1 拼音
3Alèi bàn dǎo tǐ jī guāng zhì liáo jī chǎn pǐn zhù cè jì shù shěn chá zhǐ dǎo yuán zé
《3A類半導體激光治療機產品註冊技術審查指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2011年5月11日食藥監辦械函[2011]187號印發。
本指導原則旨在指導和規範3A類半導體激光治療機產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。
本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。
本指導原則不作爲法規強制執行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。
2 一、適用範圍
本指導原則適用於《醫療器械分類目錄》中3A類半導體激光治療機，類代號爲6824，管理類別爲II類。
依據GB7247.1中定義，3A類激光產品爲人員接觸激光輻射有可能超過1類及2類相應可達發射極限，但在任何發射持續時間及波長上，人員接觸激光輻射不允許超過3A類可達發射極限的激光產品。
3 二、技術審查要點
3.1 （一）產品名稱的要求
產品名稱可按激光的工作介質命名，如半導體激光治療機；或按激光工作介質和治療方式等來命名，如半導體激光體外穴位治療機。
3.2 （二）產品的結構和組成
3A類半導體激光治療機一般可以分爲主機、治療部件兩大部分，其中主機包括激光電源系統、控制和防護系統等，治療部件包括半導體激光器（半導體激光器也可以放在主機中）、光束傳輸裝置等。
1）按工作光束的波長分類一般可分爲可見光半導體激光治療機、紅外半導體激光治療機等；
2）按工作方式可分爲連續半導體激光治療機和脈衝式半導體激光治療機；
3）按光輸出的方式分爲單光路輸出和多光路輸出等半導體激光治療機。
（2）按治療方式分類可分爲半導體激光血管外照射治療機、半導體激光穴位治療機等。
3.3 （三）產品的工作原理
3A類半導體激光治療機的工作原理是半導體激光器經激勵電源激勵產生激光，通過光束傳輸裝置有效地傳輸至治療部位，起到治療作用。
半導體激光治療機的核心部件是半導體激光器。半導體激光器以不同摻雜類型的半導體材料作爲激光工作物質，自然解理面構成諧振腔，通過一定的激勵方式，例如在半導體激光器的PN結區加正向電壓（見圖2），在半導體物質的導帶與價帶之間,形成非平衡載流子的粒子數反轉,當處於粒子數反轉狀態的大量電子與空穴複合時,將多餘的能量以光的形式釋放出來。由於解理面諧振腔的共振放大作用實現受激反饋，從而實現定向發射而輸出激光。
圖2 半導體激光器工作原理圖
3.4 （四）產品作用機理
激光具有發散角小、能量密度高、單色性好、相干性好的特點，因此當激光照射到生物組織後，除產生與普通光類似的生物效應，如熱作用、光化作用以及對生物系統的刺激等作用外，還有機械效應、電磁效應、色素選擇性、可以對很小的空間起作用而不危害其他組織的空間選擇性以及可以極短時間作用以免熱擴散的時間選擇性等。
3A類半導體激光根據其波長、功率和功率密度，主要作用爲熱效應和生物刺激效應。
（1） 熱效應
激光照射生物組織時，激光的光子作用於生物分子，分子運動加劇，與其他分子的碰撞頻率增加，可以直接或間接的導致生物分子轉動、振動和平動的增加，產生熱效應。研究表明，3A類半導體激光的波長在紅光及紅外光譜，穿透較深，局部溫度達到38-42℃。
當低功率激光照射生物組織時，不對生物組織直接造成不可逆性的損傷，而是產生某種與超聲波、鍼灸、艾灸等機械或熱的物理因子所獲得的生物刺激相類似的效應，稱爲激光生物刺激效應。
激光熱作用、光化學作用、機械作用和生物刺激作用通常是同時發生，並不是孤立存在的，對許多疾病的治療和診斷都是綜合效應的結果，只不過在特定的條件下，以某一生物效應爲主要表現而已。
2．典型醫學應用
對於3A類半導體激光治療機，具有較爲成熟機理和較多臨牀研究數據支持的醫學應用主要是血管外照射緩解高脂血症、高粘血癥引起的臨牀症狀或鎮痛作用。鎮痛作用是美國FDA批准激光生物刺激治療產品的預期用途。
3.5 （五）產品應適用的相關標準
常用標準列舉如下：
GB 2894-2008 安全標誌及其使用導則
GB 7247.1-2001激光產品的安全第1部分：設備分類、要求和用戶指南
GB 9706.1-2007 醫用電氣設備 第1部分：安全通用要求
GB 12257-2000 氦氖激光治療機通用技術條件
GB/T 16886.1-2001 醫療器械生物學評價 第1部分 評價與試驗
YY 0284-2004 氦氖激光血管內照射治療儀通用技術條件
YY 0307-2004 連續波摻釹釔鋁石榴石激光治療機通用技術條件
YY/T 0756-2009光學和光學儀器 激光和激光相關設備 激光光束功率（能量）密度分佈的試驗方法
YY/T0758-2009 治療用激光光纖通用要求
上述標準包括了註冊產品標準中經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較爲特殊的標準。
產品適用及引用標準的審查可以分爲兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫註冊產品標準時與產品相關的國家、行業標準是否進行了引用，以及引用是否準確。可以通過對註冊產品標準中“規範性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規範，版本是否有效。
其次對引用標準的採納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在註冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常採用兩種方式，文字表述繁多內容複雜的可以直接引用標準及條文號；文字比較簡單可以直接引用標準上的內容。
3.6 （六）產品的預期用途
預期用途應根據臨牀試驗結果確定，應體現臨牀適應症和治療效果。例如，用於臨牀體外照射，緩解高脂血症和高粘血癥引起的臨牀症狀。
3.7 （七）產品的主要風險
風險管理報告應符合YY/T 0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：
3. 風險可接收準則，降低風險的措施及採取措施後風險的可接收程度，是否有新的風險產生。
以下依據YY/T0316列舉了3A類半導體激光治療機的危害分析，具體分析見表1。
形成因素 | |
保護接地阻抗、漏電流、電介質強度不符合要求。 應用部分與帶電部分隔離的不夠。 設備的電源插頭剩餘電壓過高。 設備沒有足夠的外殼機械強度和剛度。 | |
2.輻射能 | |
3.熱能 | |
4.機械危險 | 提拎裝置不牢固。 設備不穩定，易翻倒。 |
5.運動部件 | 運動部件失效，導致機器不能正常工作。 |
6.噪聲 | 工作時噪聲過大，不符合標準要求。 |
8.電磁場 | |
抗電磁干擾能力差。 | |
10.不適當的能量供應 | 設備的供電電壓是有一定限制的，如果供電不適當，將帶來危害。 |
11.儲存或運行偏離預定的環境條件 | |
12.電能 | 連接中斷時設備可觸及部分帶電。 |
13.不適當的標記 | 外部和內部標記不全面、標記不正確或不能夠清楚易認，以及標記不能夠永久貼牢。如：警告性說明、輸入功率、電源電壓、電流、頻率、分類、生理效應、接地端子符號、危險電壓等標記出現問題。 元器件標記不正確。 |
14.不適當的操作說明 | 沒有使用說明書和技術介紹，或其內容不全。如缺少必要的警告說明、缺少詳細的使用方法、缺少必要的技術參數、缺少電路圖和元器件清單、缺少運輸和貯存環境條件的限制。 |
15.由不熟練/未經培訓的人員使用 | 操作人員須經過培訓，否則操作失誤將導致數據失真。 |
與其他電氣類產品一同使用時應予以說明。 | |
17.銳邊或銳尖角 | 如設計、加工不當，有銳邊或銳尖角，對使用者可造成劃傷的危害。 |
18.圖像不清 | 操作屏幕圖像不清造成按鍵錯誤。 |
設備提供的人、機交流的界面應清晰明確，不應過於複雜。否則容易出現錯誤造成危害。 | |
20.接口混淆 | 有的機器在使用過程中可能需要外接設備，同這些設備連接的接口識別不清楚明確。 用於設備之間連接的連接器可互換等，這些都易造成危害。 |
介紹中應包含維護、保養等內容。如：清洗、預防性檢查、和保養以及保養週期。 介紹中應提供電路圖、元器件清單、校正細則等可供技術人員修理的必須的資料。 | |
22.對醫療器械壽命的終止缺少適當的決定 | 應規定使用壽命，將產生設備老化，數據失真。 |
24．伴隨輻射 | |
25．耐腐蝕性 | 正常使用時與體液接觸的設備或設備部件應具有耐腐蝕性。 |
3.8 （八）產品的主要技術性能指標
註冊產品標準的審查是產品主要性能審查中最重要的環節之一。主要性能指標可以分爲主要技術性能要求和安全性能要求兩大部分。
1、主要技術性能要求一般應包括以下內容：
（1）激光波長：波長單位一般爲μm或 nm，應注意無有害諧波成份。
（2）終端輸出激光功率：脈衝工作方式的脈衝功率或連續工作方式的平均功率，功率不穩定度＜10%。
輸出功率若可調，應有每檔可調範圍。輸出功率可調時，應具有輸出量的指示裝置。
（3）輸出光斑直徑。
（4）光路系統要求：
採用光纖系統時，應符合YY/T 0758-2009標準要求。
（5）直接與皮膚粘膜接觸材料應按照GB/T16886.1-2001標準進行生物安全性評價。
（6）對於不可見的半導體激光輸出，非接觸使用時，應具有目標指示裝置。
（7）噪音要求和環境試驗要求等。
2、安全性能要求
應符合GB 9706.1的全部要求。
應符合GB 7247.1-2001中相應類型激光產品的安全要求。
3.9 （九）產品的檢測要求
產品出廠前至少應逐臺檢測產品主要項目應包括：光路系統要求、輸出光斑直徑、終端輸出激光功率要求、軟件及控制功能（如有）、電氣安全要求中的接地阻抗、漏電流、電介質強度、激光安全要求中的防護、可達發射極限等。
3.10 （十）產品的臨牀要求
3A類半導體激光治療機的臨牀可分兩種情況：一種是，申報企業做臨牀試驗來驗證產品的預期用途。另一種是，申報企業可按照《醫療器械註冊管理辦法》（國家局令第16號）的要求提交同類產品的臨牀試驗資料和對比說明。
1 臨牀試驗要求
（1）在進行臨牀試驗時，對臨牀試驗機構、臨牀試驗方案和報告的要求：
1）3A類半導體激光治療機的臨牀試驗應符合《醫療器械臨牀試驗規定》（國家局令第5號）的要求。
2）臨牀試驗機構應爲國家食品藥品監督管理局認定公佈的藥品臨牀試驗基地。
3）臨牀試驗方案和報告的要求
臨牀試驗方案應合理、科學並滿足倫理要求，臨牀試驗的項目內容應能反映產品的使用特性和預期目的，並與產品的安全性、實用性、可靠性、有效性密切相關。方案中疾病病種、病例數的確定理由應充分、科學；選擇對象的標準（診斷、納入、排除、中途退出等）、範圍應明確；符合該產品預期用途的評價要求；明確研究的療程、持續時間、對照組設置、臨牀效果的評價指標、評價標準、評價方法和統計分析方法。臨牀試驗方案應通過倫理委員會的批准。
臨牀研究報告的主要內容應與試驗方案要求一致。在主要內容中，應重點描述設計方案的要點，包括：方案修改情況（如有），受試對象及樣本量，設盲方法，對照類型，隨機分組方法，試驗各階段順序、觀察指標，有效性及安全性判定標準，數據管理及統計分析方法等。結果中表明隨機化人數、完成與未完成試驗人數及未完成原因；明確不同組間人口學指標和基線特徵，以確定可比性；對所有療效指標（主要和次要終點指標）進行統計分析，並比較處理組間差異。如有可能，應說明效應產生的時間過程。統計結果的解釋除統計學意義外，應着重考慮其臨牀意義。安全性評價應包括臨牀不良事件和嚴重不良事件，對後者應詳細描述和評價; 對試驗中的所有不良事件均應進行分析，並應比較組間差異。
臨牀試驗結論應明確該產品的預期用途，闡明對個體患者或針對人羣時所獲的利益和可能的風險。
（2） 在審查3A類半導體激光治療機的臨牀試驗方案和報告時，應注意以下幾點：
1）臨牀病例數確定的原則
確定臨牀試驗例數就是計算試驗的樣本量的大小。無限制地增長樣本含量會使試驗的規模過大，會導致人、物力和時間的浪費；很難控制試驗條件；樣本量不充分, 沒能達到所要求的檢驗效能，使已經存在的差別不能顯示出來，出現了非真實性的陰性結果。
考慮失訪和脫離病例等其他因素的影響，臨牀實際的病例數應在計算樣本量的基礎上至少增加10%。
具體審查時，要看臨牀試驗方案中病例數確定的理由是否充分合理。確定的病例數是否滿足要驗證的適應症的要求。
2）臨牀試驗病例入選和排除的標準
臨牀試驗方案應預先制定明確的入選標準或條件，入選標準應有明確的診斷標準，診斷標準應是臨牀公認的。符合入選條件且願意參加臨牀試驗並簽署知情同意書方可確定爲入選對象，入選對象要求具有一定的代表性。
3）臨牀一般資料
臨牀試驗報告中應明確臨牀試驗的起始時間，參加臨牀試驗的入選對象的基本情況，包括入選對象的數量、病種、年齡、性別、病程分佈、住院和門診病人的比例等信息。所有的入選對象應符合入選標準。爲了客觀評價試驗產品的治療效果，應對參加試驗組和對照組的入選對象的這些基本情況進行統計學分析，驗證兩組間的均衡性。
4）試驗設計方法
3A類半導體激光治療機的臨牀試驗設計多采用平行對照設計，即設立對照組，試驗組和對照組同時進行臨牀研究。對照組可採用已上市的具有合法資質的同類產品進行治療或者採用公認的傳統治療方法。試驗中受試對象的選擇應是隨機的，盲法可根據具體情況設置。有時也可以採用自身對照。
5）臨牀評價標準
①有效性評價標準
以3A類半導體激光治療機血管外照射治療高粘高脂血症爲例，評價指標爲：患者治療前後的血粘度和血脂等的變化及患者臨牀症狀的改善率。
血粘度和血脂具體觀察項目爲：全血粘度高切（mPa·s），全血粘度低切（mPa·s），血漿粘度（mPa·s），紅細胞壓積（%），纖維蛋白原（g/L），TG（mmol/L），CHIL（mmol/L），LDL（mmol/L），HDL（mmol/L），血栓素（B2TXB2）（pg/ml），6-酮前列腺素F1a（6-K-PGF1a）（pg/ml），D-二聚體（g/l）。
建議在評價3A類半導體激光治療機血管外照射治療對於患者臨牀症狀的改善時，可將治療效果分級量化，例如，分爲有效和無效等。
②安全性評價標準
患者使用安全評價指標爲：治療部位的局部反應，是否有紅腫熱痛等；全身反應，是否有血壓升高、失眠等。
設備使用安全評價指標爲：產品光潔度、電氣和生物安全性能、器械自身以及與配套器械的操作性能、產品結構和功能設計是否滿足臨牀需要、是否耐高溫滅菌、多次消毒（滅菌）後產品上述性能是否變化等方面內容。
6）臨牀試驗結果
分別對試驗組和對照組的數據進行彙總，並按照方案規定的統計學方法及評價方法進行統計分析（包括自身和組間分析），給出分析結果。必要時提供試驗數據統計分析報告。
7）臨牀試驗效果分析
臨牀研究者應根據試驗結果和統計結果進行分析，對統計分析結果作出臨牀意義的解釋。
8）臨牀試驗結論
臨牀研究者應根據臨牀試驗數據結果、效果分析得出結論。臨牀結論應客觀、科學、公正，在試驗結果中有據可查。
根據臨牀試驗結果和結論確定相應的適應症、適用範圍。禁忌症和注意事項是臨牀研究者在試驗中發現或預見的問題，提醒申報者不斷改進。
2 同類產品對比
國內如有同類產品已批准上市，臨牀舉證時需提交同類產品的臨牀試驗資料、對比說明及所對比的同類產品批准上市的證明。
（1）臨牀試驗資料包括臨牀文獻或臨牀試驗報告。臨牀文獻應是省級以上核心醫學刊物公開發表的能夠說明產品預期使用效果的學術文獻、專著、文獻綜述等。臨牀試驗報告需有醫院簽章，其內容應能驗證該產品的預期用途，符合《醫療器械臨牀試驗規定》的要求。
（2）同類產品的對比說明應包括產品基本原理、結構組成、材料、主要技術性能指標、適用範圍、禁忌症等方面的比較，以充分證明申報註冊產品與已批准上市產品爲同類產品。
（3）應提供所對比的同類產品註冊證和登記表複印件。
3.11 （十一）該類產品的不良事件歷史記錄
暫未見相關報道。
3.12 （十二）產品介紹、標籤和包裝標識
1. 產品介紹、標籤和包裝標識的編寫應符合《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理辦法》、《GB18217-2000 激光安全標誌》、《GB9706.1-2007 醫用電氣設備 第1部分：安全通用要求》和《GB 7247.1-2001激光產品的安全 第1部分：設備分類、要求和用戶指南》及相關標準的規定。
2. 介紹的內容：
（1）介紹一般應包括產品名稱、規格型號、產品工作原理、主要性能指標、適用範圍、企業名稱、生產地址、註冊地址、聯繫方式和售後服務方式、許可證號、註冊證號、標準編號。
（2）介紹應包括產品安裝和使用說明。內容應容易理解，語言文字簡明扼要，圖形符號說明準確清晰，安裝和使用方法應正確可行、步驟全面。
（3）介紹應至少包括以下禁忌症：癌症患者、戴心臟起搏器患者、對光過敏者、心動過緩者。其他慎用症應提示患者諮詢醫生後使用，如急性病患者、血壓異常者、心腦血管患者的急性發病期、皮膚知覺障礙者或皮膚異常者、高燒患者、孕婦以及兒童等。
（4）介紹應包括注意事項。其內容應至少包括產品的維護和保養（包括每日保養和每週保養）。
（6）介紹應包括標籤所用的圖形、符號、縮寫等內容的解釋，如激光安全標誌。
（7）GB7247.1-2001、GB 9706.1-2007中關於介紹的相關要求。
3.13 （十三）註冊單元劃分的原則
註冊單元劃分原則上以技術結構、性能指標和預期用途爲劃分依據。例如，產品預期用途不同時，型號A用於臨牀體外照射，緩解高脂血症和高粘血癥引起的臨牀症狀，型號B用於鎮痛，應劃分爲不同註冊單元。
3.14 （十四）同一註冊單元中典型產品的確定原則
1. 典型產品的確定原則
典型產品應是同一註冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品；應考慮功能最齊全、結構最複雜、性能指標要求最嚴格、風險最高的產品。
4 三、審查關注點
（一）註冊檢驗時應依據GB7247.1判定產品是否爲3A類激光產品，審評時應重點審查檢測報告,依據標準判斷其安全等級。
（二）產品電氣安全性能和主要技術性能指標是否執行了國家和行業的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。性能指標的確定是否能滿足產品的安全有效性。
（三）產品的主要風險是否已經列舉，並通過風險控制措施使產品的安全性在合理可接受的程度之內。
5 3A類半導體激光治療機產品註冊技術審查指導原則編制說明
5.1 一、指導原則編寫的總體思路
本指導原則用於指導和規範3A類半導體激光治療機在註冊申報過程中審查人員對註冊材料的技術審評。
本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的註冊審查人員對產品原理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本瞭解，同時讓技術審查人員在產品註冊技術審評時把握基本的尺度，以確保產品的安全、有效。
5.2 二、指導原則編寫的依據
《醫療器械註冊管理辦法》（局令第16號）
《醫療器械臨牀試驗規定》（局令第5號）
《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》（局令第10號）
《醫療器械標準管理辦法》（局令第31號）
關於印發《境內第一類醫療器械註冊審批操作規範（試行）》和《境內第二類醫療器械註冊審批操作規範（試行）》的通知（國食藥監械[2005]73號）
國家食品藥品監督管理局發佈的其他規範性文件
YY/T 0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》
GB7247.1-2001《激光產品的安全 第1部分：設備分類、要求和用戶指南》等產品標準
5.3 三、指導原則編寫格式
指導原則正文的層次和目錄遵從國家食品藥品監督管理局在註冊工作會議中給出的具體要求。
本指導原則的語言表述採取提示方式，以利於審評人員直入審查內容。
5.4 四、指導原則中部分具體內容的編寫考慮
（一）半導體激光治療產品沒有相關的國家和行業標準，因此適用的相關標準中引用了GB12257-2000氦氖激光治療機通用技術條件、YY0284-2004 氦氖激光血管內照射治療儀通用技術條件、YY0307-2004 連續波摻釹釔鋁石榴石激光治療機通用技術條件 ，參照其他類型的激光產品制訂了相應的性能指標和試驗方法。
（二）作爲治療設備本激光功率密度指標比較重要，但是通過終端輸出功率和光斑直徑的大小兩個指標可以控制此項要求，故在主要性能指標中未予考慮。此外，對於激光輸出模式、發散角建議在參數中給出。
5.5 五、指導原則編寫人員
本指導原則的編寫成員由遼寧省醫療器械行政審批人員、技術審評人員、遼寧省醫療器械質量監督檢驗所專家、臨牀激光專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，儘量確保指導原則的正確、全面、實用。
6 附件1 3A類半導體激光治療機治療機理參考文獻
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