亞葉酸鈣藥典標準
藥品名稱
亞葉酸鈣
拼音名
Yayesuangai
英文名
CALCIUM FOLINATE
來源（分子式）與標準
本品爲N-[4-[[（2-氨基-5- 甲酰基-1,4,5,6,7,8- 六氫-4- 氧代-6- 蝶啶基甲基] 氨基]苯甲酰基-L- 穀氨酸鈣鹽五水合物。按無水物計算，含C20H21N7O7Ca 不得少於 90.0％。
性狀
本品爲微黃色至黃色結晶或無定形粉末；無臭。
本品在水中易溶，在乙醇或乙醚中幾乎不溶，在氫氧化鹼溶液中易溶。
檢查
吸收度比值 取本品，加水製成每1ml 含0.13mg的溶液，作爲供試品溶 液；精密量取5ml ，置50ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，照分 光光度法（附錄Ⅳ A）試驗，在282nm 的波長處測定吸收度；再精密量取供試品溶液 5 ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，在35±1 ℃的水浴中放置 2 小時，照分光光度法（附錄Ⅳ A），以0.1mol/L鹽酸溶液爲空白，立即在353nm 的波 長處測定吸收度；二者吸收度的比值應爲1.40～1.75。
水分 取本品，照水分測定法（附錄Ⅷ M第一法）測定，含水分不得過16.0％。
重金屬 取本品0.40g ，依法檢查（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之 五十。
鑑別
（1） 取本品與亞葉酸鈣對照品，分別加0.01mol/L 氫氧化鈉溶液製成每 1ml 中約含2.5mg 的溶液，照紙色譜法（附錄Ⅴ A）試驗，量取上述兩種溶液各15μl, 分別點於同一長約40cm色譜濾紙上，照下行法，以磷酸緩衝液（pH7.0） 爲展開劑，展開 至前沿距下端約10cm處，取出晾乾，噴以1mol/L鹽酸溶液，晾乾後，置紫外光燈（254nm） 下檢視。供試品所顯主斑點的熒光和位置應與對照品的主斑點相同。
（2） 取含量測定項下的溶液，照分光光度法（附錄Ⅳ A）測定，在282nm 的波長處 有最大吸收，在241nm 的波處處有最小吸收。
（3） 本品的水溶液顯鈣鹽的鑑別反應（附錄Ⅲ）。
含量測定
取本品適量，精密稱定，加0.1mol/L氫氧化化鈉溶液溶解並定量稀 釋製成每1ml 中約含10μg 的溶液，照分光光度法（附錄Ⅳ A），在282nm 的波長處測 定吸收度，按C20H21CaN7O7的吸收係數（Ｅ1cm 1%）爲575 計算，即得。
類別
解毒藥、抗貧血藥。
貯藏
遮光，密閉，在陰涼處保存。
製劑
注射用亞葉酸鈣
亞葉酸鈣說明書
藥品名稱
亞葉酸鈣
英文名稱
Calcium Folinate
別名
5-甲基四氫葉酸鈣；安曲希；甲酰四喋酸鈣；甲酰四氫葉酸鈣；甲葉鈣；立可林；醛氫葉酸鈣；確呋力；威力醛氫葉酸鈣；葉醛酸鈣；亞乙酸鈣；甲葉酸鈣；Antrex；Calcium Folinate；Calcium Leucovorin
分類
血液系統藥物 > 抗貧血藥物
劑型
5mg，10mg，15mg；
2.注射劑：3mg（1ml），5mg（1ml），100mg（1ml）；
3.注射劑（凍乾粉）：3mg，5mg，25mg，30mg，50mg，100mg。
亞葉酸鈣的藥理作用
增加5-FU的抗腫瘤作用。5-FU在體內代謝爲5-氟一磷酸脫氧尿嘧啶核苷酸（5FdUMP），它與正常代謝產物dUMP競爭和脫氧胸嘧啶核苷合成酶（TS酶）、葉酸形成穩定的三聯複合物，使TS酶失活，dUMP變成dTMP（一磷酸脫氧胸腺嘧啶核苷酸）過程受阻，DNA合成受到抑制。5-FU對TS酶的這種抑制作用受體內葉酸庫容的影響，外源性增加葉酸能增加5-FU對TS酶的抑制作用，葉酸在體內經過穀氨酸化後這種抑制作用能提高上百倍。大劑量MTX化療時，爲降低MTX對正常細胞的損害，須及時進行葉酸解救。葉酸進入正常細胞後，能促使與二氫葉酸還原酶結合的MTX解離，加速MTX從細胞內排出，恢復細胞內四氫葉酸含量及正常細胞的功能。亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲酰化衍生物。系葉酸在體內的活化形式。甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的作用是與二氫葉酸還原酶結合而阻斷葉酸向四氫葉酸轉化。亞葉酸鈣可直接提供葉酸在體內的活化形式，具有“解救”過量的葉酸拮抗物在體內的毒性反應，有利於胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA及蛋白質的合成。亞葉酸鈣可限制甲氨蝶呤對正常細胞的損害程度，通過相互間的競爭作用，逆轉甲氨蝶呤對骨髓和胃腸道黏膜的不良反應，但對已存在的甲氨蝶呤神經毒性無效。另外。亞葉酸鈣無抗腫瘤作用。
亞葉酸鈣的藥代動力學
亞葉酸鈣口服易於吸收。其血清還原葉酸達峯值時間爲，口服後1.72±0.8h，肌內注射後0.71±0.09h。肌內注射的血清還原葉酸半衰期爲3.5h。無論何種給藥途徑，藥物作用的持續時間均爲3～6h。亞葉酸鈣經肝臟和腸黏膜作用後代謝爲5-甲基四氫葉酸，且口服後代謝較肌內注射快而充分。代謝產物的80%～90%經腎臟排出，5%～8%隨糞便排出。
亞葉酸鈣的適應證
1.主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶及甲氧苄苄啶等）的解毒劑，臨牀常用於預防甲氨蝶呤大劑量或過量治療後所引起的嚴重毒性作用。
2.用於葉酸治療下列疾病，如口炎性腹瀉、蛋白質-能量營養不良（營養不良）、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血療效不佳時。
3.作爲結腸癌、直腸癌的輔助治療。
4.與5-FU聯合應用，治療消化道腫瘤或其他5-FU敏感腫瘤。大劑量CF與5-FU聯合使用（LF方案）是目前治療結腸癌、直腸癌的基本方案。
5.用於兒童白血病、淋巴瘤及骨肉瘤等大劑量MTX治療時的解救。
亞葉酸鈣的禁忌證
維生素B1212缺乏引起的巨幼紅細胞貧血（亞葉酸鈣不僅不能恢復該病引起的神經系統損害，反而可加重神經系統損害）。
注意事項
1.在對甲氨蝶呤的“解救”治療中，如有酸性尿（pH小於7）、腹水、脫水、胃腸道梗阻、胸腔積液或腎功能障礙等表現時，應慎用。
2.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）治療前應做肌酐廓清試驗；（2）大劑量使用亞葉酸鈣後每12～24h應測定血漿或血清甲氨蝶呤的濃度，以調整亞葉酸鈣用量；當其血漿或血清濃度低於5×10-8mol/L時，可停止實驗室監測；（3）在治療前後每24h應測定血清肌酐量，如用藥24h後血清肌酐量較治療前升高50%，提示有嚴重腎毒性，要慎重處理；（4）亞葉酸鈣用藥前和用藥後每6小時應監測尿液酸度，要求尿液pH值大於7，應常規用碳酸氫鈉和水化治療（每天補液量爲3000ml/m2）。
3.如亞葉酸鈣每天的口服量在25mg以上，宜改用肌內注射，因爲口服給藥的吸收飽和劑量是每天25mg。
4.每次大劑量使用甲氨蝶呤24～48h後再使用亞葉酸鈣，其劑量應達到使血藥濃度等於或大於使用甲氨蝶呤時的血藥濃度。
亞葉酸鈣的不良反應
偶爾有皮疹、蕁麻疹或哮喘等過敏反應。大劑量使用時有胃部不適感。
亞葉酸鈣的用法用量
1.（1）口服給藥：①甲氨蝶呤的“解救”治療：一般劑量爲每次5～15mg，每6～8小時1次，連用2天，使其血清濃度在5×10－8mol/L以下。②作爲乙胺嘧啶或甲氧苄苄啶等藥物的解毒劑：每天劑量5～15mg，持續用藥時間視中毒情況而定。③治療貧血：每天給藥1mg。（2）肌內注射：①甲氨蝶呤的“解救”治療：一般劑量按體表面積爲每次9～15mg/m2，每6～8小時1次，連用2天，使其血清濃度在5×10－8mol/L以下。②作爲乙胺嘧啶或甲氧苄苄啶等的解毒劑：每次給藥9～15mg，持續用藥時間視中毒情況而定。③治療貧血：每天給藥1mg。（3）靜脈注射：作爲結腸-直腸癌的輔助治療：先用亞葉酸鈣，劑量爲每次200mg/m2、注射時間不少於3min，接着用氟尿嘧啶每次300～400mg/m2注射，每天1次。連用5天爲1個療程，根據毒性反應，每隔4～5周可重複1次，以延長生存期。
2.兒童用藥劑量可參照成人用量。
3.與5-FU聯合化療200mg/m2，在5-FU之前靜脈點滴，根據5-FU療程時間決定CF使用時間，如CF200mg/m22靜脈滴注，5-FU500mg/m2靜脈滴注4～6h，連用5天，每4周重複。
4.作爲MTX解救劑：一般每次6～15mg，在MTX點滴結束後6h開始，靜脈或肌內注射，每4～6小時1次，連用10～12次，或MTX血血漿濃度降至10～7mol/L以下。救援用的CF量約爲MTX總量的10%。如大劑量使用MTX，CF救援的劑量、時間、次數應加大、延長，最好根據MTX血血漿監測濃度調整。
5.抗葉酸代謝藥重度中毒CF75mg，於12h內滴注，隨後改爲肌內注射。
藥物相互作用
1.亞葉酸鈣與氟尿嘧啶同時用，可加強後者的治療作用。
2.亞葉酸鈣與某些藥物（如苯妥英鈉、巴比妥、撲米酮、乙胺嘧啶、甲氧苄苄啶、氨蝶呤及甲氨蝶呤等）有相互拮抗作用，故不宜同時用，但可作爲上述藥物中毒時的解毒劑。
專家點評
亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲酰化衍生物，系葉酸在體內的活化形式，作用與葉酸相似，主要用於葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄苄啶等）的解毒劑。當口服葉酸療效不佳時，也用於口炎性腹瀉，妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血，此類貧血是因二氫葉酸還原酶受抑制，葉酸在體內不能變成四氫葉酸所致，但對維生素B12缺乏性貧血並不適用。CF生化調節使5-FU增效是近年來化療的一項進展。多數文獻報道，CF/5-FU方案對以往未用過5-FU的結腸癌，療效約30%～50%，對以往用過5-FU的，近期療效爲10%～20%。CF/5-FU方案較單用5-FU的療效提高1倍。CF/5-FU是結腸癌、胃癌等的基本用藥，CF/5-FU加順鉑或VP16、ADM（EPI）、MMC等方案廣泛應用於消化道腫瘤中。還可用於預防甲氨蝶呤大劑量引起的嚴重毒副作用，作爲抗癌藥輔助用藥。