4 疾病概述
冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至4～20℃時，發生沉澱或膠凍狀，溫度回升到37℃時，又溶解的一類球蛋白。血清冷球蛋白增高者常伴有腎小球病變，稱之爲冷球蛋白血癥腎損害(renal damage due to cryoglobulinemia)。原發性冷球蛋白血癥以青年人及中年人爲多見，女性較男性略多。
5 疾病描述
冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至4～20℃時，發生沉澱或膠凍狀，溫度回升到37℃時，又溶解的一類球蛋白。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當其濃度超過100mg/L 時，稱爲冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia)。本病可分爲原發性冷球蛋白血癥(是指血中存在冷球蛋白，但無明顯的病因可尋)和繼發性冷球蛋白血癥。血清冷球蛋白增高者常伴有腎小球病變，稱之爲冷球蛋白血癥腎損害(renal damage due to cryoglobulinemia)。
6 症狀體徵
1.冷球蛋白血癥的基本類型 分爲3 種：
(1)單克隆型冷球蛋白血癥(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM 爲最多見，依次爲IgG、IgA 及輕鏈蛋白。常見於多發性骨髓瘤及原發性巨球蛋白血癥(佔50%)，其他淋巴細胞增生性疾病及少數自身免疫性疾病(佔25%)，原發性冷球蛋白血癥約佔25%。這型最常見於造血系統的惡性疾病。患者血中白細胞計數會錯誤的增加，這是因爲大聚合物的形成。在37℃時紅細胞沉降率比在室溫下快。C4 的濃度比C3 明顯降低。
(2)單克隆－多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅱ型)：血清中含有一種單克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此種單克隆免疫球蛋白多爲IgM，其次爲IgG 及IgA，故構成IgM-IgG 型、IgG-IgG 及IgA-IgG 型免疫複合物。多見於多發性骨髓瘤、原發性巨球蛋白血癥及其他淋巴細胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原發性冷球蛋白血癥者佔10%。這型常與腎小球疾病、感染性疾病(病毒或細菌，特別是丙型肝炎病毒)有關，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和腎沉澱物中發現抗丙型肝炎病毒抗體、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干擾素α的治療可暫時改善其臨牀症狀。據估計，50%～75%的患者有潛在的丙型肝炎病毒感染。
(3)多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅲ型)：血清中含有兩種或以上的克隆Ig，構成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA 等複合物。多見於慢性感染(如HCV 感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴細胞增生性疾病(10%～15%)，原發性冷球蛋白血癥者佔40%。Abrahamian 等經病例對照分析發現，HCV 陽性的肝移植者，20%合併有Ⅲ型冷球蛋白血癥，臨牀常見有紫癜和腎小球腎炎，病理爲膜增生性腎小球腎炎。
2.冷球蛋白血癥的臨牀表現
(1)原發性冷球蛋白血癥以青年人及中年人爲多見，女性較男性略多。當患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白發生沉澱或呈膠凍狀，堵塞了毛細血管，並使血管壁發生缺血性壞死及血管痙攣，皮膚出現紫癜及寒冷性蕁麻疹爲最多見，部分病人可出現雷諾現象。病人可有關節痛、肝脾腫大、淋巴結腫大、周圍神經炎(如感覺異常及麻木)及血管炎綜合徵等。個別患者可有冷球蛋白血癥性小腿潰瘍，主要是由於皮膚的血管炎所致。
(2)腎損害的臨牀表現：急性腎損害多見於Ⅲ型冷球蛋白血癥，症狀似急性腎小球腎炎，部分病人呈急性腎功能衰竭。慢性腎損害多見於Ⅱ型冷球蛋白血癥，以持續性無症狀性蛋白尿和血尿及腎病綜合徵爲主要表現。有不同程度的腎功能減退，後期發展至慢性尿毒症。
7 疾病病因
冷球蛋白血癥主要原因是由於在寒冷條件下，多種疾病患者的循環中會出現異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈球菌感染後腎小球腎炎、系統性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格倫綜合徵，Waldenstrom 巨球蛋白血癥和多發性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發展的因素有賴於冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風溼因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有不同的發病機制。但共同的特點是在寒冷條件刺激下免疫球蛋白凝固並沉積於全身中小血管而引發血管炎性疾病。
8 病理生理
冷球蛋白血癥主要是由於循環免疫複合物和補體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發性冷球蛋白血癥Ⅱ型和Ⅲ型的腎病變發生率較高，尤其是Ⅱ型更常見。這些冷球蛋白多數爲抗原抗體複合物，隨血流到達腎臟，沉積於腎小球毛細血管壁，激活補體引起一系列炎症反應。其發病機制與免疫複合物腎小球腎炎相似。某些病人除上述機制之外，非免疫因素也參與發病，如腎小球毛細血管腔內有血栓堵塞，內含冷球蛋白，而無補體成分。在皮膚和腎內血管炎的冷球蛋白血癥患者中，毛細血管壁沉積有IgG 及IgM，很少見到補體成分。認爲這些病變可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相關的腎小球腎炎的發展，可能與網狀內皮系統Fc 受體功能的缺陷有關。如果循環中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。
9 診斷檢查
診斷：首先應肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血癥的診斷，臨牀上出現皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現象、關節痛，肝、脾、淋巴結腫大及周圍性神經炎等表現，可確定冷球蛋白血癥診斷。之後，可進一步作出分型；結合臨牀及化驗查明病因，再作出原發性和繼發性冷球蛋白血癥的診斷。如伴有腎損害，應結合實驗室檢查結果及腎活檢情況診斷本病。
實驗室檢查：
1.血清蛋白電泳 γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風溼因子陽性，C3 降低及血沉增快。
2.冷球蛋白測定 根據冷球蛋白在4℃沉澱，25～30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA 或草酸鈉抗凝，用37℃注射器取血，經離心沉澱後分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2 支Wintrobe 分血管中，測定管置4℃冰箱中，對照管置37℃暖箱中，置72h，測定管出現沉澱而對照管無沉澱爲陽性。再將冷沉澱物中的冷球蛋白作定量測定。
其他輔助檢查：
1.光學顯微鏡 發生急性腎功能衰竭的本病患者，腎臟活檢光學顯微鏡下，通常發現一些腎小球內有廣泛的毛細血管增生或腎小球毛細血管損害伴新月體形成大量的內皮下沉積物以及大而圓的管腔內血栓。這些血栓爲大的內皮下沉積物，或是冷球蛋白在管腔內的沉積，有時候在單核細胞內沉積。通過非特異性酯酶染色發現，這些損害在這些細胞內是很常見的。1/3 的腎臟活檢標本可見明顯的血管炎。
2.免疫熒光顯微鏡 可發現在毛細血管壁、腎小球膜的顆粒狀沉積物和管腔內的C3、IgG 和。IgM 團塊狀沉積物，這些沉積物在免疫學上與循環中的冷球蛋白相似。只有少量的C1q 沉積，間質中可有IgM 沉積。
10 鑑別診斷
1.與腎小球疾病相鑑別 早在1975 年McIntosh 等在75 例鏈球菌感染後腎小球腎炎及16 例非鏈球菌感染後急性腎小球腎炎病人，在發病1 個月內的血清中查到冷球蛋白，腎小球沉積物主要爲IgG-C3 或IgG-IgM-C3，1 例含有纖維蛋白原。膜增生性腎小球腎炎Ⅰ型中有20%～50%血清冷球蛋白陽性，C3 多數正常。此外有人發現在急進性腎小球腎炎病人的血清中存在IgM-IgG 或IgM-IgA。
2.原發性與繼發性冷球蛋白血癥進行鑑別 原發性冷球蛋白血癥是指血中存在冷球蛋白，但無明顯的病因可尋，繼發性冷球蛋白血癥患者具有明確的病因。除多發性骨髓瘤、原發性巨球蛋白血癥及其他淋巴細胞增生性疾病之外，如過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合徵、分流性腎炎、壞死性血管炎及類風溼性多關節炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。這些疾病均可引起腎損害，且在病損處證實有冷球蛋白。
11 治療方案
1.治療原則 異常蛋白血症的處理，主要是治療基礎疾病，減少血漿球蛋白濃度，降低血液黏滯度，減輕腎臟受損，同時避免加重腎損害的因素和治療伴發的腎臟病。良性單克隆球蛋白病目前無特異療法。巨球蛋白血癥早期，症狀輕微或病情穩定，發展緩慢者可不予治療，但要長期隨訪，若症狀明顯、貧血、出血、肝脾淋巴結腫大、血黏度過高，則予以免疫抑制劑或青黴胺化療。表現爲高黏血癥者，可補液稀釋、活血化瘀，血黏度過高者，可進行血漿置換或血漿去除術。腎臟病的治療與原發性腎小球疾病大致相同。
2.治療方案
(1)基礎疾病的治療：如繼發於癌腫、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，則給予相應的治療，以降低血漿球蛋白濃度，緩解臨牀症狀，減輕腎臟損害和改善腎功能。
(2)避免加重腎損害的因素：在治療異常蛋白血症時，要防止脫水，保持充分的細胞外液；忌用X 線造影劑、氨基糖苷類抗生素、非甾體類消炎藥。感染時選用無腎毒的抗生素。化療時細胞大量破壞，血尿酸增高會加劇腎損害，可用別嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3 次/d，以抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸的生成；用時口服碳酸氫鈉1g/次，3 次/d，鹼化尿液。
(3)高黏滯血癥的治療：異常蛋白血症引起的高黏滯血癥，血黏度2～4 時多無症狀，5～8 時常出現症狀，當血黏度8～10 時幾乎都有症狀。應鼓勵病人多飲水，必要時給予靜脈補液，保持充分的細胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可單獨靜脈輸入以稀釋血漿蛋白濃度、減少血細胞和血小板聚集作用，使血黏度減低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入複方丹蔘注射液，以活血化瘀。血粘度過高時，應進行血漿置換(Plasmaphersis)或血漿去除術，此療法可迅速清除血中過多的球蛋白，降低血液黏度，尤其適用於巨球蛋白血癥出現神經系統功能障礙和視力障礙時。血黏度與球蛋白濃度相平行，若血清球蛋白濃度下降15%～20%，血黏度可降低50%以上。正常人血漿容量3L，置換2L 血漿，血管內異常物質約減少50%。血漿置換首次撤換全身血漿容量半數以上纔可獲得明顯療效，但療效不持久，每月1～2 次重複置換，每次撤換400～800ml血漿。因需設備複雜，且費用昂貴，故只作爲應急治療措施。如無條件可使用血漿去除術，即自患者靜脈放血棄去血漿，將血細胞洗滌後再輸入體內，籍以減少血漿和血漿蛋白量，達到減低血漿黏滯性和球蛋白濃度。也可在放血的同時補充等量正常血漿。通常每次放血300～500ml，放血次數視病情而定，讓血漿黏度降至“症狀閾”之下爲度，有作者報道效果較好。值得注意的是置換血漿內含有抗凝劑會引起低鈣血癥，必要時適當補鈣。
(4)化療：
①烷化劑：A.苯丁酸氮芥(瘤可寧，CB1348)是治療巨球蛋白血癥的首選藥物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率達40%～60%。6～12mg/d，持續2～4 周，嗣後改爲維持量2～6mg/d，維持用藥時間需根據病情，一般數年，至少3 個月，劑量切忌過大，以避免導致骨髓抑制。B.環磷酰胺(CTX)150～200mg/d，分3 次口服。C.美法侖（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)8～12mg/d 分次口服，1 周後改2mg/d 維持，以白細胞不低於3×109/L 爲宜。D.國外有人採用M2 方案治療巨球蛋白血癥取得滿意效果，據稱療效達100%，優於苯丁酸氮芥(瘤可寧)，對高黏血癥尤其適用。用此方案後不需做血漿去除術。M2 方案是第1 天靜脈給卡莫司汀(卡氮芥)1mg/kg、環磷酰胺(CTX)10mg/kg 及VCR 0.03mg/kg；第1～4 天口服苯丙氨酸氮芥0.25mg/(kg·d)；第1～7 天口服潑尼松(強的松)1mg/(kg·d)；第8～14天改爲0.5mg/(kg?d)，每35 天重複一療程，若完全緩解，改70 天一療程，1年後停藥。國內陳楠、董德長報道首例巨球蛋白血癥用潑尼松(強的松)40mg/d，分4 次口服，加CB1248 6mg/d 口服，取得很好療效。皮質激素加烷化劑對冷球蛋白血癥可能有較好效果，苯丁酸氮芥可抑制冷球蛋白的合成，減低冷球蛋白濃度。亦有人認爲僅可暫時抑制腎臟炎症，改善症狀，療效不肯定。皮質激素、環磷酰胺(CTX)、美法侖（苯丙氨酸氮芥）、硫唑嘌呤等對良性單克隆球蛋白病療效多半不明顯，有時近期效果較好，症狀可獲緩解，但腎臟病變並無好轉，仍會發展爲腎衰竭，可能與轉化爲骨髓瘤或巨球蛋白血癥有關。部分微小病變型腎病，皮質激素和環磷酰胺(CTX)合用，療效良好，血清及尿中單克隆球蛋白可消失，尿蛋白恢復正常，預後良好。
②青黴胺(D-Penicillamine)：本品爲青黴素的代謝產物，含有巰基的氨基酸與球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫鏈斷裂，破壞IgG 和IgM，從而抑制巨球蛋白的生成，同時減少因紅細胞膜上圍繞多量蛋白質形成緡錢狀的聚集，促使血漿黏稠度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服，可漸增至1g/d，症狀緩解後減至維持量0.125～0.25g/d，用前做青黴素皮試。本品能與體內必需微量元素銅絡合，使尿銅排出增加，長期服用會發生低銅血癥；此外有腎毒性，可引起蛋白尿，應注意。
3.伴有丙型肝炎病毒感染的病例予大劑量的干擾素α治療是有效的，200 萬U～1000 萬U，每週3 次，連用2～12 個月，但常有復發，只有60%～80%患者有反應。有報道應用干擾素結合血漿冷濾過方法來處理HCV 相關性的冷球蛋白血癥所致的系膜增生性腎小球腎炎。
4.Zaia 等應用rituximab(抗CD20 單克隆抗體)治療Ⅱ型冷球蛋白血癥，有很好的療效。
5.對症治療 貧血時可輸注洗滌紅細胞或濃縮紅細胞懸液。冷球蛋白血癥要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，以防止冷球蛋白的沉澱。腎衰竭時可透析治療。
13 預後及預防
預後：冷球蛋白血癥和巨球蛋白血癥的腎損害很少見，臨牀表現與常見的腎小球疾病難以鑑別，倘不加注意極易延誤診治，特別是腎外症狀突出時。作者遇1 例以腦梗死爲首發症狀，愈後1 年腦梗死再發，只按通常的腦血管病治療，尿蛋白未引起醫生重視，5 年後第3 次腦梗死(46 歲)入院。經各項檢查診斷爲巨球蛋白血癥併發腎病綜合徵、腎功能不全、多發性腦梗死，其血IgG 濃度高達30g/L，予以活血化瘀治療曾一度好轉，後終因合併感染，發展至腎衰竭而死亡，提示本病診斷不易，如延誤正確診治時間，預後較差。
預防：冷球蛋白血癥要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，防止冷球蛋白的沉澱引起冷球蛋白血綜合徵，腎臟衰竭時應積極對症治療，必要時可透析治療以緩解病情。