3 疾病別名
X-連鎖隱性進行性聯合變異免疫缺陷病,Duncun 病,X-linked recessive progressive combined variable immune deficiency
5 疾病分類
兒科
6 疾病描述
X-連鎖淋巴組織增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease，XLP)爲一種T、B 細胞均發生缺陷的聯合免疫缺陷病，Epstein-Barr 病毒(EBV)感染可加重該病的病程。
7 症狀體徵
XLP 患者僅對EBV 特別敏感，對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、鉅細胞病毒和6 型皰疹病毒的免疫反應正常。臨牀表現可歸納爲5 種類型：
1. 爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合徵(virus associated hematophagocytic syndrome，VAHS) 佔58%，最爲常見。發生於5～17 歲。表現爲CD8+ T 細胞、EBV 感染B 細胞和巨噬細胞大量增生並在全身各臟器浸潤，造成爆發性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、輕型單核細胞心肌炎，輕型間質性腎炎和胸腺細胞缺乏和內皮細胞壞死。肝功能衰竭是引起死亡的常見原因。VAHS 發生於90%的FIM 男孩和近一半的XLP 患孩。全身性大量吞噬了紅細胞和核碎片的組織細胞浸潤是VAHS的特點，大多數在EBV 感染後1 個月內死亡。
2.丙種球蛋白異常 佔31%。此型較爲常見，於EBV 感染後，常有不同程度的低IgG 血癥，也可有IgM 增高。淋巴組織(淋巴結、脾白質、胸腺、骨髓)可發生壞死、鈣化和缺失。
3.淋巴組織惡性腫瘤 佔30%。淋巴瘤總是發生於淋巴結以外部位，最常侵犯腸道回盲區，較少侵犯中樞神經系統、肝臟和腎臟。病理學通常是Burkitt型，少數爲霍奇金淋巴瘤；大多數爲B 細胞性，少數爲T 細胞性。
4.再生障礙性貧血 佔3%。少部分患兒在EBV 感染後發展爲單純性再生障礙性貧血(全血細胞性貧血或純紅細胞再障)，其發病機制知道很少。
5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫 佔3%。發展爲淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞。可表現爲肺部T 細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。淋巴細胞增殖主要爲CD4+ T 細胞活化的結果，與EBV 感染可能無關。
8 疾病病因
遺傳學基礎：突變基因XLP(LYP)定位於Xq25，包括4 個外顯子。其標記範圍爲DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737 和DXS100。其中包含SH2。16 例XLP 臨牀表型中，9 例發現XLP(LYP)的SH2 區存在基因突變。其功能與T 淋巴細胞和B 淋巴細胞表面信號淋巴細胞一激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule，SLAM)有關，XLP(LYP)基因所編碼的蛋白質稱爲SLAM 相關蛋白。
9 病理生理
EBV 感染可能僅爲XLP(LYP)基因缺失者發生XLP 的誘因，在EBV 感染前就有免疫缺陷。XLP 合併致死性傳染性單核細胞增多症(FIM)的發病機制是淋巴細胞增殖失控，導致淋巴細胞浸潤各種器官，最終導致功能障礙。XLP 患者Th2細胞功能亢進，而Th1 細胞功能相對低下，可能與XLP 合併致死性FIM 有關。
10 診斷檢查
診斷：
1.確診標準 同一母親所生的2 個或2 個以上男孩於EBV 感染後表現爲XLP症狀。
2.疑診標準 主要指標：男性患兒的基因分析證實存在XLP 位點突變相關標記；或男性患兒於EBV 感染後出現XLP 臨牀症狀；次要指標：EBV 感染前高IgA或IgM 血癥；低IgG1 或IgG3，EBV 感染後抗EBNA 抗體產生不當；噬菌體φX174刺激後不能發生lgM-IgG 轉換。符合2 項主要指標或1 項主要指標和2 項次要指標者，可確診爲XLP。
3.可疑人羣 母系一方有確診的XLP 患者，任何與該母系有血緣關係的男性均爲可疑人羣。
實驗室檢查：
1.EBV 感染前的實驗室檢查 一般而言，本病在EBV 感染前無任何實驗室異常，僅部分病兒呈現不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應依賴於限制性長段多態性分析以明確XLP(LYP)基因缺陷。
(1)血液學改變：外周血和骨髓在EBV 感染後的不同時期表現不同：
①早期(1～2 周)：外周血白細胞增高，出現大量變異淋巴細胞，主要爲活化的T 細胞。骨髓髓系增生活躍，伴核左移。
②中期：外周血全血象減少。骨髓淋巴樣細胞廣泛浸潤，主要爲活化的T細胞和漿細胞，伴有細胞壞死和組織細胞吞噬血細胞現象(VAHS)。
(2)免疫學檢查：EBV 感染的早期，外周血T 細胞和B 細胞數量正常，但部分患兒淋巴細胞增殖反應下降，多數患兒CD8 細胞數量增多，CD4/CD8 細胞比率降低，低Ig 血癥和抗體反應低下。
T 細胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成IL-2 的功能正常。NK 細胞功能在EBV感染前正常，感染時增高，而感染後降低。皮膚遲發反應呈陰性。
3.病毒學檢查 XLP 患者初次EBV 感染的異常反應包括抗EBV 核抗原(EBNA)抗體滴度下降或缺乏，抗EBV 殼抗原(VCA)抗體滴度變化不一，PCR 技術檢測EBV基因組或組織化學染色發現淋巴組織中存在EBNA 可明確EBV 感染(陽性率可達100%)。
11 鑑別診斷
XLP 的臨牀表現複雜，應與下列疾病相鑑別。包括散發性致死性傳染性單核細胞增生症(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM)、非X-連鎖嚴重EBV 感染綜合徵(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections)、XLA、X 連鎖高IgM 血癥、Fas 缺陷和CVID。
12 治療方案
1.EBV 感染前的預防性治療 定期注射富含EBV 抗體的免疫球蛋白，以預防FIM 的發生，但其效果並不可靠。不宜接種EBV 疫苗，以防發生全身疫苗擴散。同種異體造血幹細胞移植是有效的治療措施，但宜於15 歲前進行。
2.FIM 的治療 直到目前仍無有效地治療手段。依託泊苷(鬼臼乙叉甙)具有抑制巨噬細胞活性，可用於VAHS 和骨髓再生危象。環孢素已被成功地用於嚴重急性FIM/VAHS 或XLP 再障危象的治療。
3.低IgG 血癥的治療 給予規範的IVIG 替代治療，以預防反覆細菌和病毒性感染，但不能防止日後發生再生障礙性貧血和淋巴瘤。
13 併發症
爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合徵可造成爆發性肝炎，骨髓增生不良，脾廣泛白質壞死，心肌炎，腎炎，肝功能衰竭等；丙種球蛋白異常型可至淋巴組織壞死、鈣化和缺失；淋巴組織惡性腫瘤型可發生各種淋巴瘤；可發生再生障礙性貧血；發生動脈瘤或動脈壁擴張性損壞，發生肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。
14 預後及預防
預後：236 例XLP 的病死率爲75%，其中70%死於10 歲前，只有2 例存活到40歲時。157 例XLP 發展爲FIM 和VAHS。FIM/VAHS、淋巴組織增生異常、異常免疫球蛋白血癥和再生障礙性貧血的存活率分別爲4%，35%，55%和50%。
預防：
1.積極防治EB 病毒感染 提倡母乳餵養，定期注射富含EBV 抗體的免疫球蛋白，以預防FIM 的發生，不宜接種EBV 疫苗。
2.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
3.遺傳諮詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳諮詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
4.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病；胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血癥、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。X-連鎖淋巴組織增生性疾病是一種相對少見的疾病，但早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳諮詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。