3 帕替普酶介紹
3.1 藥品名稱
3.2 英文名稱
Pamiteplase
3.3 別名
Solinase
3.4 分類
3.5 劑型
260萬IU/瓶或520萬IU/瓶兩種。
3.6 帕替普酶的藥理作用
小鼠和猴子，靜脈給藥沒發現有特殊毒性，最小致死量小鼠爲60mg/kg以上，猴爲10mg/kg以上。亞急性毒性試驗：小鼠和猴4周靜脈給藥，小鼠出現用藥部位出血，血小板數增加，血紅蛋白濃度及血球容積降低，血漿磷磷脂質、膽固醇、總蛋白和鈣增加，肝重量增加。猴給藥部位的出血時間延長，皮下出血及一過性自發運動減少，兩種動物均出現出血及出血時間延長，可認爲是源於藥物的藥理作用。小鼠及猴的安全用量是0.3mg/kg以下。未進行依賴性試驗。抗原性試驗未發現抗帕替普酶抗體。突變性試驗爲陰性。局部刺激性及溶血性試驗未發現有問題。生殖系統毒性試驗：小鼠靜脈給藥0.1（6.5萬IU），0.3（19.5萬IU），1（65萬IU）mg/（kg·d），雌鼠及雄鼠均未發現對親代及後代有影響，推測安全劑量爲1mg/（kg·d）。在兔的器官形成期給藥0.1，0.3，1mg/（kg·d）。給藥0.1mg/（kg·d）以上可觀察到呼吸次數增加；0.3mg/（kg·d）以上給藥，可發現出血時間延長；1mg/（kg·d）發現死亡及流產各1例，也發現自發運動抑制現象，不過對後代無影響，無致畸性。母體安全劑量爲0.1mg/（kg·d）以下，後代爲1mg/（kg·d）。
3.7 帕替普酶的藥代動力學
帕替普酶的吸收、分佈、代謝、排泄採用小鼠、狗、猴、人進行試驗。小鼠及狗一次性靜脈給藥1.95、6.5、19.5萬IU/（kg·d）時，血漿中免疫反應物質的濃度與給藥量成比例增加，血漿清除率小鼠爲0.17～0.21L/（h·kg），狗爲0.14～0.16L/（h·kg），兩者大致相同，比阿泰普酶的清除率低。猴單次靜脈給藥1.95萬IU/kg，血漿清除率爲0.07L/（h·kg）。小鼠靜脈注射125I-標記帕替普酶後5min，血漿中的放射性強度最高，其次是血液、肝臟、腎、腎上腺、脾、肺、甲狀腺，都爲血漿中濃度的1/4～1/2，把125I-標記帕替普酶快速給藥至門靜脈，肝臟的吸收量隨着給藥濃度的升高而達到飽和，肝吸收量比阿泰普酶低，小鼠用125I-標記的帕替普酶19.5萬IU/kg靜脈給藥後5min，血漿中可檢測到α2-巨球蛋白與血纖維蛋白溶酶抑制物的複合體、帕替普酶原形及低分子量代謝物。根據組織勻漿代謝試驗可知，主要的代謝器官爲肝臟，125I-標記帕替普酶在小鼠靜脈給藥時，尿中的累積放射性強度爲91.2%，糞中爲39%。尿中的放射性大部分爲遊離125I之類的小分子物質。健康成年男子單次靜脈給藥6.5～260萬IU時，血漿中免疫反應性物質濃度顯示爲二室開放性模型消除，消除相的半衰期爲0.34～1.25h，6.5～260萬IU範圍內靜注表現爲動態線性，血漿清除率爲6.2～10.5L/h，由血漿中生物活性物濃度求得的消除相半衰期爲0.34～0.78h，6.5～260萬IU靜注的血漿清除率爲12.1～16.8L/h，比用免疫反應性物質濃度求得的值大的多。尿中幾乎檢測不到免疫反應性物質。急性心肌梗塞病人單次靜脈給藥3.25～19.5萬IU/kg，血漿中免疫反應性物質量與給藥量相對應的上升，給藥後24h回覆爲給藥前的水平。
3.8 帕替普酶的適應證
帕替普酶爲纖維蛋白溶酶原活化刺激劑，長效溶血栓藥，能溶解急性心肌梗死造成的冠狀動脈血栓（發病後6h以內用藥有效）。
3.9 注意事項
高齡者，特別是75歲以上高齡病人（腦出血危險性高）；體重輕者（副作用發生率高）；近期內作過大手術、器官生化檢測、血管穿刺的病人（易出血）；外傷後的病人；有腦血管問題既往病史的病人；消化道潰瘍病人；活動性結核病人；經期、分娩、流產或早產後病人；糖尿病性出血性視網膜症及其他出血性眼病病人；疑左心房內血栓病人；重症肝損害、腎損害病人；亞急性細菌性心內膜炎和急性心內膜炎病人；同時使用其他抗凝藥及血小板凝集抑制劑或其他抗血栓藥物者；對帕替普酶或蛋白製品有過敏史者。
3.10 帕替普酶的不良反應
530例病人臨牀應用帕替普酶後，43例發生不良反應（8.1%）。注射部位出血、血腫15例（2.8%），牙齒出血、口腔內出血10例（1.9%），血尿、膀胱內出血5例（0.9%），主要的臨牀檢查值的變化爲紅細胞數減少、GPT上升、尿蛋白增多等。
3.11 帕替普酶的用法用量
通常成年人每公斤體重給藥6.5萬IU，約1min內單次靜脈注射，給藥時用生理鹽水或注射用水溶解使用，帕替普酶儘量在發病早期給藥。
3.12 專家點評
健康人34例，急性心肌梗塞病人644例。第Ⅰ期臨牀試驗以健康人爲對象，分別進行6.5～260萬IU/次，單次靜脈給藥和260萬IU持續靜脈點滴給藥，未發現任何臨牀問題。第Ⅱ期臨牀試驗以急性心肌梗塞病人爲對象。首先冠狀動脈內給藥260、520、780萬IU，任一用藥量均有良好的冠狀動脈血栓溶解作用，在用藥量520、780萬IU時，出現若干例出血性副作用。以急性心肌梗塞病人爲對照進行靜脈給藥試驗，分別靜脈給藥3.25、6.5、13、19.5萬IU/kg，用藥後60min，冠狀動脈復通率（TIMI分類2以上）分別爲61.5%、71.4%、79.6%、72.2%，同時出血性不良反應發生率分別爲6.9%，2.9%，7.1%及16.7%，根據以上結果，推薦最適合的用藥量爲3.25～13萬IU/kg。第Ⅱ期後期臨牀試驗是以163例急性心肌梗塞病人爲對象進行的雙盲試驗。分別給藥3.25、6.5、13萬IU/kg，給藥後60min，冠血流改善度2以上（TIMI分類2以上）分別爲54.0%、70.9%、76.0%，同時不良反應發生率分別爲5.7%、1.8%及17.3%，最適劑量定爲6.5萬IU/kg。第Ⅲ期臨牀試驗以急性心肌梗塞病人231例爲對象，與現有t-PA製劑tisokilast比較，進行雙盲試驗，結果爲改善度2以上（冠血流改善度TIMI分類2以上）帕替普酶爲70.9%，對照藥67.3%，有效性兩者相當，與安全性有關的副作用（穿刺部位出血、血腫）發生率帕替普酶爲9.2%，對照藥爲4.6%，無顯著性差異。另外，以TIMI分類3（效果改善顯著）爲重點比較兩者的療效及臨牀指標的改善，證明二者有等效性，另一方面帕替普酶的死亡率約5%，比文獻中已知的其它同類血栓溶解藥低10%～50%。