HWA486

1 來氟米特藥典標準

1.1 品名

1.1.1 中文名

來氟米特

1.1.2 漢語拼音

Laifumite

1.1.3 英文名

Leflunomide

1.2 結構式

1.3 分子式與分子量

C₁₂H₉F₃N₂O₂    270.20

1.4 來源（名稱）、含量（效價）

本品爲α,α,α-三氟-5-甲基異噁唑-N-酰基-對甲苯胺，按乾燥品計算，含C₁₂H₉F₃N₂O₂應爲98.0%～102.0%。

1.5 性狀

本品爲白色結晶或粉末，無臭。

本品在甲醇或冰醋酸中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷中略溶，在水中幾乎不溶。

1.5.1 熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄Ⅵ C）爲165～168℃。

1.6 鑑別

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（2010年版藥典二部附錄Ⅳ C）。

1.7 檢查

1.7.1 有關物質

取含量測定項下製備的每1ml中約含0.5mg的溶液，作爲供試品溶液（1）；取本品約125mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作爲供試品溶液（2）；精密量取供試品溶液（1），用流動相定量稀釋製成每1ml中約含0.5μg的溶液，作爲對照溶液；取4-三氟甲基苯胺（雜質Ⅰ）對照品適量，用流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.25μg的溶液，作爲對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取上述四種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。對照品溶液的色譜圖中，主成分峯的信噪比不小於10。供試品溶液（1）的色譜圖中如有雜質峯，雜質Ⅱ的峯面積不得大於對照溶液主峯面積的3倍（0.3%）；其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積（0.1%），其他各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2倍（0.2%）。供試品溶液（2）的色譜圖中，按外標法以峯面積計算，雜質Ⅰ不得過0.01%。

1.7.2 殘留溶劑

1.7.2.1 乙醇、二氯甲烷與甲苯

取本品約0.5g，精密稱定，精密加內標溶液（取正丙醇適量，加二甲基甲酰胺溶解並稀釋製成每1ml約含0.25mg的溶液）5ml使溶解，搖勻，作爲供試品溶液；精密稱取無水乙醇、二氯甲烷、甲苯適量，加內標溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含乙醇0.5mg、二氯甲烷0.06mg、甲苯0.089mg的混合溶液，作爲對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P第三法）試驗，以5%苯基－95%甲基聚硅氧烷（或極性相近）爲固定液的毛細管柱爲色譜柱，起始溫度40℃，維持10分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至140℃，再以每分鐘20℃的速率升溫至250℃，維持5分鐘，進樣口溫度240℃；檢測器溫度270℃。取對照品溶液1μl注入氣相色譜儀，各成分峯之間的分離度均應符合要求。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按內標法以峯面積計算，均應符合規定。

1.7.3 乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

1.7.4 熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

1.7.5 重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

1.8 含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。

1.8.1 色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑，以0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至3.0）－乙腈（60：40）爲流動相，檢測波長爲210nm。取來氟米特、（2Z）-2-氰基-3-羥基-N-[4-（三氟甲基）苯基]丁-2-烯-酰胺（雜質Ⅱ）和3-甲基-N-[4-（三氟甲基）苯基]異噁唑-4-甲酰胺（雜質Ⅲ）適量，加乙腈適量使溶解，用流動相稀釋製成每1ml中約含來氟米特0.5mg、雜質Ⅱ1.5μg、雜質Ⅲ0.5μg的溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。來氟米特峯與雜質Ⅲ峯之間的分離度應符合要求。

1.8.2 測定法

取本品25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取來氟米特對照品，同法測定。按外標法以峯面積計算，即得。

1.9 類別

抗炎鎮痛藥，免疫調節劑。

1.10 貯藏

遮光，密封，於陰涼處保存。

1.11 製劑

來氟米特片

1.12 版本

《中華人民共和國藥典》2010年版

2 來氟米特介紹

2.1 藥品名稱

來氟米特

2.2 英文名稱

Leflunomide

2.3 別名

愛若華；Arava；HMR；HWA486；Suioi

2.4 分類

神經系統藥物 > 解熱鎮痛藥 > 其他

2.5 劑型

10mg/片。

2.6 來氟米特的藥理作用

通過其體內代謝產物A771726（M₁）抑制二氫乳酸脫氫酶（DHODH）的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內外試驗表明來氟米特具有抗炎作用。

2.7 來氟米特的藥代動力學

來氟米特口服吸收迅速，在胃腸黏膜及肝臟迅速轉變爲活性代謝產物A771726（M₁）及其他微量代謝物。口服後6～12h，M₁達血藥濃度峯值（Cmax），生物利用度約80%。單次口服來氟米特50mg、100mg，24h後血漿M₁濃度分別爲4µg/ml、8.5µg/ml。M₁主要分佈於肝、腎和皮膚，腦組織分佈較少；其血漿蛋白結合率大於99%，穩態分佈容積爲0.13L/kg。M₁在體內進一步代謝後經腎臟及膽汁排出，其中43%主要以葡萄糖醛酸和M₁的苯胺羰酸衍生物形式從尿中排出，48%主要以M₁從糞便排泄。M₁的半衰期約爲10天，肝腸循環是導致M₁半衰期較長的主要原因。

2.8 來氟米特的適應證

用於改善成人類風溼性關節炎病情。

2.9 來氟米特的禁忌證

1.對來氟米特或其代謝產物過敏者禁用。

2.儘管在人類妊娠方面尚無足夠研究資料，但動物實驗已表明來氟米特可致胎仔死亡和（或）畸形，妊娠危險性分級爲X級，孕婦禁用。

3.尚不清楚來氟米特是否分泌入乳汁，由於來氟米特對嬰兒有潛在危害，故哺乳期婦女不宜使用。

4.嚴重肝功能不全者禁用。

5.有免疫缺陷、骨髓增生不良、感染未控制者不宜使用。

6.尚缺乏來氟米特在兒童中用藥的療效和安全性研究，年齡小於18歲者不宜使用。

2.10 注意事項

1.服藥初始階段應定期檢查血ALT和白細胞計數。

2.準備生育的男性應考慮中斷服藥。

3.活動性胃腸道疾病患者慎用。

4.腎功能不全者慎用。

5.明確的乙肝或丙肝血清學指標陽性患者慎用。

2.11 來氟米特的不良反應

1.血液系統：白細胞增多、血小板增多或全血細胞減少。

2.心血管系統：高血壓、胸痛。

3.中樞神經系統：頭痛、頭暈。

4.胃腸道：噁心、腹瀉、腹痛。

5.肝：一過性丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高。

6.皮膚：常見皮疹，罕見多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合徵、中毒性皮膚壞死鬆解。

7.肌肉骨骼系統：骨痛、肌肉疼痛、肌肉痙攣。

8.其他：泌尿系感染、呼吸道感染、瘙癢、脫髮、體重減輕、發熱等。

2.12 來氟米特的用法用量

治療最初3天給予負荷劑量，每次50mg，1次/d；隨後給予維持劑量，每次20mg，1次/d。也可根據病情及個體情況，最初每次10mg，1次/d；如無不良反應，可增加至每次20mg，1次/d；待病情緩解後，改爲每次10mg，1次/d維持治療。在使用來氟米特治療期間，可繼續使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質激素。

2.13 藥物相互作用

1.考來烯胺或活性炭可與代謝產物結合，使M₁濃度降低。

2.與其他有肝毒性藥物合用可增加不良反應。

3.M₁可使血漿遊離甲苯磺丁脲濃度升高13%～50%。

4.M₁可使血漿遊離雙氯芬酸和布洛芬的濃度升高13%～50%。

5.利福平可抑制肝細胞色素P450，引起來氟米特代謝加快，使代謝產物M₁峯濃度升高。

2.14 專家點評

國內來氟米特多中心臨牀研究報告，選擇類風溼關節炎患者584例，其中試驗藥來氟米特組371例，陽性對照藥甲氨喋呤組213例，結果表明，來氟米特起效時間爲3～6周，12及24周時的總有效率分別爲86.9%、92.3%，顯效率爲64.9%、79.8%，與用藥前比，來氟米特能顯著改善類風溼關節炎患者的症狀、體徵和關節功能，降低血沉、C-反應蛋白和類風溼因子水平。來氟米特對類風溼關節炎有明顯治療作用，但治療6個月療效與甲氨喋呤比較無顯著差異。