疾病別名：
苯酮尿症,苯丙氨酸羥化酶缺乏症,phenylalanine hydroxylase
疾病代碼
ICD:E70.1
疾病分類
神經內科
疾病概述
苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ， PKU)是由於肝臟苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏或活性減低而導致苯丙氨酸代謝障礙的一種遺傳性疾病。在遺傳性氨基酸代謝缺陷疾病中比較常見。本病遺傳方式爲常染色體隱性遺傳。臨牀表現不均一，主要臨牀特徵爲智力低下、精神神經症狀、溼疹、皮膚抓痕徵及色素脫失和鼠氣味等，腦電圖異常。多在兒童及青少年中發病。
疾病描述
苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ， PKU)是由於肝臟苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏或活性減低而導致苯丙氨酸代謝障礙的一種遺傳性疾病。在遺傳性氨基酸代謝缺陷疾病中比較常見。本病遺傳方式爲常染色體隱性遺傳。臨牀表現不均一，主要臨牀特徵爲智力低下、精神神經症狀、溼疹、皮膚抓痕徵及色素脫失和鼠氣味等，腦電圖異常。如果能得到早期診斷和早期治療，則前述臨牀表現可不發生，智力正常，腦電圖異常也可得到恢復。
症狀體徵
PKU 是一種遺傳性疾病，故新生兒即有高苯丙氨酸血癥，因未進食，血苯丙氨酸及其有害的代謝產物濃度不高，故出生時無臨牀表現。如果對新生兒未作苯丙酮尿症篩選，隨着餵食的時間延長，血中苯丙氨酸及其代謝產物逐漸升高，臨牀症狀才漸漸表現出來。主要臨牀表現有：
1.生長髮育遲緩 除軀體生長髮育遲緩外，主要表現在智力發育遲緩。表現在智商低於同齡正常嬰兒,生後4～9 個月即可出現。重型者智商低於50，約14%以上兒童達白癡水平，語言發育障礙尤爲明顯。這些表現提示大腦發育障礙。限制新生兒攝入苯丙氨酸可防止智力發育障礙，重型PKU 患兒智力發育障礙比輕型者血中苯丙氨酸濃度高，據此可以認爲智力發育障礙與苯丙氨酸毒性有關，但更爲詳細的病理生理機制仍不清楚。
2.神經精神表現 由於有腦萎縮而有小腦畸形，反覆發作的抽搐，但隨年齡增大而減輕。肌張力增高，反射亢進。常有興奮不安、多動和異常行爲。
3.皮膚毛髮表現 皮膚常乾燥，易有溼疹和皮膚劃痕症。由於酪氨酸酶受抑，使黑色素合成減少，故患兒毛髮色淡而呈棕色。
4.其他 由於苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸從另一通路產生苯乳酸和苯乙酸增多，從汗液和尿中排出而有黴臭味(或鼠氣味)。一般而言，臨牀表現與PAH 基因突變的類型與臨牀表型的嚴重性相關，輔因子缺乏比PAH 蛋白異常的臨牀表型較輕。
疾病病因
隨着年齡的增大，攝入的苯丙氨酸用於合成蛋白的量逐漸減少。出生以後，每天攝入的苯丙氨酸約爲0.5g，兒童和成人增加到4g。其中較大部分被氧化成酪氨酸，這一過程主要依賴於苯丙氨酸羥化酶(PAH)，但也需要輔因子參與。如果這一氧化過程發生障礙，則有苯丙氨酸在體內堆積，在此情況下，苯丙氨酸則通過其他途徑進行代謝而產生苯丙酮酸有害物質。苯丙酮尿(PKU)就是因爲PAH活性減低或缺如而引起的一種遺傳性疾病。PAH 活性減低還可使酪氨酸受抑而使黑色素生成減少，羥苯丙酮酸酶受抑而使羥苯酮酸在體內堆積。
病理生理
正常人PAH 蛋白有摺疊，並有鐵結合位點。鐵結合位點結構的保持與位於與活性位點相關的3D 結構中的第349 位的絲氨酸有關，這個位點的絲氨酸與PAH 結構的穩定性聚合和PAH 的催化性質也具重要性。最常見的PAH 突變中的某些突變即發生於催化區和四聚體區的交界處。
不同的PAH 基因的突變使PAH 活性受影響的程度不同，對PAH 結構的影響也不一樣。大多數學者認爲PAH 突變的基因型與表型之間有相關，只少數病人例外。Guldberg 等人認爲：部分病人PAH 突變的基因型與表型之間的不一致可能是由於用以檢查突變的方法或者由於表型分類不同所致。不同的國家和地區PKU 患者PAH 基因突變有所不同，我國北方和南方人羣PAH 基因突變類型分佈也不一致。PAH蛋白除了在肝臟細胞中表達外，在非肝臟組織中也有表達，包括腎臟、胰腺和腦。腎臟中PAH 一級結構與肝臟中的一致，只是其調節不同於肝臟中的PAH，但在機體苯丙氨酸平衡中，腎臟的PAH 可能起作用。除了肝PAH 活性缺如或降低可引起PKU 外，還有PAH 的輔因子發生變化也可引起。參與PAH 作用的主要輔因子有5，6，7，8-四氫生物蝶呤(5，6，7，8-tetrahydrobiopterin)，此物質爲苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化必須的輔因子。另一種可引起PKU 的酶是二氫蝶呤還原酶。據此，PKU 的發病牽涉到至少3 種酶基因，其中一個基因發生突變即可引起PAH 活性缺如或減低，從而引起PKU。
診斷檢查
診斷：本病診斷應強調早期診斷，以便得到早期治療，以避免智力發育障礙。要得到早期診斷必須在新生兒中進行苯丙酮尿症的篩查。
1.篩查方法 國際上公認的常規篩查方法爲Guthrie 發現的細菌抑制法。國內已有PKU 篩查試劑盒供應。此方法是根據患兒血對培養的變異性枯草桿菌生長帶的大小來估計血中苯丙氨酸的水平。如果估計的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L 則爲陽性。此方法可用於出生後3～5 天的嬰兒。對有家族史的新生兒更應進行新生兒期篩查。
2.苯丙氨酸負荷試驗 此試驗可以直接瞭解PAH 的活性。負荷劑量爲口服苯丙氨酸0.1g/kg，連服3 天。經典的PKU 患兒血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，輕型者則常在1.22mmol/L 以下，後一種結果提示這些患兒可能是無PKU的高苯丙氨酸血癥。
3.病因診斷 引起苯丙酮尿症的基因是PAH 基因，病因診斷就是檢測PAH基因突變。PAH 基因突變的檢測不僅可以對患者做出病因診斷，而且對胎兒可做出產前診斷。基因型與表型之間在大多數病人中存在相關性。不同的突變類型對PAH 活性的影響程度也不相同，因此檢測PAH 基因突變對判定預後和指導治療也有指導意義。
檢測PAH 基因的突變方法很多，但多以多聚酶鏈式反應(PCR)再聯合後述檢測方法中的1 種或2 種，包括單鏈構形多態性(SSCP)、限切酶片段長度多態性(RFLP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、DNA 直接測序、突變位點特異性寡核苷酸探針(ASO)、PCR-聚丙烯胺凝膠電泳-銀染色、雙脫氧指紋法、擴增不應性突變系(anplification refractory mutation system，ARMS)、酶錯配裂解方法等。可以分析擴增的DNA，也可對RNA 進行SSCP 分析。分析標本用周圍血淋巴細胞，產前診斷可分析極體(配子產物)。分析極體和ASO 可作產前診斷，對已知突變位點的PAH 基因也可用ASO 方法檢查。我國最常見的PAH 基因突變有5 種：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5 種PAH 基因突變佔56.7%。在突變中以點突變最常見，佔突變類型中的77.4%。
實驗室檢查：
1.尿苯丙酮酸試驗 由於患兒尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性試驗。方法有：
(1)三氯化鐵試驗：將5%三氯化鐵滴入5ml 尿中立即出現綠色反應則爲陽性。新生兒尚未餵食，此試驗呈陰性。楓糖尿病者尿也可呈陽性，故此試驗特異性較差。
(2)2，4-硝基苯肼試驗：如果產生黃色混濁沉澱則爲陽性。
2.血苯丙氨酸測定 正常人血中苯丙氨酸爲60～180μmol/L，PKU 患者可高達600～3600μmol/L。如果以258μmol/L 爲正常人與PKU 病人的分界點，則有高達4%的假陽性。用色層析法則在生後幾天的新生兒中可出現假陰性。MS/MS 法可減少假陽性率，此方法可同時測定血苯丙氨酸和酪氨酸，並可計算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5 爲正常兒童與患PKU 者的分界點，則可將假陽性減少到1%。故目前多用此方法來篩選新生兒苯丙酮尿症。此方法還可用來篩選半乳糖血症、楓糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲狀腺功能減低症，一次檢查可以篩選多種先天性疾病。
其他輔助檢查：
1.CT 和MRI 檢查 可有腦萎縮。
2. 腦電圖檢查 對有抽搐或震顫臨牀表現者常有高度節律不齊(hyperarrhythmia)，即表現爲原發性高電壓的徐波和棘波。
鑑別診斷
經典型和輔因子缺乏引起的PKU 病人均有高苯丙氨酸血癥，但有高苯丙氨酸血癥者不一定引起PKU，故PKU 應與其他高苯丙氨酸血癥者進行鑑別。一過性高苯丙氨酸血癥雖然引起此症的病因也是由於PAH 有缺陷，但不是由於PAH 基因突變，而是PAH 未成熟，導致血中苯丙氨酸濃度升高達1.22mmol/L,但隨時間的推移，血苯丙氨酸濃度可降至正常，通過隨訪血中苯丙氨酸水平可以鑑別。
轉氨酶性高苯丙氨酸血癥是由於苯丙氨酸轉氨酶缺乏所引起。此症不引起苯丙酮尿症，一般情況下血中苯丙氨酸水平正常，只是在進食高蛋白飲食時血苯丙氨酸濃度升高，苯丙氨酸代謝產物水平也正常，故與PKU 症不難鑑別。輕型PKU 也只有高苯丙氨酸血癥與輔因子引起的PKU 的鑑別,可通過基因診斷和測定血中酪氨酸水平或苯丙氨酸負荷試驗測定苯丙氨酸和酪氨酸的比值進行鑑別。
治療方案
PKU 症是遺傳性疾病，PAH 基因突變是無法根治的。但可避免高苯丙氨酸血癥所帶來的嚴重後果(即對大腦的損害)。治療方法主要是飲食中限制苯丙氨酸攝入量。
人的大腦發育在出生後頭1 年(特別是頭半年)是最重要的時期，故飲食治療應從新生兒開始。飲食治療的原則是：既要限制飲食中苯丙氨酸攝入量，又要給予足量的生長髮育所需要的營養物質。飲食治療如果在出生後5個月纔開始，則大部分患兒有智力低下；4～5 歲時纔開始飲食治療，則只能使抽搐發作和行爲異常得到減輕飲食中的苯丙氨酸的量應隨年齡增長而逐漸減少。一般2個月新生兒苯丙氨酸攝入量爲50～70mg/(kg?d)；3～6個月40mg/(kg?d)；2歲25～30mg/(kg?d)；4歲以上10～30mg/(kg?d)。飲食治療的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L。一般認爲要堅持10 年。在限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時，聯合補充酪氨酸或用補充酪氨酸取代飲食中限制苯丙氨酸的飲食治療，較多學者認爲不需要也不可能替代。飲食中補充酪氨酸可以使毛髮色素脫失恢復正常，但對智力進步無作用。
在限制苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中，應密切觀察患兒的生長髮育、營養狀況及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他營養缺乏，可出現腹瀉、貧血(大細胞性)、低血糖、低蛋白血癥和煙酸缺乏樣皮疹等。
併發症
無相關資料。
預後及預防
預後：本病的預後取決於PAH 活性減低的程度和是否能早期診斷和早期治療。輕度PAH 活性減低者，可能只有輕度高苯丙氨酸血癥，智力不受損害，能夠得到早期診斷和早期治療者預後良好。
預防：患PKU 症婦女在懷孕前和懷孕過程中也應採用飲食治療，使血中苯丙氨酸降低到允許水平0.6mmol/L，否則對胎兒帶來嚴重後果。一般而言，對胎兒安全的母親血中苯丙氨酸水平在0.24～0.36mmol/L(4～6mg)。如果患有PKU 的妊娠母親高苯丙氨酸血癥得到控制，前述對胎兒的不良的嚴重影響將可完全避免。
流行病學
本病爲一種典型的隱性遺傳疾病，多在兒童及青少年中發病。特點是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。
相關出處
《內科學第五版》、《外科學第五版》、《兒科學第六版》、《內科學第六版》