎炎等，自1989 年《中華內科雜誌》召開乙肝腎炎座談會後開始統一命名爲“乙型肝炎病毒相關腎炎”。
8 症狀體徵
1.起病 多在學齡前期及學齡期起病，男孩明顯多於女孩。多隱匿起病，往往偶然查尿時才發現異常。
2.水腫 多不明顯，且無明顯尿少，但也有少數患兒呈明顯凹陷性水腫並伴有腹水。
3.血尿 幾乎均有鏡下血尿，並持續存在，往往蛋白尿陰轉後鏡下血尿仍可持續一段時間。部分病人在此基礎上出現發作性肉眼血尿。
4.蛋白尿 均有不同程度的蛋白尿，蛋白尿表現出較大的波動性，時輕時重，ASRSC 報道約61.3%表現爲腎病綜合徵，但對腎上腺皮質激素治療一般無反應。
6.腎功能不全 少見。
9 疾病病因
HBV 是直徑爲42～45nm 的球形顆粒(dane 顆粒)，爲DNA 病毒，由雙層外殼及內核組成，內含雙股DNA 及DNA 多聚酶，其中一條負鏈爲長鏈，約3.2kb，另一條正鏈是短鏈，約2.8kb，長鏈DNA 上有4 個閱讀框架，分別編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、DNA 多聚酶和X 蛋白。乙型肝炎病毒相關性腎炎中，沉積於腎小球毛細血管壁的主要是HBsAg 和HBeAg。Ozawa 和Hattor 已分別從HBV-GN 病人腎組織中洗脫並找到抗HBsAg 抗體和抗HBeAg 抗體；免疫電鏡顯示上述HBV 抗原與免疫球蛋白是沉積在腎小球同一位點上的，這些結果均支持HBV-GN 是由HBV抗原成分引起的一種免疫複合物性腎炎。
10 病理生理
膜性腎病是兒童HBV-GN 最常見的病理類型。目前有人認爲其腎小球基底膜上皮下免疫複合物爲原位形成。動物試驗提示能穿過腎小球基底膜定位於上皮下的抗原多肽分子量一般小於300～500kd。HBeAg 分子量較小，即使結合上IgG 也不超過300kd，且帶正電荷(PI 4.3～4.8)，符合引起膜性腎病的條件。BsAg
爲3.7Md 以上，PI 4.0 左右，HbcAg 8Md 以上，PI 3.7～4.0，不僅分子量過大，且帶陰電荷，因此不太可能穿透基底膜在上皮下形成原位複合物，而有可能沉積在系膜區而致病。儘管如此，臨牀上仍見大多數HBV-GN 患兒腎小球上皮下有HBsAg 沉積，因此，有人認爲此時沉積在上皮下的HBsAg 並非完整的分子，而是代謝後產生的含抗原決定簇的多肽亞單位，其分子量小，也能穿過基底膜並原位植入，最終導致膜性腎病的發生。
此外，還有人認爲HBV 感染後誘發自身抗體而導致HBV-GN,由於HBV 可直接感染腎組織，因此，HBV 直接感染腎臟致病也存在可能。不過這兩種發病機制仍有爭議，需進一步研究證實。病理研究，亞洲小兒腎臟病研究會(Asian Study of Renal Disease inChildren，ASRSCC)報告兒童HBV-GN 的66.1%爲膜性腎病，16.1%爲輕微病變，8.1%爲膜增殖性腎炎。其組織學改變與典型的膜性腎病有所區別：
1.系膜細胞增生 往往伴有輕中度的系膜細胞增生且增生的系膜有插入，但多限於旁系膜區，很少伸及遠端毛細血管內皮下。
2.免疫球蛋白沉積 基底膜及系膜區沉積的免疫球蛋白更多，使得免疫熒光鏡下呈現粗顆粒甚至團塊狀，而非原發性膜性腎病的細顆粒樣外觀。採用抗HBsAg及HBeAg 抗體進行免疫熒光或酶標檢查，可發現HBeAg 和(或)HBsAg 在腎小球內沉積，這也是診斷HBV-GN 的必備條件。
11 診斷檢查
診斷：診斷參考1989 年10 月在北京召開的乙型肝炎(簡稱乙肝)病毒相關腎炎專題座談會上對本病診斷的意見。
1.診斷條件
(3)腎組織切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。
2.說明 值得說明的是：
(1)符合診斷條件中的前3 條即可確診，不論其腎組織病理改變如何；
(2)符合診斷條件中的前2 條且腎組織病理確診爲膜性腎炎時，儘管其腎組織切片中未查到HBV 抗原或HBV-DNA，可作爲擬診。
(3)我國爲HBV 感染高發地區，如腎小球疾病患者同時有HBV 抗原血癥，尚不足以作爲HBV-GN 相關腎炎的依據。
實驗室檢查：
2.血生化 往往有白蛋白下降，膽固醇增高，谷丙轉氨酶及穀草轉氨酶可升高或正常，血漿蛋白電泳α2 及β球蛋白升高，γ球蛋白則往往正常。
3.乙肝血清學標記和HBV-DNA 大多數病人爲乙肝大叄陽(HBsAg、HBeAg 及HBcAb 陽性)，少數病人爲小叄陽(HBsAg、HBeAb 及HBcAb 陽性)，單純HBsAg 陽性者極少。血中HBV-DNA 一般陽性。
4.免疫學檢查 有人認爲血IgG、IgA 增高，但也有報道50 多例HBV-GN 膜性腎病患兒均無IgG 和IgA 增高，相反約1/3 表現爲血IgG 降低。補體C3 多輕度降低或爲正常值下限。
其他輔助檢查：腎活體組織檢查是確定HBV-GN 的最終手段，是診斷HBV-GN 的必備條件。其他應常規做B 超、心電圖等檢查。
13 治療方案
1.一般治療 包括低鹽飲食、適量優質蛋白飲食；水腫明顯時應利尿，給予各種口服利尿劑，嚴重水腫時可靜脈應用呋塞米(furosemide ， 速尿)1 ～2mg/(kg·次) ； 有高血壓時應予硝苯地平(nifedipine ， 心痛定)0.25 ～0.5mg/(kg·次)，3～4 次/d，或ACEI 類藥物口服治療，如卡託普利(captopril，巰甲丙脯酸)1～2mg/(kg·d)，2～3 次/d。
2.腎上腺皮質激素與免疫抑制治療 腎上腺皮質激素治療一直存在爭議。對輕～中度蛋白尿的患兒應儘量避免使用腎上腺皮質激素及免疫抑制劑，以免加重病毒複製。對錶現爲大量蛋白尿的HBV-GN，有人試用潑尼松短程療法以減輕蛋白尿，但近年來研究認爲HBV-GN 對皮質激素多無任何效應，而且遠期臨牀觀察表明腎上腺皮質激素有弊無利，因此，應禁止單用腎上腺皮質激素治療。免疫抑制劑更不宜使用。
3.抗病毒治療 主要有干擾素α(α-interferon)、阿糖胞苷(Ara-A)、拉米夫定(lamivudi-he)等。目前應用干擾素α治療HBV-GN 取得明顯效果，且遠期作用尤佳。劑量爲干擾素α20 萬U/(kg·次)，隔天肌注或皮下注射1 次，療程不少於半年，幾乎均能收到較好療效。往往在用藥4 月左右能促使HBeAg 陰轉，少數患兒在治療10 月左右還能使HBsAg 陰轉，蛋白尿均能明顯陰轉或明顯減輕。注射初期可出現發熱、流感樣症狀，幾天後即消失。阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒藥物，臺灣林氏首先用於治療HBV-GN，取得一定療效，劑量爲15mg/(kg·d)，緩慢靜脈滴注，2 周爲一療程。還可並用胸腺素以增加療效，劑量爲0.2～0.5mg/(kg·d)，1 次/d，療程半年。阿糖胞苷(Ara-A)不良反應大，療效不及干擾素α，因此現已被α-INF 取代。拉米夫定(lamivudine)爲新的核酸類抗病毒藥，年長兒童每天100mg 口服，療程半年以上，對乙肝療效與干擾素α接近，用於治療HBV-GN 較少，療效有待更多資料確定。
4.抗血小板聚集藥 雙嘧達莫(dipyridamole；潘生丁，persantin)5～8mg/(kg·d)，3 次/d,口服。
5.血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) 可選用卡託普利(captopril)0.5～1mg/(kg·次)，2～3 次/d；或依那普利2.5～5mg/次，2～3 次/d；西拉普利5～10mg/d，1 次/d；福辛普利5～10mg/d，1 次/d；貝那普利5mg/d，1 次/d 等。對降低蛋白尿、保護腎臟有一定效果。
6.中醫中藥 中藥在護肝治療及抑制HBV 增殖上有一定效果。作者曾試用叄普乙肝健，A、B 片各2～3 片/次，3 次/d，治療3～6 月，收效尚滿意；此外，亦可選用乙肝寧及乙肝解毒膠囊長期口服。
15 預後及預防
預後：本病無特異治療，以對症治療爲主。對激素及免疫抑制劑的應用尚有爭議。但對有腎病綜合徵表現者，可在醫生密切觀察下，試用腎上腺皮質激素。上海醫科大學兒科醫院用激素治療10 例HBV 相關腎炎表現爲腎病綜合徵者，7 例爲膜性腎病，其中5 例部分效應，2 例無效，但隨訪2～9 年後7 例均緩解。3 例膜增殖性腎炎均無效，其中2 例蛋白尿持續4～9 年並出現腎功能不全，1 例7 年後死於尿毒症。北京醫科大學一院兒科對11 例HBV 相關腎炎合併腎病綜合徵者，全部應用潑尼松治療，8 周時均無效應，但減量持續治療，使半數獲緩解。隨訪10 個月～9.5 年平均隨訪46.5 個月，除1 例因消化道感染死於黃疸，1 例於病程5 年時發生腎功能損害外，餘9 例均獲臨牀緩解，其中3 例於病程中有1～3次復發，經再次應用潑尼松治療病情緩解。潑尼松治療方案可參照原發性腎病綜合徵，但細胞毒藥物應用需慎重。這是由於免疫抑制劑能加速HBV 複製，而加重HBV 感染。因此，肝炎活動或有HBV 複製指標時(如高效價HBc IgM)或HBeAg 陽性時，最好暫不應用。對有肝功能異常者，可加用保肝治療，如葡醛內酯(肝泰樂)、雲芝肝泰及多種維生素等。飲食應以清淡爲主，少食油膩。注意休息、避免過勞，定期複查，亦可服用中藥治療。
近年，對HBsAg 持續陽性者，可試用干擾素治療。目前應用的干擾素多爲基因工程干擾素。抗病毒作用，主要通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，誘發多種抗病毒蛋白阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒複製，但並不能將病毒排除體外。在日本干擾素用法爲10 萬U/(kg?d)連用28 天或第1 周連用7 天，以後隔天1 次，每週3 次，共7 周(28 天)。前者應用較廣泛。16 例中11 例(62%)療程結束後1 年以內，血清轉爲陰性。但在成人用同樣方法進行治療，血清轉換率與自然經過無差別。國內常用干擾素爲1a，2b 等，其劑量爲成人300 萬U 一次，隔天1 次或每週3 次；小兒可用100U，隔天1 次或每週3 次，皮下或肌內注射，療程3～6 個月。最初用藥時可有發熱，必要時可加些解熱劑。其近期療效(療程結束)HBV-DNA 及HBeAg 陰轉率爲30%～50%，而停藥後1 年約有25%～50%病人復發。HBsAg 陰轉率較低。
預防：本病預防關鍵在於積極防治乙型肝炎，特別是母嬰垂直感染。近年對乙型肝炎疫苗研究取得較大進展，並已被列爲計劃免疫程序廣泛應用，爲乙肝防治創造良好條件。預防乙型肝炎的關鍵措施：
1.接種乙型肝炎疫苗。
3.接觸乙肝患者前注射疫苗，效果顯着。接觸乙肝患者後7 天內肌注乙肝免疫球蛋白也有效。
細田淑人對從HBe 抗原陽性孕婦出生的新生兒，爲防止母嬰垂直感染，而接受乙肝疫苗接種者的長期隨訪觀察，53 例中47 例(89%)5 歲以後HBs 抗體陽性，未發現HBs 抗原陽性者，收到較好效果。相信在不久的將來，隨着乙型肝炎的控制，本病發病率必將下降。
16 流行病學
自1971 年Combes 首先報告1 例成人病例，因外傷輸血，4 個月後發生了急性血清性肝炎，血清HBsAg 持續陽性，腎活檢病理診斷爲膜增殖性腎炎。免疫熒光檢查在腎小球毛細血管襻有HBsAg、IgG、C3 呈顆粒狀沉積。肝活檢證實肝細胞中含有HBsAg。作者據此提出HBsAg 可作爲抗原形成抗原抗體免疫複合物沉積在腎臟，引起組織損傷。小兒HBV 相關腎炎，首先是由Brzosko 報告的。最初認爲HBV 相關腎炎是由HBs 抗原所致，但有的作者在膜性腎病活組織檢查中，並未找到HBs 抗原，而是發現了e 抗原在腎小球沉積。同時還觀察到，在e 抗原向e 抗體轉換過程中腎病好轉，組織學上e 抗原也消失，因而認爲HBV 相關腎炎的原因，不是HBs 抗原而是HBe 抗原。另外，乙型肝炎抗原血癥的陽性率在腎炎及健康人羣中有顯着差異。Cogan報告各型腎小球腎炎患者中HBsAg 血癥的發生率較健康人羣檢出率明顯增高。在乙型肝炎低發地區健康人羣血清HBsAg 陽性率爲0.2%～0.54%，而該地區腎炎病人血清HBsAg 陽性率爲6.8%～7.6%；在乙型肝炎高發地區腎炎病人血清HBsAg陽性者可達25%～50%。原武漢醫學院報告各型腎炎住院病人75 例，血清HBsAg陽性率高達36%，而該地區健康小兒普查HBsAg 陽性率僅爲5.3%。