3 概述
組織細胞增生症爲一組少見的原因不明疾病，該病名由Lichtenstein於1953年提出。該病多發生於兒童，其發病、臨牀症狀及病變範圍差異很大，但病理上有着共同的病理特徵，即組織細胞異常增生。現已證實此組織細胞具有朗格漢斯組織細胞（langerhans’ histocyte）特徵，故本病現又稱爲朗格漢斯組織細胞增生症。
肺朗格漢斯組織細胞增生症可以原發於肺臟，也可是全身系統性病變的一部分。以前有關該病的命名較爲混亂，把局竈性病變稱爲嗜酸性細胞肉芽腫，而把系統性病變則稱爲letter-Siwe病（萊-雪病）和Hand-Schüller-Christian病（漢-許-克病）。爲了避免混淆，美國組織細胞學會於1997年將此類疾病按照累及器官情況，提出了新的分類方法，見表1。
肺組織細胞增生症最常見的症狀是乾咳（56%～70%）和呼吸困難（40%），其他臨牀症狀包括胸痛（10%～20%）、乏力（30%）、體重下降（20%～30%）、發熱（15%）。約半數的病人發病前有鼻炎的病史。咯血較爲少見不到5%。約25%的病人可發生反覆發作的氣胸。吸菸與肺組織細胞增生症有着密切的相關性，因此病人應戒菸。肺組織細胞增生症的臨牀病程差異很大，約50%的病人可以自然或經糖皮質激素治療後消退，10%～20%的病人呈進行性進展，反覆出現自發性氣胸，最後發生呼吸衰竭和肺源性心臟病而死亡。
6 別名
pulmonary histocytosis；肺組織細胞增多病；肺組織細胞增多症；朗格漢斯組織細胞增生症
9 流行病學
目前尚無確切的肺組織細胞增生症的發病率資料。肺活檢資料表明該病佔肺間質病例約5%。該病無明確的基因易感因素，也無職業和地理位置的差異，但吸菸與本病有密切相關，統計表明約90%以上的病人有吸菸史。
11 發病機制
11.1 病理表現
肺組織細胞增生症的典型病理改變是激活的朗格漢斯細胞構成了鬆散的肉芽腫組織，其中伴隨有淋巴細胞和炎性細胞浸潤，後者主要包括嗜酸性粒細胞和巨噬細胞。肉芽腫組織中的朗格漢斯細胞形態與正常組織中的朗格漢斯細胞形態大致相似，爲中等大小，直徑約15μm，其細胞界限不甚清楚，細胞核是典型的不規則狀並且摺疊明顯。細胞質蒼白，輕度嗜酸性。電鏡下該細胞細胞核明顯，細胞質內含有分化良好的高爾基體及豐富的內質網和線粒體。其特徵性的改變是電鏡下可以見到Birbeck體。肉芽腫組織中的朗格漢斯細胞表面可表達Ⅰ和Ⅱ類組織相容抗原、β2整合素（CDlla/CDllc/CD18）、黏附素（CD54，CD58）、白細胞共同抗原（CD45 RO）和細胞內S-100蛋白等。肺朗格漢斯細胞肉芽腫病變呈竈性分佈，其間被正常的肺組織所分隔，它們在遠端細支氣管的中央，浸潤和破壞氣管壁。從這個意義上說，肺朗格漢斯細胞肉芽腫應當是一種細支氣管疾病而不是瀰漫性間質性肺病。肉芽腫與鄰近的組織邊界不清，肉芽腫可向鄰近的肺泡擴展，周圍的肺泡腔內含有大量的巨噬細胞（像脫屑性間質性肺炎，DIP）其中伴隨有朗格漢斯細胞。肉芽腫病變周圍有較多淋巴細胞浸潤，其中大部分爲CD4α/βT淋巴細胞。沒有受到肉芽組織侵犯的肺組織通常是正常的，但由於受到吸菸的影響，這些肺組織通常也存在着一些非特異性的改變。
11.2 其他機制
最近的研究表明朗格漢斯組織細胞增生症（LCH）中的朗格漢斯細胞是克隆來源的，提示這些細胞的異常在LCH的發病過程中起重要作用。正常的肺朗格漢斯細胞通常僅出現在支氣管的黏膜上皮中。而肺LCH的肉芽腫病變則通常位於細支氣管中央，提示支氣管上皮的微環境可能在決定朗格漢斯細胞的聚集過程中起重要作用。由於吸菸與肺LCH密切相關，而吸菸對支氣管上皮的損害最爲明顯，故有人認爲吸菸導致的支氣管上皮損害可能與朗格漢斯細胞在肺內聚集有關。上皮細胞在受到刺激時可以產生許多能夠影響朗格漢斯細胞增殖、分化和壽命的細胞因子（如粒細胞單核細胞集落刺激因子等，GM-CSF），從這個角度來說，上皮細胞產生過量的細胞因子可能在肺LCH的起始過程中起重要作用。此外，其他氣道上皮細胞如神經內分泌細胞產生的介質如蛙皮素樣多肽，可能在肺LCH的發病過程中也起一定作用。由於支氣管上皮在肺LCH中被迅速破壞，說明上皮細胞不是朗格漢斯細胞增生的持續因素，肺LCH中的朗格漢斯細胞本身可通過自分泌或旁分泌功能，產生多種細胞因子包括GM-CSF、TNF-α、IL-1、IL-6等可能在維持肺LCH持續發展過程中起重要作用。
無論吸菸在LCH發病機制中起何作用，但僅有一小部分吸菸者罹患此病，提示還有其他因素參與其發病過程。最近，有學者通過對女性患者的X染色體降解過程發現，不論是局竈性病變部位的朗格漢斯細胞還是瀰漫性病變部位的朗格漢斯細胞均來源於同一個克隆，提示LCH可能與腫瘤類似是由於朗格漢斯細胞克隆增生而來。此外，朗格漢斯細胞的前體細胞發生染色體突變可能在LCH發病過程中也起一定作用。目前認爲，朗格漢斯細胞表面的克隆標記對LCH的發生是必要的，但其功能行爲學異常較惡性腫瘤輕。舉例來說，突變可以導致朗格漢斯細胞的前體細胞對正常細胞因子的信號反應增強，從而導致朗格漢斯細胞的前體細胞的克隆繁殖，隨着不斷的分化，這些朗格漢斯細胞逐漸丟失其再生能力，但它們仍繼續保留一些臨牀表現的異常，如對化學趨化因子信號反應的增強和凋亡程度的降低。總之，LCH的發病機制目前尚不清楚，進一步瞭解朗格漢斯細胞克隆增生的分子生物學機制，對闡明LCH的發病機制有重要意義。
12 肺組織細胞增生症的臨牀表現
肺朗格漢斯組織細胞增生症可發生於任何年齡。多器官和多系統的朗格漢斯組織細胞增生症通常在嬰兒和兒童，但肺部受累通常不是主要臨牀表現。相反，僅累及肺臟的肺朗格漢斯組織細胞增生症多發生於20～40歲年齡組，無明顯性別差異。肺朗格漢斯組織細胞增生症臨牀表現差異很大，約25%的病人無臨牀症狀，僅在體檢時偶然發現，有些病人則在發生氣胸或呼吸道症狀後，在做X線檢查時發現。病人最常見的症狀是乾咳（56%～70%）和呼吸困難（40%），其他臨牀症狀包括胸痛（10%～20%）、乏力（30%）、體重下降（20%～30%）、發熱（15%）。約半數的病人發病前有鼻炎的病史。咯血較爲少見不到5%。約25%的病人可發生反覆發作的氣胸。
有4%～20%的病人可有骨骼的囊性病變，病人通常可有局竈性骨痛或病理性骨折。少數病人（約15%）可有中樞神經系統受累並且提示預後不良。
體格檢查：一般無明顯異常發現。“爆裂音”和“杵狀指”一般不常見。繼發性肺動脈高壓可以見到，但往往被忽視。疾病晚期可以出現肺源性心臟病。
14 實驗室檢查
常規的實驗室檢查通常也無陽性發現，外周血嗜酸性粒細胞計數正常。常規的血生化檢查通常無異常發現。外周血嗜酸性粒細胞也通常正常。血沉一般中等程度的增快。患者常可有多種低滴度的自身抗體和免疫複合物存在。血清血管緊張素轉化酶正常。
15 輔助檢查
15.1 X線表現
胸部X線表現依據疾病的不同階段表現各有不同。病變通常是雙側對稱性的，雖然病變是瀰漫性的，但主要仍集中在中上肺野。在疾病早期，邊界模糊的小結節陰影（直徑小於5mm）是其特徵性改變。最常見的改變是網狀結節影，有時囊性病變同時存在。在晚期，結節狀陰影通常消失，取而代之的是肺囊性變甚至假肺氣腫形成。其他一些表現可以與其他瀰漫性肺部疾病相鑑別，這些改變包括肺容積的增加、病變位於肺上部、無縱隔淋巴結腫大和胸膜受累。有些病人可以出現反覆的氣胸和肋骨溶骨性改變。但需要注意的是有不到19%的病人胸部X線檢查可以完全正常。
15.2 胸部CT檢查
高分辨CT（HRCT）不僅對該病的鑑別診斷有意義，而且對判斷該病的嚴重程度具有一定意義。病變通常分佈在正常的肺組織中間，雖然在雙下肺基底部位可以見到散在病變，但病變多位於上部，呈對稱性均勻分佈。早期病變主要以邊界模糊的小結節陰影爲主，有些病例可以見到有空洞形成。結節呈小葉中央性分佈，並且伴有壁厚薄不等的囊性改變。隨着病變的進展，囊性改變逐漸成爲突出表現，這些囊腔大小差異很大，但通常直徑小於1cm。囊腔可以爲孤立樣，也可互相融合，甚至形成肺氣腫的表現。自發的出現小結節、空洞和囊性化是肺朗格漢斯組織細胞增生症較爲特徵性的改變。
15.3 肺功能檢查
肺朗格漢斯組織細胞增生症的肺功能改變與肺病變受累範圍有關，可以是阻塞性、限制性和混合性通氣功能障礙。有10%～15%的患者肺功能是正常的，儘管胸部X線表現已發現異常。較爲常見的改變是肺活量（VC）降低而殘氣量（RV）增加，因此肺總量是正常的，而RV/TLC比值是增加的，這種肺功能改變與患者肺囊性化有關。約有50%的患者呈阻塞性通氣功能障礙，表現在FEV1減低。如果一個瀰漫性肺間質病變患者存在阻塞性通氣功能障礙，則是非常有用的診斷肺朗格漢斯組織細胞增生症的指標。最常見的肺功能改變是彌散功能的降低，靜息狀態下動脈氧分分壓可以正常也可輕度降低，但運動性低氧血癥最爲常見。
15.4 纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗檢查
支氣管鏡下可以見到支氣管黏膜正常或非特異性炎症改變，支氣管黏膜活檢對診斷無幫助。經支氣管肺活檢通常由於活檢組織太小，對診斷意義不大，但如果活檢組織足夠大，能夠用免疫組織化學技術檢查到朗格漢斯組織細胞，則對診斷有重要意義。大多數患者的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中細胞總數是增高的，細胞分類以中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增高爲主。CD4/CD8比例是降低的。如朗格漢斯組織細胞大於5%，則強烈提示有肺朗格漢斯組織細胞增生症的可能。
16 肺組織細胞增生症的診斷
肯定的診斷依靠病理學檢查。雖然經纖支鏡肺活檢有時可以明確診斷，但開胸肺活檢的診斷率要比經纖支鏡肺活檢更好。病史和體格檢查一般無特異性。吸菸的病史對診斷有一定幫助，但不是惟一的。胸部CT檢查對典型病例有一定意義，但非典型表現也不能完全排除診斷。肺組織細胞增生症的診斷程序見圖1。
18 肺組織細胞增生症的治療
由於肺組織細胞增生症是一種少見病並且通常可以有部分患者可以自行緩解，因此有效的治療方法很難評價。到目前爲止，尚無雙盲對照試驗來證明何種治療是有效的。口服糖皮質激素對控制病人症狀有效。常規的劑量是潑尼松（強的松）每天0.5～1.0mg/kg，逐漸減量直至6～12個月。最近的一項研究表明，糖皮質激素可以改善剛發病病人症狀和胸部X線表現，但對肺功能改善無明顯的影響。其他一些細胞毒性藥物如硫酸長春鹼（長春鹼）和依託泊苷（足葉乙甙）雖然被經常用來治療兒童患者的瀰漫性組織細胞增生症，但對於僅有肺部受累的成年患者，應當避免使用此類藥物。
由於吸菸與肺組織細胞增生症有着密切的相關性，因此對於此類病人應盡最大努力勸阻病人戒菸。雖然到目前爲止尚不能證明戒菸能夠使病情好轉，但戒菸可以降低支氣管肺癌、冠心病、慢性阻塞性肺部疾病和呼吸道感染的發生率，而支氣管炎和呼吸道感染又是肺組織細胞增生症患者急性加重的最常見原因。
氣胸的治療與其他氣胸治療方法相同，可以行胸腔閉式引流或胸膜硬化術，但對將要行肺移植的病人，胸膜硬化術應儘量避免。
對於晚期肺組織細胞增生症和嚴重肺動脈高壓患者，可考慮行肺移植治療，但有一部分患者在肺移植後可再出現肺組織細胞增生症，並伴有嚴重的肺功能惡化，此併發症對生存率的影響目前尚未肯定。