6 疾病概述
黏脂貯積症者常染色體隱性遺傳，臨牀上都有黏多糖貯積症Ⅰ型的不典型特殊表現，但尿中黏多糖排出正常。本病多見於嬰幼兒，年長兒也可見到。
患兒早期尚正常，但能夠坐、立和走路的能力出現較晚。從1 歲開始，表現爲眼間距過寬，眶上嵴輕度突出，扁平鼻樑和短頭畸形。輕度骨畸形與MPSⅢ型相似，智力發育遲緩。部分患兒有角膜渾濁和皮膚櫻紅斑點。常有語言發育遲緩和聽力障礙。骨骼異常，爲多發性成骨不全。在智力發育障礙的同時，可出現肌張力低下、共濟失調和末梢神經炎症狀，年長兒可出現驚厥。個別病人可有隱匿性視力障礙。
7 疾病描述
黏脂病是一組新發現的溶酶體病，近年來在遺傳性代謝異常中引起較多注。這類疾病的特點是溶酶體酸性水解酶有缺陷，從而在內臟和間質細胞內沉積過量的酸性黏多糖、神經鞘脂或糖脂。這類疾病的容貌和身體其他特徵與黏多糖貯積症相似，但尿中無過多黏多糖排出。Spraunger 將這些疾病總稱爲黏脂貯積症。
黏脂貯積症者常染色體隱性遺傳，臨牀上都有黏多糖貯積症Ⅰ型的不典型特殊表現，但尿中黏多糖排出正常。黏脂病的分類方法尚不統一，表1 介紹的分類方法包括的病種較多，也有的分類不包括GM1 神經節苷脂貯積症和巖藻糖貯積症等病種。
8 症狀體徵
患兒早期尚正常，但能夠坐、立和走路的能力出現較晚。從1 歲開始，有Hurler 綜合徵樣面容，表現爲眼間距過寬，眶上嵴輕度突出，扁平鼻樑和短頭畸形。輕度骨畸形與MPSⅢ型相似，智力發育遲緩。部分患兒有角膜渾濁和皮膚櫻紅斑點。常有語言發育遲緩和聽力障礙。骨骼異常，爲多發性成骨不全。在智力發育障礙的同時，可出現肌張力低下、共濟失調和末梢神經炎症狀，年長兒可出現驚厥。個別病人可有隱匿性視力障礙。
10 病理生理
本型黏脂貯積症的發病機制的基本生化缺陷是α-N-乙酰神經氨酸酶活性降低，這種酶在正常時分解唾液酸糖蛋白和神經節苷脂。病人體內由於這種酶活性不足，使這兩種類脂沉積在神經組織和其他組織內而發病。
病理：周圍淋巴細胞和骨髓細胞有細胞質顆粒和粗大空泡，空泡內充有沉積物質。組織化學染色，包涵體內中性黏多糖和糖脂增加。肝臟活組織檢查發現肝細胞和庫普弗細胞內有大量空泡。腓神經活檢顯示髓磷脂變性。電子顯微鏡檢查，包涵體空泡周圍包以外膜，其內有親水性小顆粒及少量結構粗糙的髓磷樣特徵物質。
11 診斷檢查
診斷：根據臨牀症狀、X 線表現、實驗室檢查所見以及尿中無過多黏多糖排出，可初步診斷爲本病，再通過細胞培養發現有α-N-乙酰神經氨酸酶缺乏，即可確診。
實驗室檢查：各種組織細胞化學檢查，均出現過多的中性黏多糖和黏脂沉積，成纖維細胞培養後有粗的雙摺光性包涵體及α-N-乙酰神經氨酸酶活性降低。淋巴細胞及骨髓細胞有空泡。肝臟活組織檢查β-半乳糖苷酶和其他溶酶體酶活性升高。
X 線表現類似輕度黏多糖貯積症Ⅰ型。
15 預後及預防
預後：因報道病例較少，存活時間難以肯定。
預防：
1.一級預防 遺傳病的預防，除了從整個人羣的角度做好流行病學調查、攜帶者檢出、進行人羣遺傳監護和環境監護，開展婚姻和生育指導，努力降低人羣中遺傳病發生率，提高人口素質之外，針對個體，必須採取有效的預防措施，避免遺傳病後代的出生(即實行優生)和遺傳變異的發生，採取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳諮詢、產前檢查和遺傳病的早期治療。
(1)婚前檢查：婚前檢查(即婚姻保健)，它是保證男女雙方婚後生活幸福、後代健康的重要環節。婚前檢查的重點是：①遺傳病方面的調查，包括詳細詢問男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病史及醫治情況，尤其是有無先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時應進行家系調查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者；②全面的體格檢查，主要是對急性傳染病，結核病，或嚴重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎症等可嚴重威脅個人或配偶健康的疾病，以及女方的嚴重貧血、糖尿病等可對胎兒造成影響的疾病的檢出，並動員經治癒後纔可結婚；③對男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便極早採取措施。
(2)遺傳諮詢：遺傳諮詢(genetic counselling)是由臨牀醫生和遺傳學上，作肯定解答，遺傳病患者及其親屬提出的有關遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預後等問題，估計患者的子女再患某病的概率，並提出建議及指導，以供患者及其親屬參考。遺傳諮詢的意義在於：①減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對待遺傳病、瞭解發病概率，採取正確的預防、治療措施；②降低人羣遺傳病的發生率，降低有害基因的頻率，及減少傳遞機會。
2.遺傳病治療中總的原則是禁其所忌，去其所餘，補其所缺，調節代謝平衡，防止症狀的出現。
(1)糾正代謝紊亂：這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法，隨着對遺傳性代謝病發病機理和中間過程的認識不斷深化，此法的適用範圍也日益擴大。
①飲食控制(禁其所忌)：當代謝異常造成機體某些必須物質缺乏時，通過飲食加以補充；而當代謝物質發生貯積時，則限制此代謝物或其前身物質的攝入，來維持平衡。苯酮尿症患者低苯丙氨酸飲食就是很好的範例。另外，還可通過限制對特定物質的吸收來減少攝入，如苯酮尿症患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨酸轉化爲轉苯丙烯酸，而被消除。
②減少底物(去其所餘)：因代謝產生有害物質而引起疾病時，可以通過降低有害底物和減少其前身物質及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來控制或改善疾病的症狀。主要方法有：A.螯合或促進排泄；B.血漿置換法和親和結合法；C.改變代謝途徑；D.外科旁路手術；E.代謝抑制。
③產物替代(補其所缺)：當重要的酶促反應產物不足而致病時，可直接補充相應的必需的終產物。如給垂體性侏儒患者以生長激素，給血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應的免疫球蛋白。
(2)糾正酶活性異常：
B.有活性的輔酶轉運或生物合成過程，導致異常。許多輔酶是全酶正常活性所必需的。所以補充輔酶成分也是誘導酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細胞內降解速度減慢，提高酶的半壽期，還可降低酶促反應的米氏常數(Km)，目前已用此方法治療25 種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿症等。
②酶誘導或反饋抑制：對酶缺陷水平的另一種療法是用藥物來提高殘餘酶活性以改善代謝水平。例如苯巴比妥和有關藥物能明顯刺激滑面內質網的生成，並能加速內質網中特異性酶合成，包括肝UDP 葡萄糖醛酸轉移酶，爲用苯巴比妥治療Gibert 綜合徵和Crigler-Najjar 綜合徵提供了理論基礎。反饋抑制作用是許多代謝調節中的重要形式，針對因某種酶缺陷引起的底物或其前體堆積，可以通過其他旁路代謝的反饋抑制作用來提高酶活性，減少堆積的底物，反饋抑制已作爲治療急性卟啉症的一種方法。
③同種移植：通過向遺傳病個體植入同種含正常基因的細胞，組織或器官，以期在受體內產生相應的有活性的酶及其他基因產物，達到治療目的。移植物在受體內可能通過兩種機制發揮作用：
A.產生活性酶，在原位代謝除去原來的貯積底物。
B.釋放活性酶、輔酶或免疫活性因子入血，分佈到全身其他組織中發揮作用。至今已進行過此類同種移植的組織器官有：腎、肝、腎上腺、骨髓、胸腺、脾、胰等，有的已取得明顯療效。
④酶替代療法：直接給酶缺陷患者提供相應的正常的酶。隨着酶學技術和細胞工程、基因工程技術的發展，已經可以提供足量的、高純度的酶製劑。這種酶製劑必須具有半衰期長、抗原性低、導向性好等特性。爲此常採用的方法是：
A.採用微囊、脂質體、紅細胞影泡等載體來包裝酶製劑，以減小免疫原性，延長半衰期。
C.對一些溶酶體貯積病，因其沉積物可以彌散入血，並保持動態平衡，則可用“平衡一去除”法來治療。
(3)基因治療：基因治療是指運用基因轉移技術直接將遺傳物質導入生殖細胞或體細胞以起到對遺傳病及其他疾病的治療作用的新型治療方法。對遺傳病進行基因治療可望從根本上糾正遺傳病的表型異常。
①基因治療的基本策略：近10 餘年來，基因治療研究蒸蒸日上，提出了許
多新思路、新設想，目前主要的策略有：
A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)：這一策略的目的就是要將突變的基因在原位修復，而不影響其周圍其他基因的結構和功能。其中原位修正針對基因的點突變或小範圍變異，擬通過特定方法對其定點修復。而原位替代，就想把有較大範圍變異的基因去除而換之以正常的基因。這一策略是最理想、最直接的對遺傳變異進行根治的方法，目前研究很多的哺乳動物細胞內定點整合(同源重組)，給這種策略提供了理論和實驗依據，但至今未能真正用於人體試驗。
B.基因增強(gene augmentation 或gene complementation)：在不改變缺陷基因本身的前提下，將外源有功能的基因轉移到疾病細胞或個體基因組內，使其表達以補償有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多，也是最成熟的方法。
C.將反義基因或其他對抗異常基因表達產物的基因導入細胞內，起到抑制作用，或稱基因抑制療法(gene inhibition therapy)或細胞內免疫(intercellularimmunity)。
②基因治療的技術要點在基因治療的諸多策略中研究最多、最成熟並應用於臨牀試驗的是基因增強的策略。整個研究過程通常包括臨牀前研究和臨牀研究(表2)。
A.疾病的選擇：目前基因治療首選的是單基因缺陷性疾病。選擇的基本條件常包括：
b.基因表達不需精細調節，而且經常開放，產物生理水平不高者更佳。
c.具有一定發病率，危害較大，尚缺乏其他有效治療措施者。
我國是開展基因治療研究較早的國家之一，復旦大學薛京倫等就是根據這些條件，選擇血友病作爲研究對象，已取得了很好的結果，達到了世界先進水平。當然，這些條件是限於現有的研究水平才提出的。
B.靶細胞的選擇：基因治療的靶細胞可分爲兩大類：生殖細胞和體細胞。由此引出了生殖細胞基因治療和體細胞基因治療的分類。如果能對生殖細胞或早期胚胎細胞進行基因修復或替換、使基因缺陷得到校正，使遺傳病不但能在當代得到治療，還能將新基因傳給下一代，也爲人羣減少一個有害基因，是理想的遺傳病根治手段。但是，由於現代生物技術、理論的限制，以及生殖細胞基因操作涉及人類社會的倫理、道德和法律等多種因素，在相當長的一段時間內.只能進行動物試驗。1985 年美國政府就已規定，把基因治療的人體試驗限制在體細胞。已經被用於作爲靶細胞的有：造血幹細胞、肝細胞、成纖維細胞、內皮細胞、淋巴細胞等。
C.基因轉移的載體和轉移方法：構建合適的轉移並表達的載體和選擇高效的基因轉移方法是基因治療的關鍵，常用的載體有：逆病毒載體、質粒載體和腺病毒載體，腺相關病毒載體，另外還有脂質體載體。常用的基因轉移方法有4 大類型：
a.化學法：主要是磷酸鈣沉澱法。
③基因治療的前景：基因治療概念的提出已有幾十年的歷史，只到了近10年，隨着現代分子生物學技術(特別是DNA 重組技術)的發展，這一概念纔得到有力的理論基礎和技術方法的支持，並得以付諸實施。1990 年，2 名腺苷脫氨酶(ADA)缺陷引起嚴重免疫缺陷的患者接受基因治療獲得成功，這標誌着基因治療的研究進入了一個新的階段。從此世界各國的生物醫學家，在各國政府部門及社會各種力量的大力支持下，全面展開了基因治療的研究。由原來針對單一的遺傳病發展到腫瘤、傳染病等多種疾病，提出了基因調控療法、基因抑制療法等新概念、新途徑。到1994 年上半年，已有100 多個臨牀試驗方案獲准實施，有的已取得很好的效果。當然，基因治療發展的歷史還不長，要廣泛應用於臨牀還需大量的研究探索，尤其是以下幾方面的問題：
A.對更多遺傳病的分子基礎及基因表達調控機制更深入的瞭解，這是基因治療的基礎。
E.更多更接近實際的動物模型(尤其是轉基因動物模型)的建立，這是基因治療臨牀前試驗的必由之路。
F.體細胞基因治療、生殖細胞基因治療等的倫理學及相關的科技管理立法等方面的探討。
G.還需充分考慮基因治療可能存在的危害性，如插入突變導致的嚴重後果、缺陷病毒載體經重組後恢復感染性的危害及外源基因轉入體內的其他潛在危害等。總之，我們認爲基因治療作爲一種惟一從基因缺陷本身入手，可望徹底治療遺傳病新型治療途徑，有非常吸引人的前途，但仍需從基礎理論、技術方法及倫理道德等多方面進行深入廣泛的研究探索，才能適應現代醫學模式，被人們所接受，真正成爲人類防病治病的有效手段。