4 疾病概述
橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)爲高度惡性腫瘤。好發部位與年齡有關，嬰幼兒多見於陰道，中青年多發生在宮頸，老年則多發生於子宮體。陰道橫紋肌肉瘤發病年齡5 月～72 歲，但90%以上見於5 歲以下兒童，發病高峯爲1～2 歲，幾乎2/3 的病例在2 歲以內。
5 疾病描述
橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)爲高度惡性腫瘤。好發部位與年齡有關，嬰幼兒多見於陰道，中青年多發生在宮頸，老年則多發生於子宮體。
Martelli 等(1999)報道1984～1994 年38 例非轉移性女性生殖道橫紋肌肉瘤中23 例原發於陰道，佔女性生殖道橫紋肌肉瘤的60.5%。Amdt 等(2001)總結的151例女性生殖道橫紋肌肉瘤中有82 例爲陰道橫紋肌肉瘤(佔54.3%)。國內賴日權等(1991)發現112 例橫紋肌肉瘤中有10 例爲陰道橫紋肌肉瘤患者。
6 症狀體徵
1.症狀 陰道橫紋肌肉瘤早期無症狀，病情發展常表現爲陰道出血和陰道塊物，伴有漿液性、黏液性白帶，有時爲血性。如嬰幼兒在哭鬧、小便或咳嗽時，出現不規則陰道排液或流血，在無外傷史的情況下應考慮到RMS 的可能，尤其當有息肉狀物突出於陰道口外時。成年婦女患本病往往表現爲月經過多，或有不規則陰道流血。老年婦女則常表現爲絕經後不規則陰道出血或陰道排出有臭味的膿性分泌物。當腫瘤壞死破潰，陰道可有組織碎片排出。病竈可累及尿道、膀胱而出現泌尿系統的相應症狀，如尿頻、尿急、排尿困難、血尿。
2.體徵 最常見於陰道上1/3 段，以前壁居多，腫瘤可呈1 個或多個息肉樣或葡萄狀，大小0.2～15cm，大多爲3～5cm，表面光滑，淡紅色，半透明，常互相融合結節分葉狀，亦可散在分佈，質軟脆，易出血。可充滿整個陰道，甚至突出於陰道外口，覆蓋陰蒂和會陰部。腫瘤亦可向上侵及子宮頸或向陰道兩側擴散，盆腔檢查時可捫及塊物。可發生區域淋巴結和肺轉移。
3.類型 陰道RMS 中以葡萄簇型最多見，佔67.1%～78.6%，其次爲胚胎型，佔21.0%～28.4%，而腺泡型僅限於個例報道。分期中以IRS GⅢ期最多見，約佔84.1%。
8 病理生理
腫瘤大多爲淡紅色或灰白色，半透明黏液樣，葡萄狀或息肉狀腫塊，質軟，水腫狀，可伴有出血或潰瘍。切面示組織疏鬆而帶黏液狀。
鏡檢典型的葡萄簇型可顯示3 個相關的不同區域：緊靠黏膜下爲細胞形成層，較深層爲由較原始的腫瘤細胞組成的細胞區，中央爲細胞稀少的黏液樣區。細胞爲未成熟圓形和梭形細胞，伴核異型，可見到橫紋肌母細胞。其餘各型RMS 的光鏡和電鏡下所見以及特殊染色、免疫組化、RMS 腫瘤標誌物、細胞和分子遺傳學檢查均同外陰橫紋肌肉瘤。
9 診斷檢查
診斷：根據發病年齡特點及臨牀表現，應想到本病之可能，然後進一步檢查做出診斷。在嬰幼兒做陰道檢查存在一定困難，可應用兒科窺器或尿道鏡檢查，必要時可在麻醉下作陰道檢查，對任何可疑病竈都應做活組織檢查以確診。對於分化較好型RMS，常規光鏡或特殊染色見橫紋肌分化即可明確診斷。對腫瘤分化較低，無明顯或典型肌性分化細胞則須藉助於電鏡檢查。
10 鑑別診斷
1.表淺的間質反應 可在陰道、宮頸出現，腫物蒼白水腫、息肉狀，大小不等。發展緩慢，多數在妊娠時出現，切除後很少復發。鏡下可見病竈有0.2～0.5mm厚的上皮下黏液樣的間質區域帶，內有大量的星形細胞，具有相似於放射治療後的成纖維細胞的奇異核。細胞無橫紋，也無核分裂。
2.陰道息肉 常爲單發，基底有蒂，無葡萄狀外觀，質地較韌，不易出血。間質中只有少數核大深染的異常細胞，有絲分裂像很少見，無多量幼稚間葉細胞和橫紋肌分化的細胞，不存在新生組織層。
3.良性橫紋肌瘤 十分罕見。主要在成年婦女出現，嬰幼兒少見。腫瘤呈硬實結節狀，邊界清楚，發展緩慢。組織學上分化好，主要特點爲似胚胎性分化的排列較規則的正常胚性橫紋肌，或似正常成人成熟的橫紋肌，胞漿有橫紋，無多量幼稚不分化的間葉細胞或不成熟的肌母細胞及黏液性間質。
4.陰道內胚竇瘤 發生於嬰幼兒，可呈結節或息肉，富於黏液性間質，可與葡萄簇性RMS 部分相似。但內胚竇瘤除黏液性間質外都可見到各種上皮性分化，組織學上鑑別並不困難。
11 治療方案
1.手術 20 世紀70 年代前主要採用前、後盆腔或全盆腔臟器清掃術加盆腔淋巴結清掃術來治療陰道RMS，1975 開始使用全子宮和全陰道切除術結合放療和化療，不僅保留了膀胱和直腸功能，而且生存期較除髒術延長。在美國橫紋肌肉瘤研究組(IRS)系列的研究中，考慮到陰道RMS 治癒後的正常發育問題，尤其是內分泌和女性性徵的發育問題，所以手術範圍以對術前化療的反應和保留陰道和卵巢功能而定。對於化療有完全反應者，不行局部的手術和放療。因此陰道橫紋肌肉瘤的陰道/子宮手術切除率由IRS I 的100%明顯下降到IRS IV 的13%，但疾病緩解生存率卻明顯提高(Arndt 2001)。Martelli 等(1999)也認爲除了持續存在或復發的陰道RMS，完全的陰道和子宮切除是沒有必要的。診斷性的淋巴結切除亦無必要，除非有臨牀或放射學上的證據認爲淋巴結受累。Ruymann 等(2000)卻提出，原來認爲是Ⅰ期的患者當再切除標本進行分析時，50%有巨大殘留病竈，充分肯定了手術在準確臨牀病理分期和改善生存期中的重要性。對家族中有神經纖維瘤病等遺傳傾向疾病的橫紋肌肉瘤患者，容易發生第2 種腫瘤的可能，所以應儘量擴大手術，減少放療和化療藥物烷化劑的使用，以免增加繼發惡性腫瘤的可能。腺泡型的RMS 無論病情早晚，均應行全子宮、全陰道、部分外陰切除和盆腔淋巴結切除手術。全陰道切除後應考慮皮瓣移植重建陰道。Ⅳ期的患者，可在化療和放療後，保留肺功能的前提下切除肺部的持續轉移竈。
二探手術：Arndt 等(2001)發現在進行二探手術的女性生殖道橫紋肌肉瘤的患者中有70%發現有腫瘤，其中約49%患者第1 次手術切緣爲陰性，認爲二探手術是重要而且必要的，可確定原發部位的臨牀和病理學反應，來指導進一步的治療方案，如果可能，切除殘留的局部腫塊。正在進行的IRS V 的研究中，採用誘導化療後即化療12 周時用二探手術作爲一種可選擇的代替放療的局部控制策略。對Ⅳ期患者，Carli 等(1999)認爲在兩個週期的化療後即開始化療後18 周左右進行二探手術爲佳。Breitfeld 等(2001)卻提出可在放療完成後6 個月時進行。Martelli 等(1999)經比較發現，化療後臨牀或X 線提示完全緩解的患者行二探手術與未行者局部複發率和遠期生存率均無差別，建議化療後完全緩解無殘留病竈的不予二探手術。
2.化療 以往化療只被用來消除術後殘留病竈。爲了保留器官功能同時改善預後，現採用術前多種藥物化療，以減少徹底性切除的手術，術後繼續化療。IRS報道20%的女性生殖道橫紋肌肉瘤僅用化療治癒(Arndt，2001)，國際兒童腫瘤協會SIOP 的研究中33%無遠處轉移的女性生殖道橫紋肌肉瘤僅用化療治癒，未行局部治療。
(1)化療方案：
①美國橫紋肌肉瘤研究組(IRS)：I～Ⅲ期患者在腫塊活檢後42 天內或在手術後21 天內開始化療。Ⅳ期患者一經診斷即給以化療。
Ⅰ期：VA(長春新鹼和放線菌素D)方案化療1 年——放線菌素D(更生黴素)0.015mg/(kg?d)，靜脈注射，連續5 天，每隔9 周重複1 次。長春新鹼2mg/m2，靜脈注射，在放線菌素D(更生黴素)給予前的5 周，每週1 次。
Ⅱ期、Ⅲ期：VAC(長春新鹼、放線菌素D 和環磷酰胺)化療2 年——長春新鹼1.5mg/m2，靜脈注射，療程第1 天，每週1 次；放線菌素D(更生黴素)0.015mg/(kg?d)，靜脈注射，療程第1～5 天，每4 周重複1 次；環磷酰胺2.2g/m2，靜脈注射，療程第1 天，每4 周重複1 次，同時美司鈉(巰乙磺酸鈉)解毒。腺泡型/未分化型可加多柔比星(阿黴素)(30mg/(m2?d)，靜脈注射，×2)或/和順鉑(90mg/m2，靜脈注射)。
Ⅳ期：IE(異環磷酰胺加依託泊苷)化療12 周後再用VAC 方案——異環磷酰胺1.8gm2/d 和依託泊苷(鬼臼乙叉甙)100mg/(m2?d)，靜脈注射，療程第1～5天，每3 周重複1 次，共4 次，同時美司鈉(巰乙磺酸鈉)解毒。而後予VAC 方案。
Ⅰ期pTl：用VA 方案化療——長春新鹼1.5mg/m2，靜脈注射，療程第1 天；放線菌素D(更生黴素)1.5mg/m2，靜脈注射，療程第1 天，共2 個療程。
Ⅰ期pT3、Ⅱ期：IVA 方案——長春新鹼、放線菌素D(更生黴素)和異環磷酰胺[V 1.5mg/(m2?d1)，A 1.5mg/(m2?d1)，Ⅰ3g/(m2?d1～3)]。如果該化療方案效果欠佳，則予VCE——長春新鹼、卡鉑和替尼泊苷(鬼臼噻吩，VM26)(V1.5mg/(m2?dl)，C 600mg/(m2?d3)，VM26 150mg/(m2?d4)。共4～6 個療程。
Ⅲ期、Ⅳ期：CEIVAE 方案即IVA，CEV(卡鉑500mg/(m2?d1)、表柔比星150mg/(m2?d1)和長春新鹼1.5mg/(m2?d1)，IVE[長春新鹼、異環磷酰胺和依託泊苷(鬼臼乙叉甙) 200mg/(m2?d1-3)]交替使用。共4 個療程。
另外，還有德國軟組織肉瘤協作研究組(CWS)、意大利軟組織肉瘤協作研究組等，因爲各研究組採用不同的橫紋肌肉瘤分類以及化療方案的不同，所以不能互相比較結果。Raney 等曾報道用VACEI 長春新鹼、放線菌素D(更生黴素)、多柔比星(阿黴素)、依託泊苷(鬼臼乙叉甙)和異環磷酰胺治療局部中度危險的橫紋肌肉瘤，3 年生存率爲91%。
③對剛診斷爲IV 期和腺泡型/未分化的患者，用拓撲特肯其有效率達58%(Ruymam，2000)，所以正在進行的IRS V 的研究中採用VTC(長春新鹼、託泊替康和環磷酰胺)，或VCPT 長春新鹼和依利諾蒂根(CPT-11)來治療IV 期和腺泡型/未分化患者。
(2)二線化療和補救化療：對於多種化療後復發的患者，由於對化療藥物的耐受性下降同時多藥耐藥所以沒有理想的化療藥物。復發後再次用藥需根據最初治療來幫助選擇用藥，一般選最初治療時有效的藥物結合未用過的藥物。例如VAC 化療後復發用VadrC (adr 爲多柔比星)，VadrC 化療後復發的可用異環磷酰胺、卡鉑和依託泊苷(鬼臼乙叉甙)，但對復發者均可用依利諾蒂根，因爲即使託泊替康(拓撲特肯)耐藥的患者，依利諾蒂根仍有效。
(3)化療後成熟的橫紋肌母細胞：化療常常會誘導橫紋肌肉瘤細胞出現肌源性分化，使殘留的橫紋肌母細胞多形性明顯，胞漿更加豐富。Le-uschner 等曾報道兩例患者在化療後復發時有分化好的橫紋肌母細胞出現，但均在2 年內死亡，推斷成熟的橫紋肌母細胞可能是腫瘤耐藥的標誌，提示覆發或殘留病竈潛在的進展。大多數學者認爲這些成熟、殘餘的橫紋肌母細胞並不意味着持續活性癌細胞或代表生物學惡性行爲。Andrassy 等曾予以繼續化療，當再活檢時則未見癌細胞或橫紋肌母細胞，認爲對這些患者繼續化療已足夠，無需手術切除。Ortega等曾對6 例化療後出現成熟的橫紋肌母細胞的患者分別隨訪37～233 月，均無瘤生存，並發現這種散在分佈的分化好的橫紋肌母細胞在治療結束後可持續2 年，隨着時間其數目逐漸減少，認爲無需進一步處理。
3.放療 雖然未用放療後，女性生殖道橫紋肌肉瘤的局部複發率高，但最終的治癒率仍高，故可推遲使用放療。放療同時聯合VAC 化療2 年與VAC 2 年相比，並不能提高Ⅰ期患者的生存率和局部腫塊控制率，對Ⅰ期患者放療並無必要。對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者，如果誘導化療加再次手術後無殘留疾病，則這些部位亦無需放療。Arndt 等認爲對腺泡型或未分化型即使Ⅰ期也應在化療後予以放療，陰道的橫紋肌肉瘤可在化療28 周後根據二次手術切緣的具體情況給予放療。IRSⅣ經過隨機對照研究發現，在化療第9 周開始聯合傳統的放療(50.4Gy，180cGy/d)或加速高分割放療(59.4Gy，110cGy×2 次/d)治療Ⅲ期患者無差異，因此正在進行的IRS V 的研究中仍採用傳統的放療。腺泡型RMSI/Ⅱ期患者或Ⅲ期在化療後12 周手術時切緣陰性的患者推薦用36Gy，腺泡型Ⅱ期有淋巴結轉移的或其他型在術後有小的殘留病竈予41.4Gy，如有大的殘留病竈的Ⅲ期則給以50.4Gy 劑量的放療。
對轉移性的橫紋肌肉瘤，在骨髓耐受的情況下，可對陰道和轉移竈同時行傳統的放療。從化療18.5 周開始聯合放療，放療的範圍應爲原發病竈加2cm 邊界，如果局部淋巴結有轉移，則包括這些淋巴結。陰道給以50.4Gy 劑量的放療，而肺部應侷限在14.4Gy，骨髓的病竈不能放療。對女性生殖道橫紋肌肉瘤，儘量在卵巢轉位後採用短距離照射。如果卵巢的劑量爲1～4Gy，不影響生殖功能，但如果大於5Gy，則必須轉位。
4.免疫和基因治療 爲防止骨髓的抑制作用，在高劑量化療後24～48h 皮下注射粒細胞克隆刺激因子，直到中性粒細胞絕對數超過1000 個/μl，但粒細胞克隆刺激因子可能會增加烷化劑造成的幹細胞損害。Breitfeld 等(2001)建議通過轉移編碼DNA 修復酶的基因來增加幹細胞修復烷化劑損傷的能力。免疫調節劑阿地白介素(IL-2)加高劑量化療可改善復發患者的生存期。
沉默基因MAGE、BAGE、GAGE 均編碼腫瘤相關抗原，被HLA-1 分子呈遞並被CD8+T 淋巴細胞所識別而成爲免疫細胞攻擊的靶子。Dal-erba 等(2001)通過RT-PCR 方法發現58%的橫紋肌肉瘤至少表達一種基因，而35%的患者同時表達3種或3 種以上基因，認爲對部分疾病進展或對傳統治療無效的橫紋肌肉瘤患者，可採用針對MAGE、BAGE、GAGE 抗原的特異而且有效的免疫治療，同時用INFs來增加或恢復HLA-1 的表達。由於菸鹼樣乙酰膽鹼受體是橫紋肌肉瘤特異的且在細胞膜外，所以胚胎型菸鹼樣乙酰膽鹼受體亦可作爲橫紋肌肉瘤免疫治療的靶。另外，學者們提出使用靶基因治療來增加含t(2；13)(q35；q14)的腫塊的免疫反應。Mackall 等(2000)發現腺泡型橫紋肌肉瘤中特異的染色體易位t(2；13)而形成的融合蛋白PAX3-FKHR 是一種潛在的新的腫瘤抗原。針對跨易位斷裂區的多肽而產生的特異性細胞毒T 淋巴細胞能識別和殺傷具有融合蛋白PAX3-FKHR 的腫瘤細胞，通過優化篩選PAX3 上游的具有啓動子功能的基因prs-9，Massuda 等(1997)以此作爲啓動子，下游連接自殺基因白喉毒素A 鏈基因，這種嵌合基因(pA3-6PED)可特異性治療t(2；13)陽性的腫瘤細胞，但臨牀試驗均正在進一步研究中。
12 併發症
晚期可併發膀胱陰道瘻。
13 預後及預防
預後：陰道橫紋肌肉瘤預後好，10 年生存率爲90%。組織學類型並不是陰道RMS的一個預後因素，與預後密切相關的因素有：
1.診斷時的年齡 1～9 歲患者較＜1 歲和＞9 歲的患者預後好。
3.腫瘤生長方式 外生型、息肉樣的陰道RMS 的10 年生存率達92%，而內生型、彌散型的爲68%，兩者差異顯著(Leuschner，2001)。
6.DNA 倍性 超二倍體的胚胎型橫紋肌肉瘤較二倍體的預後佳。
7.染色體易位 腺泡型中含t(2；13)的預後相對t(1；13)者更差。
8.治療方式 IRSⅢ和Ⅳ研究中的陰道RMS 患者其5 年生存率和疾病緩解生存率均明顯高於IRS I 和Ⅱ研究。
9.化療後完全緩解的時間 IV 期患者，在3 個週期的化療前即18 周前獲得完全緩解者，其3 年總生存率明顯高於3 個週期的化療後獲得完全緩解者(Carli，1999)。
預防：陰道橫紋肌肉瘤在治療後必須嚴密隨訪，尤其在診斷後2 年內，因爲局部復發很可能(中位復發16 個月)，建議每2 個月在麻醉下行陰道鏡、宮腔鏡和經陰道超聲檢查。Arndt 等隨訪5.8 年，發現復發的女性生殖道橫紋肌肉瘤患者中有66.6%可通過化療、手術和放療進行補救。對復發的胚胎型或葡萄簇型陰道橫紋肌肉瘤，手術是一個確切的治療。補救措施中使用放療組的較其他組預後好。復發後的5 年生存率主要依賴於腫塊的組織學類型、最初診斷時的期別以及復發的方式(局部復發、區域淋巴結復發或遠處復發)。