6 疾病概述
子宮惡性中胚葉混合瘤來源於米勒管衍生物中分化最差的子宮內膜間質組織，能夠分化成黏液樣組織、結締組織、軟骨組織、橫紋肌組織及平滑肌組織，可同時含有惡性的上皮成分和惡性的間質成分，即癌和肉瘤成分。子宮惡性中胚葉混合瘤佔宮體肉瘤的60%。多發生於絕經後婦女，平均發病年齡57 歲。
最常見症狀爲異常陰道出血，其中以絕經後出血最多，佔80%～90%；常伴下腹或盆腔疼痛(25%)。可有陰道排液或伴有組織樣物排出。
7 疾病描述
子宮惡性中胚葉混合瘤來源於米勒管衍生物中分化最差的子宮內膜間質組織，能夠分化成黏液樣組織、結締組織、軟骨組織、橫紋肌組織及平滑肌組織，可同時含有惡性的上皮成分和惡性的間質成分，即癌和肉瘤成分。若肉瘤和癌兩種成分都是來自子宮原有的組織成分，爲同源性惡性米勒管混合瘤；若肉瘤中含有子宮以外的組織成分如橫紋肌、軟骨、骨等，爲異源性惡性米勒管混合瘤。
對此腫瘤的命名甚多，以往常用癌肉瘤，指肉瘤成分爲同源性間葉組織；也有用惡性中胚葉混合瘤，指肉瘤成分含有異源性成分的間葉組織。還有一些學者應用癌肉瘤名稱，泛指所有的惡性米勒管混合瘤，均不甚確切。從癌肉瘤的字義上並無單指同源性肉瘤的意思，即使含有異源性肉瘤成分亦可稱爲癌肉瘤。另外，身體其他組織亦可有癌肉瘤發生。因此，“癌肉瘤”並沒有米勒管來源的惡性腫瘤的含意。至於“惡性中胚葉混合瘤”，雖含有中胚葉組織的異源性成分的意思，但亦可含有同源性成分，因此，建議對這類惡性上皮成分與間葉成分相混合的米勒管來源的腫瘤稱爲惡性米勒管混合瘤較爲恰當。根據肉瘤成分再分爲同源性及異源性兩亞型。
8 症狀體徵
1.常與肥胖(40%)、糖尿病(15%)、不育(25%)等伴發。
2.最常見症狀爲異常陰道出血，其中以絕經後出血最多，佔80%～90%；常伴下腹或盆腔疼痛(25%)。可有陰道排液或伴有組織樣物排出。
3.可捫到下腹部包塊(10%)，包塊可硬可軟。晚期可有腹水或遠處轉移症狀和體徵以及消瘦、乏力、發熱等全身症狀。
4.體徵 腫瘤多發生在子宮內膜，形如息肉，常充滿宮腔，使子宮增大、變軟。腫瘤可突出陰道內，或侵入子宮肌層。
5.惡性程度高，病情發展快，約1/3 患者在手術時已有子宮外轉移，其中卵巢40%，輸卵管33%，淋巴結33%，腹膜13%。預後差，平均5 年生存率18%～42%。
9 疾病病因
近年來，有學者認爲惡性中胚葉混合瘤的組織發生來源是來自子宮內膜的原始間質細胞，具有中胚葉組織多向分化潛能，可分化爲上皮及間葉組織。因此，子宮內膜不但可發生單純的上皮性惡性腫瘤如腺癌和單純的間葉性惡性腫瘤如內膜間質肉瘤、纖維肉瘤等，還可發生惡性上皮成分(癌)和惡性間葉成分(肉瘤)，混合的腫瘤即惡性中胚葉混合瘤。
10 病理生理
子宮惡性中胚葉混合瘤來自mullerian 上皮，具有多潛能分化的傾向，
1.大體特徵
(1)腫瘤由內膜長出，形成較寬基底的息肉狀腫物突入宮腔，表面光滑或有糜爛和潰瘍，質軟，表面光滑，可伴有潰瘍。
(2)切面呈淡紅色，似生魚肉樣，常伴有灰黃色的壞死竈和暗紅色的出血區域，或充滿液體的小囊腔。如有異源成分，可有沙礫感或骨樣堅硬區。
(3)腫瘤有不同程度的侵肌，可侵及深肌層。
2.鏡下特徵
(1)癌和肉瘤混合存在。
大體：腫瘤較大，多帶蒂的息肉狀突入宮腔，也可突向陰道，腫瘤質軟，切面灰黃色，早期累及肌層或淋巴管，很快累及小骨盆的組織及器官，發生腹膜及縱隔淋巴結轉移較早，易發生肺、肝轉移，預後很差。但同源性較異源性Mullerian 管混合瘤預後好一些。
組織學：同源性癌肉瘤，含有管狀或條索狀的癌細胞，被不同分化程度的肉瘤樣間質細胞所包繞。癌樣腺體或呈腺泡狀、乳頭狀，有時伴有鱗化。肉瘤成分相似於間質肉瘤，主要爲梭形細胞，部分細胞可呈多形性，偶可見向肌母細胞分化的特徵。
子宮惡性中胚葉混合瘤來自mullerian 上皮，具有多潛能分化的傾向，
1.大體特徵
(1)腫瘤由內膜長出，形成較寬基底的息肉狀腫物突入宮腔，表面光滑或有糜爛和潰瘍，質軟，表面光滑，可伴有潰瘍。
(2)切面呈淡紅色，似生魚肉樣，常伴有灰黃色的壞死竈和暗紅色的出血區域，或充滿液體的小囊腔。如有異源成分，可有沙礫感或骨樣堅硬區。
(3)腫瘤有不同程度的侵肌，可侵及深肌層。
2.鏡下特徵
(1)癌和肉瘤混合存在。
大體：腫瘤較大，多帶蒂的息肉狀突入宮腔，也可突向陰道，腫瘤質軟，切面灰黃色，早期累及肌層或淋巴管，很快累及小骨盆的組織及器官，發生腹膜及縱隔淋巴結轉移較早，易發生肺、肝轉移，預後很差。但同源性較異源性Mullerian 管混合瘤預後好一些。
組織學：同源性癌肉瘤，含有管狀或條索狀的癌細胞，被不同分化程度的肉瘤樣間質細胞所包繞。癌樣腺體或呈腺泡狀、乳頭狀，有時伴有鱗化。肉瘤成分相似於間質肉瘤，主要爲梭形細胞，部分細胞可呈多形性，偶可見向肌母細胞分化的特徵。
(2)癌的成分主要有腺癌和鱗癌，而絕大多數是腺癌(95%)，且主要是子宮內膜腺癌，少部分是透明細胞癌、漿液性或黏液性腺癌，極少數爲鱗癌(5%)，且與腺癌混合。
(3)肉瘤成分有同源性和異源性，同源性肉瘤中典型的是梭形細胞肉瘤，異源性肉瘤除梭形細胞肉瘤外，還含有橫紋肌肉瘤(橫紋肌母細胞)、成骨肉瘤(瘤性骨)、軟骨肉瘤(瘤性軟骨)或脂肪肉瘤，也可有神經膠質成分，上述各種成分可混合存在；由於腫瘤所含各種組織的量多少不一，分化程度不同，形成的組織圖像複雜、多樣，需多處取材切片，以免影響正確診斷。
惡性中胚層混合瘤即異源性複合腫瘤(Combination tumor)，肉瘤成分異型性明顯，相似低分化間質細胞，有異型的軟骨母細胞、骨母細胞、橫紋肌母細胞、脂肪母細胞，也可有神經節細胞。黏液變性常見，EM 可證實爲原始性間葉組織的不同分化階段，來自多潛能的Mullerian 上皮。免疫組化顯示，間葉組織成分含有上皮標記的抗原，支持間葉組織的上皮樣分化特點。上皮分化呈各種形態，如乳頭狀，腺樣或呈輸卵管上皮樣，甚至含有砂粒體。
偶爾惡性混合瘤的多種成分，可見息肉狀腫物內和乳頭狀腺纖維瘤內。放療後的患者，多爲異源性的惡性中胚葉混合瘤，腫瘤轉移較快，癌的成分轉移較多，也有兩種以上成分同時轉移的現象。
(5)ER(雌激素受體)、PR(孕激素受體)：ER 和PR 陽性率分別爲25%～51%。
3.轉移 子宮惡性中胚葉混合瘤轉移特徵爲經淋巴或直接蔓延至盆腔及腹腔臟器。有報道惡性中胚葉混合瘤初次手術時盆腔淋巴結轉移約佔1/3，腹主動脈旁淋巴結轉移約佔1/6，部分病例存在盆腹腔臟器轉移，常侵犯大網膜、腹膜、腸管表面、直腸和膀胱，類似於子宮內膜漿液性乳頭狀腺癌。
美國GOG 對301 例臨牀Ⅰ/Ⅱ期子宮惡性中胚葉混合瘤分析發現，167 例爲同源性，其中淋巴結轉移率15%，134 例爲異源性，淋巴結轉移率爲21%，大網膜轉移率5%，附件轉移5%～12%，腹腔細胞學陽性率15%～27%。術中肉眼觀察腫瘤侷限於子宮，而術後病理鏡下可發現有19%盆腔或和腹主動脈旁淋巴結轉移。
4.臨牀分期 多數學者主張將FIGO 對子宮內膜癌的分期規定，作爲子宮肉瘤的分期。國際婦產科聯盟(FIGO)規定，於1989 年10 月以前對子宮內膜癌按1971 年之規定進行臨牀分期，對無法手術而行單純放療者，或先放療後手術者仍用1971 年臨牀分期。
手術病理分期FIGO 於1988 年10 月推薦使用子宮內膜癌之手術-病理分期法。
(1)有關分期的規定：
①由於子宮內膜癌現已採用手術分期，以前使用的分段診刮來區分Ⅰ期或Ⅱ期方法不再應用。
②少數病人開始選用放療，仍使用1971 年FIGO 通過的臨牀分期，但應註明。
G1：非鱗狀或桑葚狀實性生長類型≤5%。
G2：非鱗狀或非桑葚狀實性生長類型佔6%～50%。
G3：非鱗狀或非桑葚狀實性生長類型＞50%。
(2)病理分級的注意事項：
①重視核不典型性，若與結構分級不相符合時，分級上應將G1 或G2 提高一級。
②對漿液性腺癌、透明細胞腺癌和鱗狀細胞癌分級應首先考慮核的分級。
臨牀上經常發現不少患者的臨牀分期與手術時腫瘤的擴散轉移範圍不相符。臨牀分期常較實際分期偏早。臨牀Ⅰ期患者中，約有32.0%～64.0%低估了分期，甚至可有遠處轉移，明顯影響預後。國外學者對35 例惡性米勒管混合瘤患者按臨牀分期、手術病理分期(FIGO 病理分期)及proposed 病理分期(在FIGO 病理分期基礎上，如子宮肌層的血管或淋巴管內有腫瘤浸潤者，分期提升1 期或1 亞期，發現臨牀分期爲Ⅰ期的21 例，按FIGO 病理分期減少爲9 例，餘12 例的腫瘤擴散均超出Ⅰ期範圍。按proposed 病理分期，其Ⅰ期減少爲4 例。叄種分期法比較，Ⅰ期的2 年生存率分別爲33.0%(臨牀分期)，56.0%(FIGO 病理分期)和75.0%(proposed 病理分期)，其Ⅰ期生存率的提高表明分期更準確。從子宮肉瘤2 年內的死亡率比較早期和晚期的差別，按臨牀分期Ⅰ、Ⅱ期的2 年內死亡率爲73.0%，Ⅲ、Ⅳ期爲100%(P＞0.05)，差異無顯着性。若按手術病理分期，Ⅰ、Ⅱ期的2 年內死亡率爲57.0%，Ⅲ、Ⅳ期爲100%(P＜0.01)，差異有顯着性。表明手術病理分期能較正確地反映早期和晚期應有的預後差別。因此，強調應進行手術病理分期，以利選擇輔助治療和估計預後。
11 診斷檢查
診斷：
1.病史 子宮惡性中胚葉混合瘤的症狀無特異性，與一般女性生殖系腫瘤症狀類似，因此術前診斷頗難。一般認爲，絕經後陰道出血、腹痛等症狀，應考慮子宮肉瘤的可能性。當盆腔檢查見宮頸口有息肉樣突出物，在診斷宮頸息肉、子宮內膜息肉及黏膜下肌瘤時，應警惕惡性米勒管混合瘤的可能。
2.婦科檢查
(2)在行陰道檢查時，見有宮口開大，息肉樣物存在，宮腔脫出物存在，巨塊腫物存在及有大量壞死組織存在時。
(3)以往接受過盆腔放射治療的患者，出現子宮增大，特別是治療多年之後的子宮增大者。
3.診刮 術前診刮對子宮惡性中胚葉混合瘤有較大價值。文獻報道，其診刮陽性率達80%～90%。也有人報道僅爲30%～40%，建議宮腔鏡下行活組織檢查。有時惡性中胚葉混合瘤由於取材不夠，只取到腺癌成分，未取到肉瘤成分而誤診爲子宮內膜腺癌。
13 治療方案
1.手術治療 子宮惡性中胚葉混合瘤首選手術治療。手術方式多主張參照卵巢癌，行全子宮/次廣泛子宮＋雙附件＋大網膜＋盆腹腔病竈＋盆腔淋巴結＋腹主動脈旁淋巴結切除術。若手術無法切淨所有病竈，可用氬氣束電凝術(ABC)處理殘存病竈，爭取做到理想的腫瘤細胞減滅術。
因其多伴有盆腹腔病竈或癌性腹水，術中可同時行腹腔化療或留置腹腔化療管。
2.化療 化療對子宮惡中胚葉管混合瘤有一定的療效，尤其是對Ⅱ期以上患者，具有重要作用。若有盆腹腔病竈或癌性腹水，可考慮行全身＋腹腔聯合化療。一般認爲對惡性中胚葉混合瘤以異環磷酰胺及順鉑的效果比其他藥物好。文獻報道應用異環磷酰胺治療28 例，有效率爲32%，用順鉑的有效率爲18%～42%，而用多柔比星(阿黴素)及依託泊苷(足葉乙甙)的有效率分別只有10%及6%。常用方案有：IEP 和順鉑(DDP)＋達卡巴嗪(DTIC)。
IEP 方案：
異環磷酰胺(IFO) 1.5g/m2，靜滴第1～3 天(美司鈉0.3g/m2，靜注，0，4，8h)。
依託泊苷(VP-16) 100mg/m2，靜滴/腹腔注射，第1 天。
順鉑(DDP) 60～75mg/m2，靜滴/腹腔注射，第1 天，每3 周重複1 次。
順鉑(DDP)＋達卡巴嗪(DTIC)方案：順鉑(DDP) 75mg/m2，靜滴或腹腔注射，第1 天。
達卡巴嗪(DTIC) 700mg/m2，靜滴第1 天，每3 周重複1 次。
3.放射治療 手術前後的盆腔放療明顯減少了盆腔復發，這一點已得到許多作者的證實。Salazart 等分析復發病例，顯示所有Ⅰ期子宮惡性中胚葉混合瘤患者手術後均發生復發，而12 例手術＋放療患者中僅6 例復發，手術＋放療使盆腔局部控制率增加了2 倍。最近，Kaocke 等報告72 例子宮肉瘤手術＋放療，盆腔局部控制率77.9%，而且子宮內膜間質肉瘤經術後輔助放療無局部復發病例。同樣Gerszten 等回顧性分析了60 例惡性中胚葉混合瘤，其中，29 例術後輔助放療，31 例單純手術，放療後局部複發率從單純手術的55%下降至3%，而未放療的局部復發相關危險是17.54。Chi 等也有類似報道，術後輔助放療盆腔複發率從50%降至21%。
放射治療方法：主要以盆腔照射爲主，部分病例如宮頸受累可加用腔內放療。對於已失去手術可能的病例，則予體外與腔內全量放射治療。對子宮肉瘤而言，放射治療原則並無獨特處，可參照宮頸癌及子宮內膜癌進行。
放療的作用在無瘤生存及總生存率方面，仍有不同的報道，一些作者報道放療可提高無瘤生存率，如Gerszten 不僅報道術後輔助放療使局部複發率下降，而且認爲術後輔助放療通過減少局部復發從而減少遠處轉移的危險，使Ⅰ～Ⅱ期患者的生存期得到明顯延長。Hoffman 等報道54 例子宮肉瘤中22 例手術治療，32 例手術＋放療，後者延長了無瘤生存時間。Manchul 等研究106 例惡性中胚葉混合瘤發現Ⅰ期病人術後輔助放療提高了總的生存率，無瘤生存時間以及盆腔局部控制率。另一些作者則認爲術後放療不能改善生存。
4.激素治療 有報道同源性子宮惡性中胚葉混合瘤ER、PR 可陽性，而異源性子宮惡性中胚葉混合瘤ER、PR 陽性率則下降，對受體陽性的患者，應行激素治療。20 世紀80 年代初在低度惡性內膜間質肉瘤組織中發現有較高的雌孕激素受體表達，受體陽性的病例孕激素類藥物有較好反應。Piver 報道用孕酮或醋酸甲地孕酮治療13 例患者，3 例完全緩解，3 例部分緩解，病情穩定6 例，無效1例，有效率46%。故孕激素可用於復發腫瘤的治療，亦用於手術後的輔助治療。
(1)甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)：200mg 口服，1 次/d，長期維持。
(2)醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)：160mg 口服，1 次/d，長期維持。
(3)己酸羥孕酮(17α-hydroxyprogesterone acetate)：500mg 肌注，1 次/d，1 月後改爲500mg，每週2 次，維持，或改上述口服藥長期維持。
有學者主張對孕激素受體陰性者，先應用他莫昔芬(叄苯氧胺10mg bid，po)，增加腫瘤對孕激素類藥物的敏感性，然後再應用甲羥孕酮(MPA)或MA。一般主張應用孕激素類藥物1 年以上。
15 預後及預防
預後：中胚葉混合瘤預後很差，5 年生存率20%～30%。影響預後的因素：
1.病變範圍 在影響預後因素中最重要的是腫瘤浸潤範圍，最好分爲限於子宮和超出子宮2 個範圍。中國醫學科學院腫瘤醫院資料分析，病變侷限於子宮不論是否宮頸或子宮漿膜受侵(即Ⅰ、Ⅱ期)，其複發率和生存率無差別，Ⅰ期5年生存59.6%，Ⅱ期50%，腫瘤超出子宮侵及盆腔臟器(Ⅲ期)和上腹或遠處轉移(Ⅳ期)時5 年生存分別爲25%和10%(P＜0.01)。中胚葉混合瘤深肌層複發率100%，而侷限於內膜層者無復發。腫瘤浸潤內1/3 肌層5 年生存75%，中1/3 肌層5 年生存50%。
2.病理表現 一般認爲中胚葉混合瘤惡性程度高，尤其異源性更爲惡性。中胚葉混合瘤的複發率爲53%，其中同源性爲44%；異源性爲63%。
3.治療方法 手術是治療的最好方法。單純放療或化療僅起到姑息作用，療效差。手術後輔助放療可明顯減少盆腔複發率，已得到一致承認，但能否提高5年生存率，不同作者報道不同。Coppleson 和Vongtama 報道，術後放療較單純手術5 年生存率提高10%～20%，但也有作者則認爲無明顯提高。手術加化療對預防復發和轉移、提高生存有一定作用。
4.血管淋巴管侵犯 ’4Dajor 報道301 例子宮惡性中胚葉混合瘤中，123 例有血管淋巴管受侵，3 年無瘤生存36%，而無血管淋巴管受浸的178 例3 年無瘤生存59%。
預防：早期診斷、早期治療，密切隨訪。
16 流行病學
子宮惡性中胚葉混合瘤佔宮體肉瘤的60%。多發生於絕經後婦女，平均發病年齡57 歲。