1 拼音
huà xué yào wù cán liú róng jì yán jiū de jì shù zhǐ dǎo yuán zé
《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2005年3月18日國食藥監注[2005]106號印發。
指導原則編號:【H】GPH7-1
2 一、概述
藥物中的殘留溶劑係指在原料藥或輔料的生產中、以及在製劑製備過程中使用或產生而又未能完全去除的有機溶劑。根據國際化學品安全性綱要，以及美國環境保護機構、世界衛生組織等公佈的研究結果，很多有機溶劑對環境、人體都有一定的危害，因此，爲保障藥物的質量和用藥安全，以及保護環境，需要對殘留溶劑進行研究和控制。
本指導原則是在參考人用藥物註冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）頒佈的殘留溶劑研究指導原則,美國藥典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英國藥典 （British Pharmacopoeia, BP） 、 歐 洲 藥 典 （European Pharmacopoeia，EP）、中國藥典（Chinese Pharmacopoeia, ChP）相關內容的基礎上，結合我國藥物研發的特點，通過分析、研究殘留溶劑問題與藥物的安全性、有效性及質量可控性之間的內在關係而制定的。本指導原則總結了對殘留溶劑問題的一般認識，旨在幫助藥物研發者科學合理的進行殘留溶劑方面的研究，也爲藥物評價者提供參考。 考慮到殘留溶劑研究涉及的範圍比較廣泛，本指導原則主要對原料藥的殘留溶劑問題進行討論，並以此爲基礎，探討和總結藥物研究過程中對殘留溶劑問題的一般性原則。藥物研發者可參考本指導原則對製劑和輔料的殘留溶劑問題進行研究。
3 二、基本內容
3.1 （一）殘留溶劑研究的基本原則
1、確定殘留溶劑的研究對象
從理論上講，藥物製備過程中所使用的有機溶劑均有殘留的可能，均應進行殘留量的研究。但是，藥物研發者可以通過對有機溶劑的性質、藥物製備工藝等進行分析，提出科學合理的依據，有選擇性的對某些溶劑進行殘留量研究，這樣，既可以合理有效的控制產品質量，又有利於降低藥物研究的成本，避免不必要的浪費。因此，藥物研發者在進行殘留溶劑研究之前，需要首先對藥物中可能存在的殘留溶劑進行分析，以確定何種溶劑需要進行殘留量的檢測和控制。
原料藥中有機殘留溶劑與其製備工藝密切相關，同時也需要結合其製劑的臨牀應用特點來考慮如何對可能殘留的溶劑進行研究。
2.1 原料藥製備工藝
原料藥製備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料或反應溶劑、反應副產物、由合成原料或反應溶劑引入。其中作爲合成原料或反應溶劑是最常見的殘留溶劑來源，本部分主要對此進行討論。
影響終產物中殘留溶劑水平的因素較多，主要有：合成路線的長短，有機溶劑在其中使用的步驟，後續步驟中使用的有機溶劑對之前使用的溶劑的影響，中間體的純化方法、乾燥條件，終產品精製方法和條件等等。
2.1.1 合成路線
由於有機化學反應及後處理工藝的複雜性，對於在得到終產物之前的第幾步工藝中使用的溶劑可能在終產物中殘留不可能有準確定論。但是，一般來說，後面幾步中使用的溶劑的殘留可能性較大，因此，對於較長路線的工藝，尤其需要關注後幾步所使用的各類溶劑。
2.1.2 後續溶劑的影響
後續使用的溶劑對此前使用溶劑的影響是非常複雜的，取決於各溶劑的性質、後續反應中物料狀態以及後續步驟除去溶劑的方法等。
2.1.3 中間體的影響
中間體的處理方法、純化方法和乾燥條件等影響中間體的殘留溶劑情況，從而影響終產品的溶劑殘留情況。
2.2 製劑及其臨牀應用特點
控制原料藥的殘留溶劑，最終目的是控制製劑的殘留溶劑，使之符合規定。有時候根據製劑的一些特點，可能對原料藥殘留溶劑的研究和限度要求進行特殊性的考慮。需要注意，以下所列的因素並不是孤立的，在考慮下列因素時需要注意它們之間的相互影響。
不同製劑發揮療效的機理不同，對其殘留溶劑的要求也可能有所不同。例如注射劑與某些局部使用局部發揮藥效的皮膚用製劑相比，殘留溶劑的要求就可能相對比較嚴格。
2.2.2 處方
輔料的殘留溶劑也是製劑殘留溶劑的組成部分。通過對處方中所使用輔料的殘留溶劑水平的瞭解，可以估算原料藥中所能允許存在的殘留溶劑水平。
2.2.3 工藝
製劑的製備工藝可能引入新的溶劑，也可能使原料藥和輔料中的殘留溶劑水平降低。例如素片包衣可能引入新的殘留溶劑，乾燥工藝可能降低殘留溶劑水平等。
2.2.4 適應症
出於治療一些特殊疾病的考慮，有時候較高水平甚至超出安全值水平的殘留溶劑也可能被允許，但需要進行充分的利弊分析。
高劑量、長期用藥的製劑，與低劑量、短期用藥的製劑相比，對於殘留溶劑的要求可能相對嚴格一些。
根據有機溶劑對人體及環境可能造成的危害的程度，分爲以下四種類型進行研究：
3.1 第一類溶劑及研究原則
第一類溶劑是指人體致癌物、疑爲人體致癌物或環境危害物的有機溶劑。因其具有不可接受的毒性或對環境造成公害，在原料藥、輔料以及製劑生產中應該避免使用。當根據文獻或其他相關資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時，建議重新設計不使用第一類溶劑的合成路線，或者進行替代研究。
由於有機溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點，建議替代研究在工藝研究初期即開始進行，這樣，有利於將由於溶劑替換對後續的結構確證、質量研究、穩定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項比較複雜、耗時的工作，有時候由於條件、時間等的限制，替代研究工作在臨牀研究前可能無法充分進行。在嚴格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進入臨牀研究。在臨牀研究期間、註冊標準試行期間、註冊標準轉正後，仍可進一步進行替代溶劑的研究工作。
因爲溶劑的改變可能導致產品物理化學性質以及質量的改變，因此如發生溶劑的替代，則需要進行溶劑改變前後的產品物理化學性質、質量的對比研究，必要時還需要進行結構對比確證，以說明產品的結構是否發生變化。
如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測。
3.2 第二類溶劑及研究原則
第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動物實驗）、或可能導致其他不可逆毒性（如神經毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴重的但可逆毒性的有機溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對病人潛在的不良影響。
考慮到第二類溶劑對人體的危害以及所使用的溶劑在終產品中殘留的可能性，建議對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進行殘留量研究，以使藥物研發者全面掌握產品質量情況，爲最終制定合理可行的質量標準提供數據支持。
3.3 第三類溶劑及研究原則
第三類溶劑是 GMP 或其他質量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬於低毒性溶劑，對人體或環境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度爲 0.5%，因此建議可僅對在終產品精製過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究。
這類溶劑在藥物的生產過程中可能會使用，但目前尚無足夠的毒理學研究資料。建議藥物研發者根據生產工藝和溶劑的特點，必要時進行殘留量研究。
隨着對這類溶劑毒理學等研究的逐步深入，將根據研究結果對其進行進一步的歸類。
3.2 （二）研究方法的建立及方法學驗證
在確定了需要進行殘留量研究的溶劑後，需要通過方法學研究建立合理可行的檢測方法。目前，常用的檢測方法爲氣相色譜法（Gas Chromatography，GC），也有其他一些檢測方法。
1、研究方法的建立
1.1 氣相色譜法（GC 法）
GC 法具有檢測靈敏度較高，選擇性較好的特點，採用此法所需的樣品用量較少，基本可以滿足所有殘留溶劑測定的要求。採用 GC法時，需要結合藥物和所要檢測的溶劑的性質，通過方法學研究確定合適的檢測條件。由於通常要同時檢測多種溶劑，爲操作的可行性和簡便性，建議儘量採用同樣的檢測條件控制儘量多種類的殘留溶劑。
1.1.1 進樣方法
GC 法包括溶液直接進樣和頂空進樣兩種進樣方法。通常情況下，沸點低的溶劑建議採用頂空進樣法，沸點高的溶劑可以採用溶液直接進樣法，當樣品本身對測定有影響時，也建議採用頂空進樣法。
對於固體原料藥，如採用溶液直接進樣法，需先用水或合適的溶劑使原料藥溶解，以使其中的有機溶劑釋放於溶液中，才能被準確測定。如採用頂空進樣法，通常以水作溶劑；當藥物不溶於水，但可溶於一定濃度的酸或鹼液中時，可採用不揮發的酸或鹼液爲溶劑，但不能使用鹽酸溶液或氨水；對於非水溶性藥物，可採用合適的溶劑,如N,N—二甲基甲酰胺、二甲基亞碸等爲溶劑。
不管採用何種進樣法，所選擇的溶劑應能夠儘量同時溶解樣品和待檢殘留溶劑，所選擇的溶劑自身及其雜質不干擾待檢殘留溶劑的測定，所選擇的溶劑應能使樣品和待檢殘留溶劑保持相對穩定。 對照品溶液的配製需要採用與供試品溶液相同的方法和溶劑。
1.1.3 其他條件
對系統適用性試驗的要求、頂空條件的選擇、檢測器的選擇、內標的選擇等可參照中國藥典附錄中“殘留溶劑測定法”。
在某些情況下，可以採用GC法以外的方法進行殘留溶劑的檢查，如高效液相色譜法、毛細管電泳法、離子色譜法、氣質聯用、液質聯用、乾燥失重法等。
殘留溶劑檢查屬於樣品純度檢查的範圍，無論採用何種檢測方法，均需要通過方法學研究驗證方法的合理可行。方法學驗證主要包括以下幾方面：
2.1 專屬性
爲了考察在其他成分（如檢測所用的有機溶劑、可能殘留的其他有機溶劑，主成分、其他雜質等）存在的條件下，採用的方法是否具有準確測定出待檢測的殘留溶劑的能力，需要進行此項研究。
2.2 檢測限
通常殘留溶劑量較低，而每種溶劑的檢測靈敏度又各不相同，爲了考察所採用的方法能否將殘留的少量或微量的有機溶劑檢出，需要進行此項研究。
2.3 定量限
進行定量限的研究。
2.4 線性
在配製對照品溶液時，對照品溶液濃度很難和規定的限度達到完全一致，當不一致時，需要通過標準曲線進行換算，殘留溶劑量也需要通過標準曲線進行換算。這種換算的前提是殘留溶劑的濃度（或量）與色譜峯面積直接成正比關係，所以需要進行線性研究。
2.5 準確度
殘留溶劑量一般較低，爲了保證檢測結果能夠代表產品的實際情況，建議進行方法的準確度考察，一般採用標準加入法來驗證定量方法的準確性。
2.6 耐用性
爲考察測定條件發生細小變動時，測定方法和結果是否仍準確可靠，建議進行耐用性考察。
以上六個方面方法學研究的具體問題建議參見《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》。
3.3 （三）研究結果的分析及質量標準的制定
1.1 允許日接觸量
允許日接觸量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有機溶劑被允許攝入而不產生毒性的日平均最大劑量，單位爲 mg/天。某一具體有機溶劑的 PDE 值是由不產生反應量、體重調整係數、種屬之間差異的係數、個體差異、短期接觸急性毒性研究的可變係數等推算出的。部分有機溶劑的 PDE 值見附錄。由於國內目前尚未對此有系統的研究，附錄中所列出的數據均是參考 ICH 殘留溶劑研究指導原則中的數據。
1.2 濃度限度
在 PDE 表示方法的基礎上，爲了更加便於計算，引入了濃度限度（％）表示方法，其計算公式爲濃度限度（％）＝PDE（mg/天）/（1000×劑量（g/天））×100％，其中劑量初步定爲 10g/天。部分有機溶劑的濃度限度見附錄。
以上兩種表示方法在殘留溶劑研究中均可行，但需要指出的是，PDE 值是絕對值，也就是說無論原料藥、輔料和製劑，只要能明確各成分的溶劑殘留量，以 PDE 值來計算是很精確的；而對於某一具體制劑來說，由於很難確定處方中各活性成分和各輔料的殘留溶劑水平，因此以濃度限度來計算更爲簡便，只要日攝入總量不超過 10g，就無需進一步計算。綜合以上情況並考慮目前國內的實際情況，由於大多數藥物的日攝入量不會超過 10g（包括活性成分和輔料），濃度限度表示方式是目前更爲簡便可行的。當然，在某些原料、輔料或製劑的殘留溶劑不符合濃度限度時，可根據實際測定的各種殘留溶劑量及用法用量計算實際日接觸量，並與 PDE 值比較，如符合限量要求則也屬可行。
此外，雖然本指導原則採用濃度限度的表示方式，但由於 PDE值的精確性，藥物研發者可採用適當的 PDE 值的方式進行殘留溶劑研究。
2、質量標準制定的一般原則及階段性要求
2.1 第一類溶劑
對於第一類溶劑中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由於其明顯的毒性，無論在合成過程中哪一步驟使用，均需將殘留量檢查訂入質量標準，限度需符合規定。
1，1，1-三氯乙烷因會造成環境公害而被列入第一類溶劑中，但是基於安全性數據計算得到的其在藥物中允許存在的濃度限度與第二類溶劑相似，因此如果使用該溶劑，需要有嚴格的環境保護措施，是否需將殘留量檢測訂入標準可以參照第二類溶劑進行要求。 如前所述，由於第一類溶劑的替代研究會在臨牀研究前、臨牀研究期間、註冊標準試行期間、註冊標準轉正後等不同階段進行，產品的質量標準需要根據替代研究的結果不斷進行修訂。若第一類溶劑始終無法替代，則質量標準中需要始終保留其殘留量檢查。
2.2 第二類溶劑
通常，可以根據臨牀前殘留溶劑研究的結果制定臨牀研究用質量標準。爲保障臨牀用藥的安全性，一般情況下，對於有殘留的有機溶劑，建議將其殘留量檢查訂入臨牀研究用質量標準，限度需符合規定。目前，在臨牀前所進行的質量研究工作中，一般以實驗室規模產品爲研究對象。基於殘留溶劑的特點，即其研究結果與產品生產規模關係密切，實驗室規模產品的研究結果有時並不能完全代表將來中試規模或工業化生產規模產品的質量，有時候實驗室規模產品中可能完全除盡的有機溶劑在中試或工業化生產規模產品中可能還會有所殘留，因此，根據多批中試和工業化生產規模產品的有機溶劑使用和殘留情況制定註冊標準是最有意義的。爲此，建議在臨牀研究期間，以多批中試和工業化生產規模產品爲研究對象，繼續積累合成過程中所使用的第二類有機溶劑殘留量檢測數據，並根據結果進一步完善、修訂臨牀研究用質量標準。通常，如果多批中試和工業化生產規模產品的檢測結果充分提示某有機溶劑已無殘留，那麼其殘留量檢查可不訂入質量標準；如果檢測結果提示某有機溶劑仍有殘留，那麼質量標準中需要保留或增加其殘留量檢查。當然，也可以在標準試行期、甚至標準轉正後繼續積累產品的研究數據，並根據檢測結果繼續修訂、完善註冊標準。總之，爲了保證註冊標準的合理性、有效性，建議根據多批中試和工業化生產規模產品的研究結果確定產品的註冊標準。
2.3 第三類溶劑
如 2.2 所述，通常，可以根據臨牀前殘留溶劑研究結果制定臨牀研究用質量標準，一般情況下，對於有殘留的有機溶劑，建議將其殘留量檢查訂入該質量標準，限度需符合規定。
同樣，考慮到實驗室規模產品的研究結果有時並不能完全代表將來中試或工業化生產規模產品的質量，建議根據中試和工業化生產規模產品的檢測情況進一步修訂質量標準，形成最終的註冊標準。
3.4 （四）需要關注的幾個問題
1、附錄中無限度規定和未收載的有機溶劑 對於目前尚無足夠毒性資料的溶劑,在附錄中未列出其 PDE 值和濃度限制。另外，還有一些在藥物製備過程中可能用到的溶劑未在附錄中列出。若在藥物的製備過程中使用到了這類溶劑，建議藥物研發者儘量檢索有關的毒性等研究資料，關注其對臨牀用藥安全性和藥物質量的影響。同時，本指導原則也將逐漸完善這些有機溶劑的相關問題。
2、未知有機揮發物
在進行檢測時，有時可能會出現一些未知的色譜峯，建議對這些未知色譜峯儘量進行定性研究，並進行定量控制。有時候定性研究是比較困難的，建議可參考對未知雜質限量控制的方法，控制未知有機揮發物的總限度。
3、多種有機溶劑綜合影響 在藥物合成過程中，通常會使用多種有機溶劑，目前對殘留溶劑的控制基本是控制每種溶劑的殘留量不超過各自的濃度限度，也就是說暫時沒有考慮多種有機溶劑的綜合影響。但由於目前的濃度限度是以每日攝取量爲 10g 計算得到的，而事實上每日攝取量遠低於 10g，所以目前的控制方法也可行。但當使用的溶劑很多，或殘留量較大的情況下，建議關注多種有機溶劑的綜合影響。
4、中間體的殘留溶劑
目前，國外有通過控制中間體的第一、二類有機溶劑殘留量進而控制終產品質量的方法，這種方法尤其適用於合成路線比較長的產品。國內一般是直接控制終產品的殘留溶劑。由於國內對中間體的控制尚很不完善，所以目前仍建議直接控制終產品的質量。但在直接控制比較困難或中間體控制比較完善的時候，也鼓勵藥物研發者嘗試通過多種途徑有效地控制終產品的殘留溶劑。
合成過程中所使用的起始原料可能是已有國家標準的原料藥、尚未批准的原料藥、化工中間體等。如果採用已有國家標準的原料藥作爲起始原料，可參考國家標準對其進行殘留溶劑的控制。若國家標準中未控制殘留溶劑，建議根據起始原料的製備工藝，對可能存在的殘留溶劑一併在終產品中進行控制。如果採用尚未批准的原料藥、化工中間體等作爲起始原料，建議根據起始原料的製備工藝，對可能存在的殘留溶劑一併在終產品中進行控制。
5、製劑工藝對製劑殘留溶劑的影響
在製劑製備過程中，有時也會使用到有機溶劑，如包衣過程，透皮製劑製備、脂質體的製備等。建議在製劑的質量研究中，也對涉及到的有機溶劑進行殘留量的研究和控制。
輔料作爲製劑的重要組成部分，其殘留溶劑情況直接影響製劑的質量。
對於新研發的輔料，其殘留溶劑的研究與前述原料藥的殘留溶劑的研究是一致的。對於目前製劑中經常使用的常規輔料的殘留溶劑情況及其對製劑質量的影響，建議逐步予以關注。
4 三、參考文獻
1、ICH Q3C 雜質：殘留溶劑的指導原則
2、英國藥典 2003 年版
3、歐洲藥典第四版
4、美國藥典 27 版
5、FDA：Guidence for Industry：Q3c Impurities：Residual Solvents
6、中國藥典 2000 年版
7、《化學藥品和治療用生物製品研究指導原則》
8、中國藥典 2005 年版二部附錄增修訂內容彙編
9、 ICH Impurities：Residual Solvents （Maintenance） PDE for N-Methylpyrrolidone （NMP）
10、ICH Impurities : Residual Solvents （Maintenance） PDE for Tetrahydrofuran
11、EMEA：Position Paper on Specification for Class 1 and Class 2Residual Solvents in Active Substances
