4 疾病概述
外陰表皮內瘤變(vulvar intraepithelial neoplasma，VIN)是一組外陰病變，是外陰癌的前期病變。病竈表現爲表皮增生，可出現皮膚增厚斑塊、乳頭或小的贅疣；表面可呈灰白色、黑色素沉着或暗紅色，腫瘤表面乾燥、脫屑，邊界不清楚。多發於中老年婦女，近年來發病率有所增加，常見年齡在28～35 歲。
5 疾病描述
外陰表皮內瘤變(vulvar intraepithelial neoplasma，VIN)是一組外陰病變，是外陰癌的前期病變。病竈表現爲表皮增生，可出現皮膚增厚斑塊、乳頭或小的贅疣；表面可呈灰白色、黑色素沉着或暗紅色，腫瘤表面乾燥、脫屑，邊界不清楚。瘤竈常可多發，並可相互融合。年輕患者的VIN 常自然消退，但60歲以上或伴有免疫抑制的年輕患者可能轉變爲浸潤癌。
過去對外陰表皮內瘤變的命名很混亂，常用的4 個名稱是：凱臘增殖性紅斑(erythroplasia of Qu-eyrat)、鮑文病(Bowen’s disease)、單純性原位癌(carcinoma in situ simplex)、派杰特病(Paget’s disease)。1976 年國際外陰疾病協會(International Society for the Study of Vulvar Disease，ISSVD)已指出前3 個病變只是同一種疾病演變過程中不同的外觀表現而已，它們之間可以相互轉化，因而應通稱爲鱗狀上皮原位癌。1986 年ISSVED 推薦使用外陰上皮內瘤變。
6 症狀體徵
2.約60%外陰上皮內瘤樣病變最常見症狀爲外陰瘙癢不適和燒灼感。以大小陰脣較常見，陰蒂次之，尿道口及其周圍較少見。
檢查可發現有90%的患者外陰局部皮膚出現丘疹或斑點，顏色可爲灰色、紅色、褐色、棕色或白色，可爲單個或多個，融合或分散。這些病變可發生於外陰的任何部位，最常見的部位是右側大、小陰脣的底部8 點處。對高出皮膚表面的白色的不規則病變應高度懷疑VIN。醫生必須在每年一次的常規檢查中仔細地檢查會陰，包括外陰和直腸、肛門。單發性VIN 主要位於舟狀窩和小陰脣附近黏膜，偶見於會陰體後部或陰蒂周圍，絕少發生於有毛髮生長部位和陰蒂腺體，而多發性VIN 則可侵犯陰蒂包皮、小陰脣、舟狀窩和會陰體。約1/3 病例有大陰脣和會陰體後部的浸潤，當會陰體後部浸潤時則常常累及肛門和臀內側溝。肛管黏膜也常受累，即不典型增生病變可向上發展而延伸至肛管鱗柱交界處。陰蒂腺體極少受累，而尿道浸潤則爲罕見。
7 疾病病因
1.與HPV(人類乳頭瘤病毒)感染有關 在VIN 淺層細胞，尤其在VIN1 和VIN2中，常可見到由HPV 感染所致的病變，如胞漿內可形成伴有胞核偏位的核周空暈，細胞膜增厚，雙核及多核等，但這些病毒性的改變不是VIN 感染HPV 的確診依據。外陰溼疣常與HPV6，11 有關，而分子生物學技術證明80%VIN 與HPV16 有關。Basta等發現在VIN 和早期外陰癌的年輕患者(＜45 歲)中，61.5%的患者伴有感染。
2.與免疫缺陷有關 罹患人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢性淋巴細胞白血病和長期服用免疫抑制劑(甾體激素和組織移植抑制劑)者VIN 發生率明顯增高。
3.與外陰營養不良有關 外陰上皮內瘤樣病變在硬化性萎縮性苔蘚較增生性營養不良多見。
4.與性行爲和菸草應用的改變 吸菸常常與VIN Ⅲ級的危險性增加有關，同樣還發現性伴侶數量的增加與VIN Ⅲ級的發生有關。流行病學研究發現，HPV感染爲性傳播疾病，在年輕的VIN 患者中常有HPV 感染，並與性生活史(包括性伴侶數目，第1 次性生活年齡)有關。
5.與宮頸病變關係 另有研究發現，由於有相同的危險因素，VIN 與宮頸病變相聯繫，大約15%的VIN 患者存在宮頸病變。
6.與外陰癌的關係 外陰上皮內瘤樣病變I 級與外陰癌的關係尚未肯定。但一些流行病學資料提示，這種聯繫是存在的。如VIN 患者的平均年齡小於浸潤癌患者10～20 歲，95～18% VIN 治療時經仔細檢查發現有浸潤癌存在。Jones 等對5 例VIN 患者隨訪2～8 年後，5 例病人逐漸發展爲浸潤癌；另有作者報道自1973～1977 至1988～1992 年VIN 的發生率增加了3 倍，其中3.4%進展爲浸潤性癌。相反地，也有作者報道VIN 自然退化。另有人報道分子DNA 分析對VIN 病變的惡性程度可做出診斷。HPV 的某些類型，在VIN 的病因方面起着重要的作用，尤其在一些年輕的患者。在VIN 的活檢標本中可分離到HPV6，11，16 和其他亞型。通過PCR 反應測得80%的VIN 病變中存在HPV16。
8 病理生理
外陰上皮內瘤樣病變常可見病理性核分裂、上皮的中上層出現較活躍的有絲分裂，核漿比例增加、散在多核及未成熟細胞的增加。另外還包括角化過度、角化不全等非特異性改變。根據細胞的成熟度、核的異形性、細胞排列結構以及有絲分裂活性，VIN 可分爲1 級(輕度不典型性)、2 級(中度不典型性)、3級(重度不典型性或原位癌)。
1.輕度不典型增生 上皮過度增生和異型細胞的改變，侷限於上皮的下1/3。
2.中度不典型增生 上皮層上述變化於上皮的下2/3。
3.重度不典型增生 上皮層的變化超過2/3。原位癌的不典型增生累及整個上皮層，但未穿透基底膜。
正常外陰上皮的厚度因部位的不同而有所區別：前庭部常＜0.3mm，小陰脣0.3mm，大陰脣0.4mm，而在VIN 平均厚度爲0.57mm，且因年齡(絕經後或絕經前)、部位(位於毛囊中央還是側方)、過度角化情況(疣樣病變的少或多)等因素的不同厚度可波動0.1～0.2mm。而HPV 引起腫瘤發生的機制爲通過改變基因表達導致異常細胞內蛋白的產生，如L2 和E7mRNA 在VIN 病變中是增高的。另外，HPV 原癌基因E6 和E7 可使腫瘤抑制基因RB 和P53 失活。
9 診斷檢查
診斷：外陰表皮內瘤變確診需依據組織病理學檢查、症狀、體徵而做出。
實驗室檢查：對外陰表皮內瘤變患者應行肛門生殖道檢測，內容包括：
1.宮頸細胞學、肛門細胞學檢查 角化上皮的細胞學檢查：用生理鹽水紗布將角朊浸軟後，用刀片刮除表面組織，然後刮取其下面的上皮做細胞學檢查。取材時需根據病竈情況決定取材深度，一般不需達皮下脂肪層。做肛門細胞學檢查則應選擇細胞刷。雖然角化上皮的細胞學檢查不能取代活檢，但是在反覆、持續HPV 感染患者中，由於常存在持續、微弱的醋白上皮，因此做此項檢查可減少重複活檢的次數。若細胞學檢查表現爲不典型性，則應行活檢術。對可疑病變部位也應行活檢術，並需要多點取樣活檢。多點活檢可明確上皮下擴散的深度，以指導手術的深度。活檢前可局部噴灑利多卡因可減少操作的不適感。若採用激光等無標本的治療手段，排除浸潤則尤爲重要。
其他輔助檢查：陰道鏡檢查可提高檢測鄰近組織病變的敏感性。一些研究發現在VIN 原發病竈周圍約有80%存在VIN 病變，主要發生於年輕患者，而在＞40 歲以上的婦女，在原發竈周圍約35%存在VIN 病變。此外非常重要的是對一些高危的尤其是年輕婦女應徹底檢查整個外陰。
10 鑑別診斷
由於很多外陰疾患均可引起非典型增生，如外陰溼疣、外陰白色病變、痣、脂溢性角化瘤和黑色棘皮瘤等，除需與這些疾病鑑別外，還需注意這些外陰疾病與表皮內腫瘤的並存。
1.外陰萎縮性硬化性苔蘚(lichen sclerosiset atrophicus)
2.外陰增生型營養不良
3.外陰汗管瘤
4.尖銳溼疣
5.paget 病
6.淺表擴展性黑色素瘤
7.外陰早期癌
11 治療方案
外陰上皮內瘤樣病變治療的首要原則是正確的診斷，即經系統地查體、陰道鏡檢查和1%甲苯胺藍的使用有助於提高病檢的準確性並排除浸潤癌。第二個原則是精確地確定VIN 病變範圍。因爲VIN 具有較高多源性發病傾向，故其病變範圍常難以確定，尤見於非着色性VIN 病變。因此，治療前應對整個外陰部進行認真檢查。一經發現VIN 病變，則應同時檢查陰道，宮頸和會陰體後部。許多確實有效的方法被應用於VIN 治療，包括手術切除、電切和激光療法等。第三個原則是醫師必須明確VIN 爲癌前病變，一經診斷則治療不應無限期的延誤，儘管某些情況下仍可進行隨訪觀察。
1.藥物治療 5%氟尿嘧啶軟膏塗於外陰病竈，1 次/d。治療效果不一，可從無效到70%完全消退，但一般認爲失敗率可達50%。近來有報道5%咪喹莫特 (imiquirmd)軟膏塗於外陰部，還可局部應用干擾素、維A 酸等。藥物治療的優點在於其是對因治療，有效保持了外陰結構的完整性及其功能。
2.手術治療 對藥物治療失敗、病竈較廣泛或復發的外陰表皮內腫瘤，可考慮手術切除。術式包括：病竈局部切除、局部廣泛切除、單純外陰切除和外陰皮膚剝除(skinning vulvectomy)加薄層植皮術。手術的成功率在於病竈邊緣距手術切口緣應有足夠的距離。一般要求切除正常皮膚在1cm 以上。
3.激光治療(laser surgery) 療效較好，尤其適用於累及小陰脣的病竈。二氧化碳激光治療約有1/3 的局部複發率。因激光雖然較好地氣化組織，但卻不能獲取供病理診斷的組織標本以排除浸潤癌。據此，在施以激光治療前應由有經驗的醫師或技師複查VIN 病竈以免誤治。激光的優點是組織損傷小，並可施行多部位治療。但目前激光療法常被濫用。
4.光化學療法(photodynamic therapy，PDT) 即將10%ALA 凝膠塗於VIN表面，2～4h 後予635nm 波長、80～125J/cm2 的激光來進行治療，研究表明PDT治療後局部不留瘢痕而且癒合時間短，能保持外陰外觀等優點，但在HPV 陽性、HLA-I 缺失及CD4(輔助性T 細胞)、CD68(巨噬細胞)增多的患者中，PDT 療效降低。
5.其他 環狀電挖術(1oop eleetrosurgical excisional procedure，LEEP)及超聲吸切術(eavitational ultrasonic surgical aspiration，CUSA)等不僅能切除病竈，且能很好地止血並保留標本。
6.期待療法 外陰上皮內瘤樣病變治療時必須將其自然消退的可能性列入治療計劃。因此，在全面地完成系統檢查後，對35 歲不伴有非整倍體VIN 患者，臨牀和組織活檢排除浸潤癌者可施行觀察隨訪即期待療法，尤以近期妊娠和近期接受治療量甾體激素治療者。至於觀察隨訪多長時間爲宜則無定論，有些學者推薦觀察6 個月～2 年。Jones 等報道即使在VIN2/3 年輕患者中，VIN 也有自愈傾向。
12 併發症
約50%的VIN 患者伴有其他部位的上皮內瘤樣變，多伴有宮頸上皮內瘤樣變(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，30%外陰上皮內瘤樣病變患者同時合併有宮頸瘤變，4%合並陰道瘤變，3%同時合併有宮頸和陰道瘤變，這些在免疫抑制及肛門生殖道綜合徵患者中表現更爲明顯。
13 預後及預防
預後：外陰上皮內瘤樣變爲癌前病變，文獻報道外陰上皮內瘤樣病變經過適當的治療後，其惡變率爲3%～7%。外陰上皮內瘤樣變的總複發率爲30%，其中在手術切緣陰性者，複發率＜10%，在切緣陽性者則＞50%的患者呈持續性VIN 或復發。有學者指出外陰上皮內瘤樣變的病變程度(即分級)和病竈的數目直接影響着病變治療後的複發率，即病變的不典型程度越高，病竈數目越多，其複發率越高。至於吸菸、是否絕經、治療方法的選擇似乎與外陰上皮內瘤樣變的復發無明顯的相關性。在排除浸潤癌後，可重複採用激光或手術切除復發病竈。60 歲以上或伴有免疫抑制的年輕患者可能轉變爲浸潤癌。
預防：患者如有外陰瘙癢不適，出現皮疹樣改變，應及時就醫，同時應注意保持外陰部清潔。因80%外陰上皮內瘤樣病變伴有HPV(16 型)感染，故應及時診治HPV感染。由於有肛門-生殖道瘤樣病變、免疫抑制以及吸菸等危險因素，所以預防及治療這些危險因素也尤爲重要。
14 流行病學
VIN 多發於中老年婦女，但近30 年來趨於年輕化，平均年齡由原來的52.7 歲降至35.8 歲。近年來發病率有所增加，常見年齡在28～35 歲。