3 概述
血友病（hemophilia）是一種遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病[1]。分爲血友病A和血友病B兩種。前者爲凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，後者爲凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏[1]。
血友病的主要病理變化是凝血過程的第一階段——凝血活酶生成障礙。其主要特徵爲凝血時間延長，終身具有自發性或輕微損傷後出血傾向。
血友病的遺傳方式爲X染色體連鎖隱性遺傳，患病基因位於X染色體[1]。男性的性染色體爲XY，若X染色體攜帶血友病基因，不能正常合成FⅧ或 FⅨ，即爲血友病患者[1]。女性的性染色體爲XX，即使一條X染色體攜帶血友病基因，另一條X染色體仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ，故一般無出血表現，但爲血友病攜帶者[1]。血友病患者和攜帶者通過X染色體將疾病遺傳給下一代[1]。
血友病的發病率沒有種族或地區差異。在男性人羣中，血友病A的發病率約爲1/5000，血友病B的發病率約爲1/25000[1]。其中以血友病甲較爲多見，佔77%，血友病乙約佔19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ，血友病乙缺乏因子Ⅸ，兩者均通過性染色體隱性遺傳，男性發病，女性傳遞，女性傳遞者雖有程度不同的因子Ⅷ或因子Ⅸ活性減低，但一般無出血表現。約有30%的血友病患者家族中無同樣疾病或有關檢查異常發現，可能是由於基因突變所致。
血友病主要是由於遺傳所致，只有基因治療才能根治。目前只能採取預防出血及對症治療。血友病甲嚴重者由於關節腔反覆出血，可造成關節畸形致殘。產前診斷，優生優育對本病發病率的控制尤爲重要。
4 血友病的流行病學資料
血友病的發病率沒有種族或地區差異。在男性人羣中，血友病A的發病率約爲1/5000，血友病B的發病率約爲1/25000[1]。其中以血友病甲較爲多見，佔77%，血友病乙約佔19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ，血友病乙缺乏因子Ⅸ，兩者均通過性染色體隱性遺傳，男性發病，女性傳遞，女性傳遞者雖有程度不同的因子Ⅷ或因子Ⅸ活性減低，但一般無出血表現。約有30%的血友病患者家族中無同樣疾病或有關檢查異常發現，可能是由於基因突變所致。
5 血友病的遺傳方式
血友病的遺傳方式爲X染色體連鎖隱性遺傳，患病基因位於X染色體[1]。男性的性染色體爲XY，若X染色體攜帶血友病基因，不能正常合成FⅧ或 FⅨ，即爲血友病患者[1]。女性的性染色體爲XX，即使一條X染色體攜帶血友病基因，另一條X染色體仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ，故一般無出血表現，但爲血友病攜帶者[1]。血友病患者和攜帶者通過X染色體將疾病遺傳給下一代[1]。
6 血友病的診斷
6.1 病史提問
注意：①發病的年齡，有無家族病史。②是否有反覆自發出血或易出血不止的病史。③出血的部位。④是否服用影響凝血的藥物。
6.2 臨牀症狀
患者容易發生輕微外傷後出血不止或自發性出血[1]。最常見的出血部位是關節，其次是軟組織包括肌肉、皮膚黏膜出血[1]。
關節出血爲血友病特徵，常反覆發生。血腫壓迫組織或器官可出現相應症狀。其他部位出血有皮膚、粘膜及肌肉出血，多發生在外傷後，也可有自發出血者。內臟出血：可有嘔血、便血、尿血及咯血，顱內出血少見。
嚴重出血包括內臟出血，如泌尿道和消化道出血[1]。致死性出血多爲中樞神經系統出血[1]。外傷或手術後延遲性出血是本病的重要特點[1]。
6.3 體檢發現
皮膚瘀斑，如爲外傷：傷口滲血不止，或局部血腫伴壓痛，關節腫脹、壓痛、活動障礙，反覆關節出血病人可見關節畸形及功能障礙。
6.4 出凝血功能初篩試驗
血小板計數正常，凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）和出血時間正常，纖維蛋白原定量正常[1]。激活的部分凝血活酶時間（APTT）延長或輕度延長，輕型患者可以正常[1]。
出血時間正常；凝血時間延長；凝血酶原時間（PT）正常；活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，能被正常新鮮血漿或硫酸鋇吸附血漿糾正者爲血友病甲（A）；能被正常血清糾正，但不被硫酸鋇吸附血漿糾正者爲血友病乙（B）。
6.5 確診試驗
血友病的確診有賴於FⅧ活性（FⅧ:C）、FⅨ活性（FⅨ:C）以及血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）測定[1]。
血友病A患者FⅧ：C減低或缺乏，vWF: Ag正常，FⅧ:C/vWF:Ag明顯降低[1]。
6.6 臨牀分型
根據凝血因子活性水平的高低，血友病分爲輕型（活性>5%～40%）、中間型（活性1%～5%）和重型（活性<1%）[1]。
輕型患者一般很少出血，只有在損傷或手術後才發生，罕見自發性出血[1]。
重型患者則自幼即有出血，甚至出生時即出現臍帶殘端出血不止[1]。
6.7 血象
6.8 鑑別診斷
應注意：
②與血管性血友病的鑑別；
③與其它凝血因子缺乏疾病的鑑別。
7 血友病的治療方案
7.1 凝血因子替代治療
補充患者缺乏的凝血因子，是目前最常用和最有效的治療和預防出血的方法[1]。
血友病A患者首選FⅧ製劑，包括病毒滅活的人血漿源性FⅧ濃縮劑（凍幹人凝血因子Ⅷ）和人基因重組FⅧ製劑[1]。每千克體重輸注1單位 FⅧ可使體內FⅧ:C提高2%，可依此和需要提升的因子水平計算每次的凝血因子輸注量[1]。FⅧ在體內的半衰期爲8～12小時，若要使體內FⅧ:C保持在一定水平，可每8～12小時輸注一次[1]。無條件輸注FⅧ製劑者，可選用冷沉澱或新鮮冰凍血漿等[1]。
血友病B患者首選FⅨ製劑[1]。國內沒有人血漿源性FⅨ製劑純品，目前主要採用病毒滅活的血源性凝血酶原複合物（凍幹人凝血酶原複合物），也可輸注人基因重組FⅨ製劑[1]。每千克體重輸注1單位FⅨ製劑可使體內 FⅨ:C提高1%。FⅨ在體內的半衰期約爲24小時，故要使體內FⅨ:C保持在一定水平，需每天輸注一次[1]。無條件輸注FⅨ製劑者，可選用新鮮冰凍血漿等[1]。
①血友病甲：輸冷沉澱物、新鮮冰凍血漿或因子VIII濃縮物。劑量：輕度關節積血、深部血腫者：因子VIII活性應提高到15％～30％，需輸注10～15U/kg（因子VIII 1個單位相當於正常血漿1ml所含的濃度）；嚴重關節積血和深部血腫：因子VIII活性應提高到40％～50％，需輸注15～25U/kg；需作大手術者：因子VIII活性應提高到60％～70％以上，需輸注30～50U/kg。計算公式：需輸注因子VIII劑量（U）＝預期達到濃度（U/ml）′40ml/kg′病人體重（kg）。如：要使60kg重的重型血友病甲患者血漿因子VIII活性提高到50％，需輸注因子VIII劑量=0.5U/ml′40ml/kg′60kg＝1200（U）。因子VIII在循環中的半衰期約10～12h，應輸注2～3次/d。
②血友病乙：治療原則同血友病甲。輸新鮮冰凍血漿、因子IX濃縮物。劑量：開始劑量40～60U/kg，維持量20U/kg，1次/d（因子IX半衰期較長：20～24/h）。
注意：血友病患者無論是輸注血源性凝血因子還是基因重組的凝血因子，均有可能產生抗體，即凝血因子抑制物[1]。以血友病A爲例，輸注FⅧ製劑後15%～30%的患者會產生抗體[1]。抗體產生後會中和輸入的凝血因子，降低止血效果[1]。接受凝血因子輸注的患者應定期檢測抑制物，尤其是當輸注的效果不如從前時[1]。血友病A患者產生FⅧ抑制物後可換用凍幹人凝血酶原複合物治療出血[1]。
7.2 其他止血藥物治療
（1）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）:每次劑量一般爲0.3μg/kg體重，用50ml生理鹽水稀釋後靜脈滴注，15～30分鐘以上滴完，每12小時1次，1～3天爲一療程。該藥多次使用後療效差，如效果不佳時應及時補充FⅧ製劑[1]。此藥主要用於輕型血友病A[1]。少數中間型血友病A可能也有效[1]。DDAVP可致水瀦留等不良反應，幼兒應慎用，2歲以下兒童禁用[1]。
（2）抗纖溶藥物：常用藥物有氨甲環酸、氨基己酸等[1]。口腔出血可含服氨甲環酸[1]。泌尿系統出血時禁忌使用氨甲環酸等抗纖溶藥物[1]。
（3）止痛藥：關節和肌肉出血時可引起疼痛，止痛時禁用阿司匹林和非甾體抗炎藥等影響血小板功能的藥物，可選用對血小板功能無明顯影響的藥物，如對乙酰氨基酚、COX-2抑制劑、曲馬多和嗎啡等[1]。
7.3 手術治療
關節嚴重畸形，影響正常活動者，在嚴格替代治療情況下，可行矯形手術。
7.4 局部出血的處理
壓迫止血爲主。
7.5 注意事項
避免外傷和手術，如發生關節出血，應固定患肢。忌服阿斯匹林等影響凝血藥物。
凝血酶原複合物由於含有多種凝血因子，有誘發血栓的風險[1]。凝血酶原複合物應避免抗纖溶藥物同時使用，以免增加血栓風險[1]。
7.6 轉診
8 血友病防治健康教育核心信息
8.1 一、血友病是一組凝血因子缺乏導致的遺傳性出血性疾病，常表現爲自發性出血或輕度外傷後出血不止。
（一）血友病是一組凝血因子缺乏導致凝血功能障礙的遺傳性出血性疾病，也是嚴重危害健康的出生缺陷疾病。
（二）血友病主要表現爲自發性出血或輕度外傷後出血不止、血腫形成及關節出血。負重關節如膝、踝關節及肌肉的反覆出血可導致關節腫脹、肌肉壞死，進而引發關節畸形、肌肉萎縮，甚至肢體殘疾。
8.2 二、血友病分爲血友病A和血友病B，其中血友病A最常見。
（一）根據缺乏的凝血因子的種類不同，血友病主要分爲血友病A和血友病B兩類，分別爲凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ缺乏所致。臨牀上血友病A最常見，佔比約80％～85%。
（二）根據體內凝血因子活性水平，臨牀上又將血友病分爲輕型（因子活性＞5%～40%）、中型（因子活性1%～5%）和重型（因子活性＜1%）。血友病患者的出血及併發症的嚴重程度與其凝血因子活性水平相關。
8.3 三、血友病屬性染色體連鎖隱性遺傳，發病與性別有關，一般男性患病，女性多爲致病基因攜帶者。
（一）血友病是X染色體連鎖的隱性遺傳病，由位於X染色體上的凝血因子基因突變引起，遺傳規律是女性傳遞、男性發病，男性傳遞、女性攜帶。
（二）男性僅有一條X染色體，該染色體上的基因發生突變就可能出現臨牀症狀，即爲血友病患者；女性有兩條X染色體，一條染色體上的基因發生突變，另一條沒有突變，一般沒有臨牀症狀，即爲血友病基因攜帶者。
8.4 四、兒童自幼反覆關節腫痛是血友病的常見表現，需要高度重視。
（一）血友病患者常自幼年發病，不一定有明確的家族史，關節腫痛是其常見表現之一，容易因認識不足被誤診。
（二）兒童特別是男性兒童反覆出現不明原因的關節腫痛及活動障礙，尤其是活動後發作，要高度重視，及時就醫，避免漏診和誤診。
8.5 五、高風險人羣應在孕前、產前主動接受遺傳諮詢、基因檢測和產前診斷等服務。
（一）血友病患者、致病基因攜帶者及有血友病孕產史或家族史的夫婦應在孕前到有資質的醫療機構，接受遺傳諮詢及生育指導，進行基因檢測和妊娠風險評估，懷孕後儘早進行產前診斷，明確胎兒是否攜帶血友病致病基因，評估胎兒患病風險。
（二）在遺傳諮詢和知情選擇的基礎上，根據產前診斷結果，針對確診孕育血友病胎兒的孕婦實施針對性醫學干預措施。
（三）女性血友病患者極少，懷孕後應在多學科醫師指導下，制定科學的妊娠分娩計劃，做好孕產期保健和健康管理，整個孕產期進行凝血因子替代治療。
8.6 六、有孕育血友病兒風險的生育家庭，可選擇胚胎植入前遺傳學檢測技術助孕。
（一）胚胎植入前遺傳學檢測（PGT）俗稱“第三代試管嬰兒”，是針對攜帶某些已知遺傳病基因的夫婦，在體外受精技術的基礎上，從囊胚中選取部分細胞進行遺傳學檢測，篩選不攜帶致病基因的胚胎進行移植的輔助生殖技術。
（二）有孕育血友病兒風險的生育家庭可選擇胚胎植入前遺傳學檢測（PGT）技術，篩選不攜帶致病基因的胚胎，孕育健康寶寶，前提是父母已經明確了所攜帶的致病基因類型。
8.7 七、凝血因子替代治療是最有效的止血和預防出血的措施。
（一）血友病與生俱來、伴隨終生，目前尚無成熟的根治方法，治療上以凝血因子替代療法爲主，預防損傷後出血尤其是顱內出血極爲重要。
（二）根據輸注凝血因子時機的不同，替代治療分爲出血後緊急輸注凝血因子的按需治療和出血前規律輸注凝血因子的預防治療兩類。
8.8 八、預防治療是兒童血友病的首選治療方法，早期持續性、個體化的規範治療至關重要。
（一）預防治療又稱規律性替代治療，是出血前有規律地替代治療，保證凝血因子維持在一定水平，以預防出血和關節損傷、降低致殘率。提倡重型血友病患者接受預防治療。
（二）血友病治療策略和目標爲有效防治出血及相關併發症，治療的關鍵在於早期持續性、個體化的規範治療，以改善預後，降低致殘率。
8.9 九、血友病患者發生急性出血時，應及早就近接受專業救治，並堅持RICE（“冷靜高壓”）原則先行自我救助。
（一）血友病患者發生關節或肌肉急性出血時，應在自我救助的同時，及早就近就便前往醫療機構接受專業救治或進行家庭治療，儘早有效處理出血，避免併發症的發生。
（二）RICE原則是急性出血時進行凝血因子替代治療的重要輔助處理措施，也是先行自我救助必須堅持的基本原則，具體爲：“Rest”（制動）受傷後立即停止運動，讓受傷部位靜止休息，防止重複損傷和加重損傷；“Ice”（冷敷）受傷部位馬上冰敷，以減輕炎症反應和肌肉痙攣，緩解疼痛、抑制腫脹；“Compression”（加壓）對受傷部位使用彈力繃帶等進行適當加壓包紮，減少出血滲出，緩解腫痛；“Elevation”（抬高）抬高受傷部位，利於血液迴流，減少出血滲出，減輕腫痛。
（三）爲了便於記憶，RICE原則常被業界簡化爲“冷靜高壓”四字口訣，其中“冷”表示局部冷敷、“靜”表示制動靜養、“高”表示抬高患肢、“壓”表示加壓包紮。
8.10 十、血友病患者應在血友病診療中心接受多學科診療與隨訪管理，在醫生指導下進行有計劃的家庭治療。
（一）多數省份已建立血友病分級診療體系和血友病診療中心，血友病患者應就近就便到血友病診療中心接受由多學科醫護人員組成的綜合關懷團隊的規範診療與隨訪管理。
（二）家庭治療是血友病患兒在發生出血後自行或由家屬輸注凝血因子及在家庭完成護理康復的總稱。除病情不穩定和3歲以下嬰幼兒外，血友病患者應在多學科醫師指導下進行有計劃的家庭治療，患者及其家屬應接受相關教育和培訓，熟知RICE原則等急性出血處理方法。
8.11 十一、血友病患者應做好預防接種和日常保健，保持均衡營養，適當參加運動。
（一）血友病患者可以常規接種各類疫苗，建議接種當天給予凝血因子預防治療後再接種；注重牙齒和牙齦保健，防止齲齒和牙齦疾病導致出血；培養良好飲食習慣，合理膳食，均衡營養，控制體重。
（二）血友病患者可適當參加體育鍛煉和戶外活動。運動前可預防性輸注凝血因子，運動中注意保護，預防磕碰、摔傷，避免劇烈或易致損傷的運動。戶外活動要隨身攜帶緊急止血藥物和物品，確保安全。
8.12 十二、血友病患者應儘量避免肌肉注射和外傷、手術，禁服阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥。
（一）血友病患者應增強自我保護意識，減少和避免拔牙、肌肉注射及外傷，禁用阿司匹林、非甾體類抗炎藥及其他可能影響血小板聚集的藥物。
（二）血友病患者應儘量避免各種手術和有創操作，如必須手術時應主動告知醫務人員，並進行凝血因子替代治療。
8.13 十三、血友病已納入多項救治保障政策，詳情請到當地醫療機構和衛生健康行政部門諮詢。
（一）國家已將血友病納入第一批罕見病目錄、兒童血液病救治保障管理和大病集中救治範圍，將相關治療藥物納入國家醫保目錄，並建立完善全國罕見病診療協作網，加強血友病患者的規範診療、救治保障和管理。
（二）中華慈善總會、中國婦女發展基金會等慈善組織積極參與宣傳教育、患兒救助等相關工作，合力提高血友病患兒救助保障水平，詳情請到當地醫療機構和衛生健康行政部門諮詢。
（三）1989年世界血友病聯盟將每年4月17日設定爲“世界血友病日”，旨在喚起全社會對血友病的認知和關注，並積極爲血友病患者提供支持和幫助。
9 參考資料
- ^ [1] 國家基本藥物臨牀應用指南和處方集編委會主編．國家基本藥物臨牀應用指南：2012年版[M]．北京：人民衛生出版社，2013：153-155．