1 概述
肝血管肉瘤又稱肝臟惡性血管瘤、肝血管內皮肉瘤、Kupffer細胞肉瘤、血管內皮細胞肉瘤或惡性血管內皮瘤，是西方發達國家肝臟原發肉瘤中最多見的一種，是由肝竇細胞異形增生所形成的原發性惡性腫瘤。它是血管源性惡性腫瘤中最常見的一種，但與其他肝臟腫瘤相比，仍然是少見的。其發生率美國每年10～20例，英國每年1～2例，我國相繼亦見個案報道。肝血管肉瘤多發生於男性，男女之比爲3～5.51∶1。發病高峯年齡在60～70 歲，少數發生在兒童（多在3～5 個月嬰兒）。
肝血管肉瘤是一種間質性腫瘤，惡性程度很高，多數患者病因不明。有人用熒光免疫法證實肝血管肉瘤源於肝竇內皮細胞異型性增生形成。
肝血管肉瘤的演變過程可能有下列5個主要途徑：①肝小葉竇內皮細胞從非典型增生到間變細胞增生；②肝細胞初期增生，隨之萎縮和消失；③竇周間隙纖維組織增生；④進行性竇擴張到血腫形成；⑤竇壁細胞和匯管區毛細血管內皮細轉化爲肉瘤細胞。
肝血管肉瘤開始的主要症狀是腹部疼痛或不適，其他常見的主訴有腹脹、迅速進展的肝衰竭、衰弱、食慾不振、體重減輕。
肝血管肉瘤約25%合併肝硬化。腫瘤破裂可致血腹。肝血管肉瘤易併發腹腔內和胃腸道出血，因腫瘤內存在分流可併發充血性心力衰竭。肝血管肉瘤患者由於血小板在腫瘤內積聚往往有血小板減少及凝血異常。血小板在腫瘤內大量消耗，可引起彌散性血管內凝血伴繼發性纖維蛋白溶解，和由於紅細胞在腫瘤血循環內破裂引起微血管病性溶血性貧血。
臨牀上肝血管肉瘤易與肝瀰漫性毛細血管瘤相混淆，也很難與肝母細胞瘤相鑑別，在成年人肝血管肉瘤須與未分化肝細胞癌鑑別，前者如前述病理部分，瘤細胞質呈嗜酸性，後者呈嗜鹼性，而且異質明顯。多處取材可見癌細胞帶有肝細胞性狀，可資鑑別。
侷限性結節不伴有肝硬化者，爭取早期發現，早期手術切除，術後配合化療和/或放療。肝血管肉瘤的治療並不令人滿意，由於病人就診時往往已屬晚期，不能進行手術治療。治療可採用氟尿嘧啶（5-Fu）、長春新鹼、環磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星（阿黴素）行化療和/或放療，可延長生存期。如發生腫瘤破裂出血可考慮行選擇性肝動脈栓塞術或外科手術止血。出現血小板減少時可輸注血小板或冷沉澱等。有條件者可行肝移植。
肝血管肉瘤生長迅速，惡性度高，病程發展快，腫瘤切除機會少，50%病人可發生遠處轉移，預後不良，未治療的病人，大多數於6～12個月內死亡，死因常爲惡病質或肝功能衰竭，亦可死於腫瘤破裂。由於早期診斷困難，即使手術後，生存期一般也僅爲1～3年。
4 別名
肝惡性血管內皮瘤；肝庫普弗細胞肉瘤；肝網狀內皮細胞瘤；肝血管內皮細胞肉瘤；hepatic angiosarcoma；Kupffer細胞肉瘤；malignant hemangioma of liver；肝血管內皮肉瘤；肝臟惡性血管瘤；肝臟血管肉瘤；庫弗細胞肉瘤
7 流行病學
肝血管肉瘤是血管源性惡性腫瘤中最常見的一種，但與其他肝臟腫瘤相比，仍然是少見的。而在國外肝血管肉瘤爲最常見的原發性肝臟肉瘤。日本曾報道17417例原發性肝臟惡性腫瘤屍檢中有40例爲肝血管肉瘤。美國年發生約25例。肝血管肉瘤全球每年約有200例報道。國內多爲個案報道，王玉梅（1985）、蘇恢四（1987）各報道1例，常維玲（2000）報道2例。王萬忠（1996）報道了3例肝原發性血管肉瘤，男性2例，女性1例，平均年齡32.7歲，佔同期肝臟惡性腫瘤檢出率的0.69%（3/436）。
肝血管肉瘤多發生於男性，男女之比爲3～5.5∶1。本病發病高峯年齡在60～70歲，平均發病年齡52歲，少數發生在兒童（多在3～5個月嬰兒）。常伴有肝硬化，易發生肝外轉移（肺、脾、骨髓、腎上腺、淋巴、小腸）。
8 病因
肝血管肉瘤是一種間質性腫瘤，惡性程度很高。多數患者病因不明，Folk等調查168例，其中75%的病例原因不明。近年來國外報道一些與化學物質有關的肝血管肉瘤，因此受到人們的關注,認爲與接觸氯乙烯有關，美國一個氯乙烯廠1183名工人中有7例發生肝血管肉瘤，平均潛伏期爲17年。少數還可發生於服用合成類固醇、雌激素及避孕藥後，其潛伏期在10年以上。
氯乙烯是聚乙烯製造過程產生的氣體，氯乙烯受內質網酶的作用轉化爲致突變和致癌的代謝產物，然後再與DNA共價結合，實驗表明讓大鼠或人長期接觸氯乙烯能誘發肝血管肉瘤。飲水含無機砷，葡萄園內使用無機砷及硫酸銅等殺蟲劑，長期接觸可發生肝血管肉瘤。30～50年代用20%的二氧化釷作爲X線造影劑，釷造影劑可長期留存於肝、脾淋巴結及骨髓內，其α射線的照射，在12～40年後產生肝血管肉瘤或膽管細胞癌。廣島原子彈爆炸及鐳錠外照射治療乳癌分別在36年及3年後各發生血管肉瘤1例。該病也見於長期應用亞砷酸鉀治療牛皮癬的患者。引起肝血管肉瘤的其他物質有鐳、無機銅和單胺氧化化酶抑制劑。亦有特發性血色病發生血管肉瘤的報道。人類肝血管肉瘤發病有關的因素（表1）。
9 發病機制
肝血管肉瘤的演變過程可能有下列5個主要途徑：①肝小葉竇內皮細胞從非典型增生到間變細胞增生；②肝細胞初期增生，隨之萎縮和消失；③竇周間隙纖維組織增生；④進行性竇擴張到血腫形成；⑤竇壁細胞和匯管區毛細血管內皮細轉化爲肉瘤細胞。
9.1 大體檢查
血管肉瘤往往呈多中心性發生，多累及兩個肝葉。其肉眼觀特徵是許多充滿血液的囊，直徑可達1～15cm，5cm者多見。腫瘤多爲單個圓形竈，實體瘤生長大小不等，表面呈多結節狀，界限清楚，可有纖維包膜。較大的腫塊呈海綿狀，最大的重達3kg，可伴有血栓形成和繼發壞死。切面爲灰白或棕黃膠凍狀發亮組織，與出血、壞死竈交錯排列，瘤體內可見充滿不凝血液的大腔隙。在接觸膠質二氧化釷或氯乙烯的病例中還常見有網織狀纖維化，脾臟腫大，但合併肝硬化者少見。
9.2 病理組織學檢查
鏡觀示腫瘤由紡錘狀或不規則形狀的惡性內皮細胞構成，其邊界不清。細胞質嗜酸性、核深染，形態狹長或不規則，胞核核仁可大可小，同樣嗜酸性。染色體顆粒細、核小、雙染。亦可見大而異形的細胞核以及多核細胞，核分裂象常見。薄壁靜脈散佈於腫瘤內，約半數病例見有造血細胞竈。本病最早的鏡下改變是竇狀上皮細胞增大伴核染色質增多。隨着病變發展，細胞核多染性程度增加，肝竇擴張，腫瘤細胞在肝血竇內增殖可導致進行的肝細胞萎縮，肝板斷裂，血管腔增大形成大小不一的空腔。起初，惡性細胞由單層網狀蛋白纖維支撐，隨着腫瘤結節的生長，膠原不斷沉積，最後完全取代萎縮的肝細胞。隨着血管腔的擴大，腫瘤漸呈海綿狀，血管腔中的細胞可呈單層，但更常見的是呈多層或凸出於血管腔中。腔壁粗糙不平，內壁襯以腫瘤組織細胞，有時爲息肉樣或乳頭狀突出物，腔內充滿凝血塊和腫瘤細片。腫瘤侵及肝終端小靜脈和門靜脈分支可導致這些血管的堵塞，此可解釋爲何腫瘤常易發生出血、梗死和壞死。有時腫瘤細胞密聚成小結節狀實性團塊，類似纖維肉瘤，但可在其他區域見內襯輕度異型內皮細胞的裂隙樣腔隙。釷劑所致血管肉瘤可見造血現象。
在大多數病例中腫瘤可侵犯門靜脈或中央靜脈，這種情況多發生於腫瘤結節內，但亦可發生在遠處的肝小葉，骨髓外造血竈常見。可因微血管溶血性貧血而繼發鐵質沉着，在膠質二氧化釷誘發的肝血管肉瘤中，容易見到膠質二氧化釷沉積於網狀內皮細胞內或遊離於匯管區、Glisson鞘膜或肝終端小靜脈壁內。該沉積物無色、可折光，HE染色沉積物通常呈粉紅和棕黃色。放射自顯影可顯示二氧化釷發出的α射線，表現爲短的點狀軌跡。能量分散X射線微量分析亦可測出釷元素。由二氧化釷、砷或氯乙烯引起的血管肉瘤，在非腫瘤組織中往往有肝硬化和纖維化。約1/3患者有特發性肝硬化，由明確致病因子引起的腫瘤與特發性腫瘤之間無形態學上的差別。
10 肝血管肉瘤的臨牀表現
肝血管肉瘤開始的主要症狀是腹部疼痛或不適，其他常見的主訴有腹脹、迅速進展的肝衰竭、衰弱、食慾不振、體重減輕。起病方式有以下幾種：
1.半數以上爲不明原因的肝大，伴有一些消化道症狀，以肝大、腹痛、腹部不適、乏力、噁心、食慾差、體重減輕、偶爾嘔吐和發熱等爲主要症狀。病程進展較快，晚期可有黃疸、腹水，腹水呈淡血性。
4.肝血管肉瘤常有肝外轉移，多爲血行播散，可有轉移至肺、胰、脾、腎和腎上腺或骨骼等的症狀和體徵，以肺轉移最爲常見。症狀持續1周至6個月，有的持續2年。
肝臟腫大，表面有結節，在部分患者肝臟表面可觸及腫塊，多數有觸痛。肝臟表面有時可聞及動脈雜音。脾可腫大。腹水少見，但可呈血性腹水，肝血管肉瘤病人往往伴有黃疸。
11 肝血管肉瘤的併發症
肝血管肉瘤約25%合併肝硬化。腫瘤破裂可致血腹。肝血管肉瘤易併發腹腔內和胃腸道出血，因腫瘤內存在分流可併發充血性心力衰竭。肝血管肉瘤患者由於血小板在腫瘤內積聚往往有血小板減少及凝血異常。血小板在腫瘤內大量消耗，可引起彌散性血管內凝血伴繼發性纖維蛋白溶解，和由於紅細胞在腫瘤血循環內破裂引起微血管病性溶血性貧血。
12 實驗室檢查
1.血象檢查：可有貧血、微血管病性溶血性貧血，白細胞增多（65%）或白細胞減少（25%）、血小板減少（62%）。
2.肝功能檢查：約2/3的肝血管肉瘤病人有肝功能異常：一組病例磺溴酞鈉瀦留試驗（BSP）陽性者佔100%，ALP升高佔85%，高膽紅素血癥60%，部分病人有ALT升高。約50%的肝血管肉瘤患者伴有輕中度的轉氨酶升高。
3.瀰漫性血管內凝血爲肝血管肉瘤少見的併發症。凝血酶原時原時間延長佔72%。
4.p53基因：Smith報道，對長期接觸氯乙烯發生肝血管肉瘤225例患者血清中可檢出p53抑癌基因產物的突變，由此提出p53基因可作爲肝血管肉瘤高危人羣的監控指標之一。
13 輔助檢查
1.X線檢查：部分肝血管肉瘤患者胸部X線片可示橫膈抬高或其他一些少見徵象，如右側胸腔積液、肺不張或胸膜腫塊。在與膠質二氧化釷有關的血管肉瘤病例中，腹部平片可發現不透光的肝、脾和腹腔淋巴結陰影。
2.CT掃描：大部分肝血管肉瘤病例肝臟CT掃描都有異常發現，可發現不勻質低密度佔位病變及腫瘤破裂影像。增強明顯可見鈣化。
3.肝血管造影：肝動脈造影能爲肝血管肉瘤的診斷提供有價值的資料，發現異常血管形態，腫瘤周邊部持續染色和中央放射狀透光區，都高度提示肝血管肉瘤。
14 診斷
肝血管肉瘤的臨牀症狀與體徵無特異性，有氯乙烯接觸史，常有白細胞、血小板減少，凝血酶原時原時間延長，肝功能異常，ALP升高，高膽紅素血癥，X線、CT、肝核素掃描發現肝佔位和充盈缺損等變異。Burston提出3項診斷標準可供參考：①病理形態似庫普弗細胞；②有血管形成傾向；③有吞噬現象。診斷主要以肝活組織病理檢查最爲可靠。
15 鑑別診斷
臨牀上肝血管肉瘤易與肝瀰漫性毛細血管瘤相混淆，也很難與肝母細胞瘤相鑑別，在成年人肝血管肉瘤須與未分化肝細胞癌鑑別，前者如前述病理部分，瘤細胞質呈嗜酸性，後者呈嗜鹼性，而且異質明顯。多處取材可見癌細胞帶有肝細胞性狀，可資鑑別。
1.肝血管瘤：是肝臟最常見的良性腫瘤，可發生於任何年齡，但常在成人出現症狀，女性多見，腫瘤可位於肝臟任何部位，常位於包膜下，多爲單發（約10%爲多發），腫瘤直徑多小於5cm，但亦可小至數毫米，也有個別大至30cm者，腫瘤直徑小於5cm者多無症狀，5cm以上者近半數有腹部不適、肝大、食慾不振、消化不良等症狀。肝功能一般正常，超聲波檢查呈典型的邊緣清晰的回聲增強區，內部可見管道通入，大的肝血管瘤可見網狀回聲不均，有時可見鈣化。CT造影劑增強或延遲掃描具特徵性，主要表現先有腫瘤周邊過度增強，逐漸向中心充填呈等密度。MRI掃描在SE序列T1加權像上，瘤竈呈邊界清楚的類圓形低信號區，在T2加權像上瘤竈信號明顯增強且均勻升高，而正常肝實質信號強度明顯衰減，瘤/肝信號強度比明顯增加。放射性核素肝血池掃描呈明顯填充現象。由於肝血管瘤爲良性病變，因此病人臨牀症狀及體徵均不明顯，預後良好。
2.原發性肝癌：是我國常見惡性腫瘤之一，本病患者大多數有慢性肝炎、肝硬化病史。臨牀症狀有肝區疼痛、乏力、納差、消瘦等。肝臟呈進行性腫大，質地堅硬，表面及邊緣不規則，常呈結節狀。脾多腫大，腹水呈黃色或血性，黃疸可爲肝細胞性或梗阻性，肝區可聞及血管雜音。部分病人可有轉移竈的相應體徵，如鎖骨上淋巴結腫大，胸膜轉移時出現胸腔積液或血胸。出現骨轉移時可見骨骼表面向外突出，有時可出現病理性骨折，出現脊髓受壓時可表現截癱，顱內轉移可出現偏癱等病理性神經體徵。實驗室檢查AFP增高是當前診斷肝細胞癌相對特異的標誌物，藉此可與肝惡性血管瘤鑑別，其他如影像學檢查也可與肝惡性血管瘤鑑別。
16 肝血管肉瘤的治療
侷限性結節不伴有肝硬化者，爭取早期發現，早期手術切除，術後配合化療和/或放療。肝血管肉瘤的治療並不令人滿意，由於病人就診時往往已屬晚期，不能進行手術治療。治療可採用氟尿嘧啶（5-Fu）、長春新鹼、環磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星（阿黴素）行化療和/或放療，可延長生存期。如發生腫瘤破裂出血可考慮行選擇性肝動脈栓塞術或外科手術止血。出現血小板減少時可輸注血小板或冷沉澱等。
有條件者可行肝移植。