6 疾病概述
外陰黑色棘皮症是好發於外陰皺褶部位，是以外陰皮膚色素沉着、乳頭瘤樣增生、角化過度、對稱分佈爲特徵的少見外陰皮膚病。可發生在任何年齡，較少見。
皮膚最早出現色素沉着、乾燥和粗糙，然後皮損漸漸增厚，皮紋加深，表面出現密集成片的細小乳頭狀增生物或呈天鵝絨樣，色素沉着亦漸加深，爲灰褐色或棕黑色或黑色。嚴重者皮膚粗厚，表面有乳頭狀或疣狀結節。皮損好發於頸側、項部、腋下、乳頭及乳暈、臍部以及肘、膝屈側掌蹠角化增厚，頭皮增厚有乳頭瘤狀物及脫髮。瞼及球結膜失去光澤，或有乳頭狀增生，因乳頭增生可阻塞淚管而引起溢淚，眼瞼肥厚亦可阻塞瞼板腺孔。口腔黏膜及舌亦可增厚和乳頭瘤樣增生。但一般無色素沉着，指甲變脆有條狀嵴亦可增厚，白甲等。
8 症狀體徵
外陰黑棘皮病往往爲全身或身體各部位黑棘皮病的一部分。主要爲腹股溝、大腿內上方、陰阜、大陰脣處色素斑及天鵝絨狀增厚，可伴多發性皮贅。一般無不適，惡性黑棘皮病患者可有瘙癢。進展及預後因各型而異。
本病可分爲8 型，但其基本皮膚損害相似，只是嚴重度、分佈範圍、有無合併症及惡性腫瘤有區別。皮膚最早出現色素沉着、乾燥和粗糙，然後皮損漸漸增厚，皮紋加深，表面出現密集成片的細小乳頭狀增生物或呈天鵝絨樣，色素沉着亦漸加深，爲灰褐色或棕黑色或黑色。嚴重者皮膚粗厚，表面有乳頭狀或疣狀結節。皮損好發於頸側、項部、腋下、乳頭及乳暈、臍部以及肘、膝屈側掌蹠角化增厚，頭皮增厚有乳頭瘤狀物及脫髮。瞼及球結膜失去光澤，或有乳頭狀增生，因乳頭增生可阻塞淚管而引起溢淚，眼瞼肥厚亦可阻塞瞼板腺孔。口腔黏膜及舌亦可增厚和乳頭瘤樣增生。但一般無色素沉着，指甲變脆有條狀嵴亦可增厚，白甲等。
1.良性黑棘皮病 爲少見遺傳性皮膚病，常染色體顯性遺傳，常有家族遺傳傾向，有不同表型外顯率，於出生後或幼兒期發病。早期表現爲單側皮損，屬表皮痣，有時合併多發性黑色素細胞痣，皮損到青春期停止發展，以後保持穩定或緩慢減退，13 例病人的家族調查中，9 人的家族中有1 人或更多的同樣病人。肥胖與發病無關。chuang 等(1995)報道一家族性黑棘皮病，母親爲35 歲黑棘皮病患者，其7 歲兒子及5 歲女兒都患黑棘皮病，3 人均無眉毛及睫毛，母親腋窩無毛，恥部毛稀少，男孩患有先天性心臟病和左眼白內障，因而此家庭成員黑棘皮病伴發外胚葉缺損疾病。
2.特髮型 不伴有惡性腫瘤，先天性遺傳或內分泌疾病，而常伴肥胖症。肥胖症存在胰島素抵抗，以往稱爲假性黑棘皮病。Hud(1992)報道，在成年肥胖門診隨機選擇34 例成年肥胖者進行檢查，黑人74%(25/34 例)患者具有不同程度的黑棘皮病，超過理想體重120%～150%的患者中33%伴有黑棘皮病；超過理想體重120%～200%的患者中82%伴有黑棘皮病。超過理想體重250%的4 例患者均伴有黑棘皮病。而肥胖白人中，僅有57%(8/14 例)伴黑棘皮病，伴有黑棘皮病肥胖者的禁食後平均血胰島素濃度高於無黑棘皮病患者。當患者體重恢復正常，則黑棘皮病可消退。
3.內分泌型 常伴有內分泌疾病，尤其常見的是腦腺垂體分泌增加和腎上腺病變，如肢端肥大症、阿迪森病、糖尿病等。如Brockow 等(1995)報道1 例12歲女孩，由於血清胰島素增高而發生黑棘皮病。
(1)耐胰島素A 型綜合徵：A 型綜合徵多見於年輕婦女，有男性化症狀或生長過速，又稱HAIR 一黑棘皮病綜合徵，即高雄激素血癥(HA)、胰島素抵抗(1R)和黑棘皮病，有家族性，常在嬰兒期發病，有的有多毛和多囊卵巢，肢端肥大，陰蒂肥大和肌肉痙攣，黑棘皮病皮損常爲瀰漫性，成年期皮損發展較快，血中睾酮水平高。
(2)耐胰島素B 型綜合徵發病較晚，平均發病年齡爲39 歲，黑棘皮病症狀輕重不一，可合併紅斑狼瘡、硬皮病、乾燥綜合徵、白癜風及橋本甲狀腺炎，但一般僅有自身免疫的實驗室證據，如高滴度的抗DNA 抗體和白細胞減少。
4.惡性型 由惡性腫瘤誘發，與一般黑棘皮病合併腫瘤者有區別，後者發病年齡早，常靜止不擴大，惡性黑棘皮病具有其他內臟惡性腫瘤所具有的3 種皮膚標誌，即Lesser-Trelat 徵、自然紅色皮膚乳頭瘤病和掌蹠角化過度。黑棘皮病與此3 種皮膚標誌被認爲是對一種遺傳性或惡性相關的因子的同樣反應，這3種標誌常先於黑棘皮病出現，也很少與內臟腫瘤的其他皮損並存，如厚皮性骨膜病、類腫瘤天皰瘡(paraneoplastic pemphigus)和胎毛增多症。皮損發展快，嚴重而廣泛，色素沉着明顯且不限於增厚皮損，黏膜及皮膚黏膜交界處亦有典型皮損，眼和脣部周圍有乳頭瘤樣增生指甲變脆有縱形嵴，皮損處常有瘙癢或刺激症狀。
最近一項統計，黑棘皮病先發於腫瘤爲5l/74，佔69%(Gross)。Curth 認爲腫瘤潛伏期在10～15 年，黑棘皮病可合併1 個以上腫瘤。要確認何種腫瘤與黑棘皮病有關，必須作臨牀調查，瞭解黑棘皮病與腫瘤在發病中的關係，並在切除腫物後皮損是否消退來決定。Curth 在一項回顧性分析中指出，177 例惡性黑棘皮病中92%爲腹部腫瘤，其中69%爲胃癌，其他爲肺癌、肝癌、宮頸癌、乳腺癌和卵巢癌等，並認爲內在的腫瘤大多數爲腺癌。
5.肢端黑棘皮病 在黑人中多見。我國近亦有發現，作者曾見過1 例，皮損限於手足背對稱性，呈天鵝絨樣角化過度，褐色，是黑棘皮病一種變型，全身健康狀況好，無其他合併症。
6.單側黑棘皮病 本型可以是雙側性良性黑棘皮病的最早表現，但也可持續爲單側分佈，可能爲痣樣損害，亦有人稱爲痣樣黑棘皮病，爲不規則常染色體顯性遺傳，可發生於出生時、兒童期或青春期，皮損在一定時間內漸漸擴大，然後保持穩定或消退。
7.藥物引起的黑棘皮病 此型很少見，可能致病藥物有皮質類固醇、煙酸、己烯雌酚、胰島素、垂體提取物、叄嗪苯酰胺、甲睾酮、口服避孕藥和夫西地酸(梭鏈孢酸)亦有可能誘發，局部外用夫西地酸(梭鏈孢酸)可引起黑棘皮病皮損。
8.混合型黑棘皮病 患者同時有兩種黑棘皮病皮損，一般常是在患其他型黑棘皮病病人身上出現惡性黑棘皮病。如Curth 報道1 例幼兒有單側黑棘皮病，以後皮損轉變爲雙側性，並出現腹部惡性腫瘤。
此外還有Hirschowitz 綜合徵，即Hirschlowitz 於1989 年提出的綜合徵。本病有廣泛的黑棘皮病，合併有兒童期的家族性完全神經性耳聾，進行性周圍感覺神經脫髓鞘，以及胃腸道疾病。脂肪營養不良和黑棘皮病由LawVence 於1946年首先描述，Slip 於1959 年報道相同病人，故又稱Lawvence-Seip 綜合徵，此徵有遺傳性和獲得性，黑棘皮病可合併泛發性完全性皮下脂肪消失，並有嚴重的胰島素抵抗。
其他伴發黑棘皮病的綜合徵有矮妖精綜合徵、肝豆狀核變性、B1oom 綜合徵、Rud 綜合徵、垂體嗜鹼細胞增多症、其他垂體腫瘤家族性松果體增生、腎上腺皮質增生和糖尿病(R-M 綜合徵)，以及一些出現自身抗體包括胰島素受體抗體的疾病(如狼瘡性肝炎、肝硬化、紅斑狼瘡、皮肌炎和硬皮病)。
9 疾病病因
外陰黑棘皮病發病原因尚未清楚，可能是由一種細胞水平的增強刺激因子作用於角質形成細胞及成纖維細胞的受體所致。腫瘤產物似乎是惡性黑棘皮病的病因，但胰島素抵抗被認爲是多數無惡性腫瘤的黑棘皮病病人的病因，胰島素與其經典受體結合產生生物學作用，其受體是一種單基因編碼的糖蛋白，位於第19 對染色體的短臂上，在細胞膜上胰島素與其受體結合形成複合物，使細胞質溶解，以後此受體可重複利用或在溶酶體中降解。在此種複雜過程中胰島素受體功能可被多種缺陷阻斷，產生胰島素抵抗。這些缺陷包括缺乏胰島素或有胰島素抗體，經典胰島素受體數量減少或結合力減弱，也可由於未能激活酪氨酸激酶受體而致異常信號傳遞。胰島素抵抗亦可發生於胰島素樣受體，如高濃度的胰島素可激發胰島素樣生長因子1 受體，並介導表皮細胞增殖，又如高濃度胰島素也可以與生長介質樣肽受體結合，刺激生長，形成A 型綜合徵。有些黑棘皮病病人有胰島素受體抗體，說明黑棘皮病與多種自身免疫性現象和特徵有關，也可以解釋各種B 型綜合徵出現的症狀。惡性黑棘皮病多數是由腫瘤產物的分泌物引起，此種分泌物具有在細胞受體水平上胰島素樣活性，其中如轉化生長因子(TGF-a)在結構上與表皮生長因子(EGF)相關，但抗原性相異是可能發生黑棘皮病的因素，因爲在體外試驗中其對角質形成細胞有顯着的促進有絲分裂的作用。黑棘皮病也可能由藥物或自身免疫作用引起，如皮下注射胰島素可引起局部黑棘皮病，有1 例黑棘皮病發生於移植物抗宿主反應。
10 病理生理
高濃度的胰島素可通過胰島素樣生長因子α-1(IGF-1)刺激DNA 合成及細胞增殖，皮膚角朊細胞、卵巢和心臟存在IGF-1 受體。惡性黑棘皮病患者的腫瘤分泌產物具有胰島素樣活性，其中如轉化生長因子a’(IGF-α)在結構上與表皮生長因子(EGF)相關，前者可通過EGF 受體的放大作用而促進角朊細胞有絲分裂，使其明顯增殖而引發本病，此外，也可由作用於細胞受體水平的其他因素如藥物(煙酸、己烯雌酚、胰島素)或自身免疫作用促發本病，如有報道皮下注射胰島素可引起局部黑棘皮病，腎移植患者免疫抑制治療後發生黑棘皮病。
組織病理：表皮輕、中度角化過度及乳頭瘤樣瘤增生，棘層不規則增厚，真皮乳頭呈指狀向上突起，乳頭間凹陷處有輕、中度棘層肥厚，並充滿角質，乳頭頂部及周圍表皮發層變薄，基底層有輕度色素增加，真皮可見嗜黑素細胞，血管周圍輕度淋巴細胞浸潤。
12 鑑別診斷
女陰黑棘皮病需與女陰毛囊角化病鑑別。毛囊角化病基本損害爲毛囊性丘疹，在腋下、腹股溝等皺褶處融合成增殖性片狀損害，有滲出及惡臭，組織病理檢查示：有角化不良、圓體、谷粒細胞、有基底層上裂隙等，可與黑棘皮病相鑑別。